ペプチド・成長ホルモン

AICAR

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AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside）は、アカデシンやAICAリボシドとも呼ばれる、小さなヌクレオシド分子です。細胞内でZMPに変換されます。ZMPはAMPに似た働きをする化合物で、細胞のエネルギー低下を感知する酵素であるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化します。ペプチドでもホルモンでもありません。

アカデシンは、バイパス手術中に心臓を保護する静注薬として開発され、その後、白血病でも試験されました。医薬品として承認されたことはありません。 心臓手術の大規模な試験は2010年に無益性のため中止され、米国には承認された製品がありません。「運動の錠剤」という評判は2008年のマウス研究に由来し、運動パフォーマンスについて調べた対照を置いたヒト試験はありません。

このページでは、臨床試験、マウス研究、アンチ・ドーピング当局の報告からわかることをまとめています。内容は教育目的のものであり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
クラス プリンヌクレオシド類縁体。AMPK活性化薬（ZMPを介して）
別名 アカデシン、AICAリボシド、AICAr、ARA 100、GP 1 110
開発元 Gensia社（心臓用途）。その後、Schering-Plough社とPeriCor社。Advancell社（白血病）
試験での投与経路 静脈内点滴。経口バイオアベイラビリティは5%未満
ヒトで研究された用量 0.1 mg/kg/分を7時間（心臓手術）。50–315 mg/kgを4時間の単回点滴（白血病）
半減期 ≈1.4時間（健康な男性での静脈内投与後の終末相の血漿中半減期）
主な代謝物 尿酸
米国での位置づけ FDA未承認。承認された製品なし
WADAの状況 常時禁止（S4.4.1、代謝調節薬）。非特定物質

概要

AICARの分子式はC₉H₁₄N₄O₅、分子量は258.23 g/molです（PubChem）。リボース（糖）がイミダゾール環に結合した構造で、細胞がアデニンやグアニンなどのプリンを作る際に使う、同じ構成要素です。

名称には紛らわしい点があります。厳密には、「AICAR」はリン酸化された型（AICAリボチド、ZMPとも呼ばれる）を指し、体内のプリン合成における正常な中間体です。薬そのものは、リン酸化されていないリボシドで、研究者は「AICAr」と書くことがあります（Višnjić et al., Cells 2021）。スポーツの分野でも、このライブラリーでも、「AICAR」は薬そのものを指します。

AMPKを活性化する仕組み

段階は次のとおりです（Višnjić et al., Cells 2021、Corton et al., Eur J Biochem 1995）。

  • AICARは、アデノシントランスポーターを通って細胞に入ります。
  • アデノシンキナーゼという酵素がリン酸を付加し、ZMPに変換します。
  • ラットの肝細胞では、ZMPはAMPの働きを模倣しました。AMPKを直接活性化し、細胞内の実際のATP、ADP、AMPの濃度を変えずに、上流のキナーゼがAMPKを活性化しやすくします。
  • 肝細胞では、活性化したAMPKが脂肪とコレステロールの合成を止め、脂肪細胞では脂肪分解のシグナルを妨げました。

ZMPがAMPKを活性化する効力はAMPより40〜50倍低いため、働くには高い濃度まで蓄積する必要があります。2021年のシステマティックレビューでは、かつてAMPKの作用とされていた多くの効果が、実際にはAMPK非依存的であることがわかりました。これには、代謝、ヌクレオチド合成、運動、がん細胞への影響が含まれます（Višnjić et al., Cells 2021）。

薬物動態

ヒトの主なデータは、元の開発元であるGensia社が健康な男性で行った二つの小規模な研究によるものです。

プラセボ対照試験では、男性に10、25、50、100 mg/kgが、静脈内点滴と経口で投与されました（Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991）。

パラメータ 値
終末相半減期（静脈内） 1.4時間（調和平均）
平均滞留時間 0.7時間
血漿総クリアランス 2.5 L/h/kg
分布容積 1.6 L/kg
血漿タンパク結合 検出されず
未変化体として尿中に排泄 静脈内投与量の8%
経口バイオアベイラビリティ 5%未満

赤血球はこの薬をすばやく取り込み、ZMPに変換しました。その後の研究では、放射性標識したアカデシン（25 mg/kgを15分かけて静脈内投与）を男性4人に使いました（Dixon et al., J Clin Pharmacol 1993）。

  • 未変化のアカデシンは、点滴後2時間しか測定できませんでした。
  • 尿酸が主な代謝物でした。6時間後には、血漿中の放射能のすべてを占めていました。
  • ZMPは赤血球内にとどまり、点滴終了時には血中の放射能の30%を占めていました。
  • 未変化のアカデシンとして尿中に現れたのは、投与量のわずか5%でした。

経口バイオアベイラビリティが非常に低いことは重要です。AICARはすべての臨床試験で静脈内に投与されており、あるレビューは、このことが長期の治療には不向きであると指摘しています（Višnjić et al., Cells 2021）。

規制上の位置づけ

アカデシンは、複数の企業を渡り歩きました（Drugs R D 2008）。

  • Gensia社は、米国、カナダ、欧州で心臓手術での最初の試験を実施しました。プロファイルは、それらの結果を決定的ではないと述べています。
  • その後、権利はMetabasis社（1997年）、Mangano博士（2000年）、PeriCor Therapeutics社（2005年）へと移り、心臓保護を目的とした開発をSchering-Plough社が行いました。
  • Advancell社とProtherics社は、B細胞性慢性リンパ性白血病（CLL）を対象に開発しました。

EUでは、アカデシンはB細胞性CLLを対象に、2005年5月に希少疾病用医薬品の指定（EU/3/05/280）を受けました。EMAは、希少疾病用医薬品の指定は販売承認ではないと述べています（EMA）。アカデシンの製品は、FDAの医薬品承認データベースにも載っていません（openFDA Drugs@FDA）。

研究でわかっていること

心臓手術：初期のシグナルと、確認試験の失敗

1997年の個別患者データのメタアナリシスでは、冠動脈バイパス術（CABG）を受ける患者4,043人を対象とした、5件のランダム化プラセボ対照試験がまとめられました。アカデシンは0.1 mg/kg/分を7時間静脈内に投与され、心臓を停止させる心筋保護液にも添加されました（Mangano, JAMA 1997）。

結果 アカデシン対プラセボのオッズ比（95% CI）
周術期の心臓発作 0.69（0.51–0.95）
4日目までの心臓死 0.52（0.27–0.98）
心臓発作、脳卒中、または心臓死 0.73（0.57–0.93）
脳卒中 0.69（0.44–1.08）、有意ではない

決定的な検証となったのは、同じ用量を用いた、7か国300施設でのランダム化二重盲検試験であるRED-CABGでした（Newman et al., JAMA 2012）。計画された7,500人のうち3,080人がランダム化された時点で、無益性のため早期に中止されました。主要評価項目は、各群1,493人について報告されました。

28日目までの結果 プラセボ アカデシン
死亡、非致死的脳卒中、または機械的補助を要する重度の心不全 1,493人中75人（5.0%） 1,493人中76人（5.1%）
オッズ比（95% CI） — 1.01（0.73–1.41）

主な副次評価項目に差はありませんでした。安定狭心症の12人を対象とした小規模なクロスオーバー試験でも、6–48 mg/kgが運動誘発性の虚血に及ぼす一貫した効果は見られませんでした（Holdright et al., Cardiovasc Drugs Ther 1994）。

ヒトでの血糖と代謝

短時間の点滴研究では、AMPKの活性化がげっ歯類で血糖を下げるように、AICARが血糖を下げられるかどうかが調べられました。結果は一定していませんでした。

研究 対象者 AICARの投与 主な知見
Cuthbertson et al., Diabetes 2007 健康な男性29人 静脈内点滴 筋肉のグルコース取り込みが2.1倍に上昇（自転車運動では4.7倍）。全身のグルコース処理は7%しか上昇せず。筋肉のAMPK活性は変化なし。
Babraj et al., Am J Physiol 2009 若年者6人、高齢者8人、2型糖尿病の男性8人 10または20 mg/kg/hを3時間 筋肉のグルコース取り込みが1.6〜2.9倍に上昇し、高齢の男性では上昇が小さかった。AMPK活性はここでも変化なし
Boon et al., Diabetologia 2008 2型糖尿病の男性10人 0.75 mg/kg/分 肝臓からの糖放出が低下し、血糖の低下が大きかった。血中の遊離脂肪酸が低下
Bosselaar et al., J Clin Pharmacol 2011 健康な人10人 インスリンクランプ中に67 mg/kgを60分かけて グルコース取り込みに変化なし。心拍数が上昇し、血圧が低下

これらは単回セッションの点滴研究でした。反復投与、体組成、運動パフォーマンスを調べたものはありません。

持久力：マウスのデータのみ

「錠剤の形の運動」という考え方は、運動をしないマウスにAICARを500 mg/kg/日、腹腔内への注射で4週間投与した研究に由来します（Narkar et al., Cell 2008）。投与を受けたマウスは、無処置のマウスと比べて、次の結果でした。

  • トレッドミルで走った時間が約23%長く、距離が約44%長かった
  • 筋肉で、酸化（脂肪燃焼）代謝に関連する遺伝子の活性が高かった
  • 体重に変化はなく、体重に対する精巣上体脂肪（腹部の脂肪パッド）の重量が低かった

これは、注射で投与した用量による動物研究でした。あるレビューは、この研究が2008年のオリンピックの直前に発表されたことが、WADAがAMPK活性化薬を禁止するきっかけになったと指摘しています（Niederberger et al., Sports Med 2015）。持久力、脂肪減少、筋肉についてAICARを調べた、対照を置いたヒト試験は見つかりませんでした。

「経口AICAR」について。 2008年のマウスの論文はAICARを「経口で活性がある」としていましたが、マウスには注射で投与されていました。健康な男性では、経口投与量のうち血流に到達したのは5%未満でした（Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991）。

白血病

第I/II相試験では、再発または難治性のCLLの24人が、アカデシンを4時間の静脈内点滴で受けました（Van Den Neste et al., Cancer Chemother Pharmacol 2013）。

  • 単回投与の用量は50〜315 mg/kgの範囲で、210 mg/kgが最大耐用量でした。
  • 315 mg/kgでは、3人中2人に用量制限毒性が見られ、腫瘍崩壊症候群が一例含まれていました。
  • 一部の患者で白血病細胞とリンパ節の縮小が見られましたが、ばらつきがありました。

その後、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の12人を対象に行われた第I/II相試験は、最高用量で、重い併存疾患のある患者に重篤な腎臓の副作用が出たため、中止されました（Višnjić et al., Cells 2021）。

副作用とリスク

尿酸の上昇

AICARは分解されて尿酸になるため、高尿酸血症（血中の尿酸が高い状態）が最も一貫して見られる所見です。

  • 心臓手術の試験では、一過性の血清尿酸の上昇を除き、有害事象はプラセボと同程度でした（Mangano, JAMA 1997）。
  • CLLの研究では、50 mg/kgの患者一人にグレード4の高尿酸血症が起こり、その後のすべてのコホートに予防的なアロプリノールが投与されました（Van Den Neste et al., 2013）。

血圧、心拍数、血糖

  • 健康なボランティアでは、AICARは心拍数を上昇させ（毎分58拍から70拍に対し、プラセボでは60拍から63拍）、血圧を低下させました。おそらく血管の拡張によるものです（Bosselaar et al., 2011）。
  • CLLの研究では、患者二人が点滴後に一過性の低血圧を起こし、一人は輸液を必要としました。
  • 2型糖尿病の人では、AICARは生理食塩水よりも血糖を大きく下げました（Boon et al., 2008）。

腎臓と血液への影響

CLLの研究で報告された薬に関連する事象には、貧血、血小板減少、腎機能障害、吐き気、下痢がありました。前述のとおり、MDS/AMLの白血病試験も、腎毒性のために終了しました。

未解明の点

ヒトの安全性に関する所見はすべて、病院での短期間の静脈内点滴によるものです。反復的な自己投与、純度が不明な製品、長期使用についてのデータはありません。

アンチ・ドーピング検査

WADAは、AICARをAMPK活性化薬として、S4.4.1（代謝調節薬）に名指しで掲載しています。競技会の内外で禁止されており、非特定物質です（WADA 2026 Prohibited List）。同じクラスには、MOTS-cや、カルダリン（GW-501516）のようなPPARδ作動薬が含まれます。

体がAICARを自然に作り、尿中に排泄するため、検査は複雑になります。

研究 検査された競技者 尿中AICAR
Thomas et al., Anal Bioanal Chem 2010 499人 平均2,186 ng/mL（SD 1,655）
Sobolevsky and Ahrens, Drug Test Anal 2019 検体12,377件（米国） 平均647 ng/mL。第99パーセンタイル1,786 ng/mL

自然に作られたAICARと投与されたAICARを区別するために、検査機関は炭素同位体比の検査を用います。バリデーション研究では、この方法でAICARの単回経口投与が40時間以上にわたって検出されました（Piper et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2014）。

要点

  • ペプチドではなくヌクレオシドです。 AICARは細胞内でZMPに変換され、ZMPはAMPの働きを模倣してAMPKを活性化しますが、その効果の多くはAMPK非依存的です。
  • 失敗した医薬品候補です。 初期の心臓手術の試験は有望に見えましたが、3,080人のRED-CABG試験では利益が見られず（5.1%対5.0%）、アカデシンは承認されませんでした。
  • 作用時間が短く、経口では吸収されにくい。 静脈内投与後の半減期は≈1.4時間で、経口投与量のうち吸収されるのは5%未満です。
  • 持久力に関する主張はマウスのものです。 注射したAICARで、運動をしないマウスが≈44%長い距離を走りました。パフォーマンスを調べた、対照を置いたヒト試験はありません。
  • 尿酸が主な安全性のシグナルです。 静脈内投与の試験では、高尿酸血症、低血圧、心拍数の増加、腎臓への影響が見られました。
  • スポーツでは禁止されており、検出できます。 WADAは常時禁止しており、同位体検査によって体内のAICARと区別できます。

出典

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