ペプチド・成長ホルモン

GHRP-2

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プラルモレリンまたはKP-102とも呼ばれるGHRP-2（成長ホルモン放出ペプチド-2）は、下垂体から成長ホルモン（GH）を一気に放出させる小さな合成ペプチドです。「空腹ホルモン」であるグレリンと同じ標的であるグレリン受容体を活性化することで作用します。テュレーン大学（Tulane University）のCyril Bowersらが、GHRP-6から始まったGHRPシリーズの中で開発しました。

最も重要な事実は、GHRP-2が一つの状況でのみ承認されているという点です。日本は2004年に、成長ホルモン分泌不全症の単回静脈内投与による診断薬としてプラルモレリンを承認しました。治療薬としては世界のどこでも承認されておらず、米国では医薬品として一切承認されていません。低身長の小児を対象とした試験では反復投与による成長の改善は示されず、FDA（米国食品医薬品局）は注射剤および点鼻剤を院内調製における重大な安全性リスクとしてリストに掲載しています。医療目的以外では「研究用ペプチド」としてオンラインで販売されており、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）はこれを常時禁止しています。

このページでは、臨床研究および規制当局が報告している内容を要約しています。本ページは教育目的の情報提供のみを意図したものであり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 合成ヘキサペプチド成長ホルモン分泌促進薬；グレリン受容体（GHSR）アゴニスト
別名 プラルモレリン、KP-102、GPA-748；プラルモレリン塩酸塩（塩）
承認 日本、2004年10月、診断薬として（科研製薬）；米国およびEUでは未承認
研究された投与経路 静脈内、皮下、経鼻（点鼻）、経口
研究で使用された用量 100 µgを単回静脈内投与（成人の診断検査検証試験）；小児では1 µg/kgを静脈内投与；成人では1 µg/kg/hで持続皮下注入
半減期 小児10人への1 µg/kg静脈内投与後で≈0.55 h（≈33分）；成人での公表値は確認されていない
主な作用 大きく短時間のGHパルス；ACTH／コルチゾールおよび食欲も高める
FDAの位置づけ 未承認；2023年9月29日以降、院内調製（注射および経鼻経路）においてカテゴリー2（重大な安全性リスク）
米国の規制物質 DEA（米国麻薬取締局）の規制物質リストに記載なし
WADAの位置づけ 常時禁止（S2.2.4、「GHRP-2 (pralmorelin)」として明記）

概要

GHRP-2は六つのアミノ酸からなるペプチドアミドです。複数のD-アミノ酸（酵素による分解に耐性を持つ鏡像異性体）と、一つの非天然アミノ酸であるナフチル置換D-アラニンを含んでいます。遊離塩基の化学式はC₄₅H₅₅N₉O₆、分子量は818.0 g/molです（PubChem CID 6918245）。日本で承認されている製品は二塩酸塩です（KEGG DRUG D02040）。

最初の非天然GH放出ペプチドは1976年に発見されました。GHRP-6、GHRP-1、およびGHRP-2はヒトで検証された最初の三つであり、後になるほど高い効果を示しました（Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993）。これらのペプチドが作用する受容体は1996年にクローニングされ（Howard et al., Science 1996）、その天然リガンドであるグレリンは1999年に同定されました（Kojima et al., Nature 1999）。つまりGHRP-2は、どの天然ホルモンを模倣しているのかが知られる何年も前から臨床研究に入っていたことになります（Bowers, Methods Enzymol 2012）。

科研製薬が全世界での権利を取得し、北米についてはWyeth社にサブライセンスを供与しました。GH分泌不全症を対象としたWyeth社の米国第II相プログラムは中止されたとみられます（Drugs R D 2004）。

成長ホルモンを上昇させる仕組み

GHRP-2は二つのレベルでGH放出を刺激します（Doi et al., Arzneimittelforschung 2004；Bowers, Methods Enzymol 2012）。

  • 下垂体。 GH産生細胞に直接作用します。培養ラット下垂体細胞では単独でGHを放出させました。
  • 視床下部。 完全な効果を発揮するには、生体自身の成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）が必要です。下垂体を摘出したラットでは効果がなく、GHRH産生領域を損傷させたラットでは効果が減弱しました。

覚醒下のラットおよびイヌにおいて、GHRP-2は注射されたGHRHよりもソマトスタチン（GH放出をオフにするホルモン）の影響を受けにくいことが示されました。GHRHと併用すると、いずれか単独よりもはるかに多くのGHを放出させます。この相乗作用は低身長の小児および高齢の成人で示されました（Pihoker et al., JCEM 1995；Bowers et al., JCEM 2004）。

GHRP-2はGHに対して完全に選択的というわけではありません。ラットではACTHおよびコルチコステロンを上昇させましたが、プロラクチンは上昇させませんでした（Doi et al., Arzneimittelforschung 2004）。ヒトでは高用量でコルチゾールを上昇させ、空腹感を増強させました（下記参照）。選択性は関連化合物間の主な違いです。ブタではGHRP-2およびGHRP-6がACTHとコルチゾールを上昇させたのに対し、イパモレリンは極めて高用量でも上昇させませんでした。そのモデルにおいて三つの中で最も効力が高かったのはGHRP-2でした（Raun et al., Eur J Endocrinol 1998）。ヘキサレリンは同じファミリーの別のヘキサペプチドであり、イブタモレン（MK-677）は同じ受容体に作用する経口の非ペプチド薬です。

薬物動態

唯一の詳細なヒト薬物動態試験では、思春期前の小児10人に1 µg/kgが単回静脈内投与されました（Pihoker et al., JCEM 1998）。

パラメータ 値（平均 ± SD）
消失半減期 0.55 ± 0.14 h（≈33分）
最高血漿中GHRP-2濃度 7.4 ± 3.8 ng/mL
クリアランス 体重一キログラムあたり 0.66 ± 0.32 L/h
分布容積 0.32 ± 0.14 L/kg
最高GH濃度 50.7 ± 17.2 ng/mL、≈0.42 h（25分）時点
GH消失半減期 0.37 ± 0.15 h

その他の投与経路：

  • 皮下、経口、および経鼻。 若年成人において、GHRP-2は静脈内、皮下、および経口経路でGHを放出させました。経口投与でも最大に近い量のGHを放出させることができました（Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993）。
  • 経鼻吸収。 ラットにおける経鼻バイオアベイラビリティは約50%でした（Johansen et al., Xenobiotica 1998）。小児では5–20 µg/kgの経鼻投与でGHが放出され、15 µg/kgでの平均ピーク値は31.3 µg/Lでした（Pihoker et al., JCEM 1995）。
  • 排泄。 男性10人への静脈内投与後、尿中から未変化体のGHRP-2および三つのアミノ酸からなる分解産物（AA-3と呼ばれる）が検出されました（Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010）。ボランティア一人への単回経鼻投与後、GHRP-2およびその代謝物は最長47時間にわたり検出可能でした（Semenistaya et al., Drug Test Anal 2015）。

各投与は短時間のGHパルスを生じるため、作用は長くは続きません。GH分泌不全症の小児では、注射によって夜間前半にはGHが上昇したものの、後半にはほとんど効果がありませんでした（Mericq et al., JCEM 1998）。

また、反復投与によって反応が減弱することもあります。健康な若年男性9人に連日100 µgを皮下投与したところ、最高GH濃度は1日目の83 µg/Lから5日目には51 µg/Lへと低下し、IGF-1（インスリン様成長因子1、GHが作用を及ぼす主な媒介ホルモン）は上昇しませんでした（Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998）。

承認されている医療用途：日本における診断検査

日本は2004年10月22日、内分泌機能検査薬としてプラルモレリン塩酸塩を承認しました（KEGG DRUG D02040）。日本では臨床においてGH分泌不全症の診断に使用されています（Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015）。この検査は、重篤な有害事象のために一部の患者では禁忌となる標準的な第一選択検査のインスリン負荷試験に代わる選択肢となっています（Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007）。

検証試験には、健康な成人77人およびインスリン負荷試験で確認された重症GH分泌不全症患者58人が登録されました。全員が一晩の絶食後に100 µgの単回静脈内投与を受けました（Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007）。

結果 健康な成人 GH分泌不全症患者
GHRP-2投与後の最高GH濃度（平均 ± SD） 84.6 ± 60.9 µg/L 1.36 ± 2.60 µg/L
ピークのタイミング 全被験者で60分以内 全被験者で60分以内
診断カットオフ値 最高GH濃度 15 µg/L（WHO 98/574標準品では9 µg/L） 同じ

高齢の被験者や体重が重い被験者では反応がやや低めでしたが診断結果を変えるものではなく、再検査でも同様の結果が得られました。下垂体腫瘍を有する成人71人を対象とした後の比較では、重症GH分泌不全症に対するインスリン負荷試験を基準としたGHRP-2試験の感度は81.3%、特異度は94.5%でした（Kinoshita et al., Endocr J 2013）。GHRP-2はACTHも刺激するため、日本の臨床医らは続発性副腎不全のスクリーニングとして検査中にACTHおよびコルチゾールを測定することを提案しています（Suzuki et al., J Endocr Soc 2022）。

研究でわかっていること

診断検査以外では、GHRP-2は主に1990年代および2000年代の小規模試験において治療薬候補として研究されました。健康な成人において筋肉増加、筋力、または運動パフォーマンスを目的として検証した研究はありません。

低身長の小児およびGH分泌不全症

初期の非盲検研究は有望にみえましたが、唯一の大規模プラセボ対照試験の結果は否定的でした。

研究 デザイン 用量 結果
Pihoker et al., J Endocrinol 1997 低身長の小児15人、非盲検、6–24か月 経鼻 5–15 µg/kgを一日二回〜三回 6か月時点で成長速度が3.7から6.1 cm/年へ上昇；IGF-1およびIGFBP-3は変化なし
Mericq et al., JCEM 1998 GH分泌不全症の小児6人、非盲検、8か月 皮下 0.3、1.0、その後3.0 µg/kg/日 夜間のGHが用量依存的に上昇；IGF-1およびIGFBP-3は上昇せず；治療前より成長速度が上昇
Mericq et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2003 GH分泌不全症の小児10人、非盲検、12か月 経口 900 µg/kgを一日二回 最初の6か月間に10人中7人が食欲増加を報告；BMIスコアに有意な変化なし
Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014 GH分泌不全症の小児126人、二重盲検プラセボ対照、48週間 経鼻 50–200 µgを一日二回（体重に応じた二段階の用量） 成長に差なし：身長SDスコアの変化は +0.07（プラセボ）、+0.03（低用量）、+0.02（高用量）；IGF-1に変化なし

対照試験の著者らは、GHRP-2による短時間のGHパルスは成長を促すには小さすぎたと結論づけました。これはヒトにおけるGHRP-2反復投与の最も厳密な有効性試験です。

高齢の成人

健康な高齢男女17人において、1 µg/kg/hで30日間の持続皮下注入を行ったところ、GH分泌量は1日目に3倍以上、14日目および30日目にも1.8倍以上に上昇しました。IGF-1は安定したプラトーまで上昇し、IGFBP-3およびIGFBP-5も増加しました。安全性スクリーニング検査は正常のままでした（Bowers et al., JCEM 2004）。この研究はホルモンのみを測定したものであり、体組成、筋力、または機能は測定していません。また、ポンプによる持続注入は、数日以内に効果が減弱した他の研究での一日一回または二回の注射とは大きく異なります（Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998）。

遷延性重症疾患

ベルギーのグループは、長期の重症疾患中にGH、甲状腺ホルモン、および生殖ホルモンの放出が抑制されている集中治療室（ICU）患者においてGHRP-2持続注入を研究しました。

  • GHおよびIGF-1。 夜間のGHRP-2持続注入（1 µg/kg/h）により、コルチゾールを変化させることなく24時間以内に平均GHが4〜6倍に、IGF-1が61%上昇しました（Van den Berghe et al., JCEM 1997）。
  • TRHとの併用。 患者14人において、GHRP-2と甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）の5日間併用により、オステオカルシン（骨形成マーカー）がプラセボ群の−6%に対して19%上昇し、タンパク質分解マーカーが低下しました（Van den Berghe et al., JCEM 1999）。
  • GHRP-2単独 vs 併用。 プラセボ、GHRP-2単独、GHRP-2＋TRH、またはGHRP-2＋TRH＋GnRHに5日間ランダムに割り付けられた男性33人において、GHRP-2単独はIGF-1を正常化させたものの、タンパク質分解の抑制やオステオカルシンの上昇はもたらしませんでした。効果を示したのは併用群のみでした。5日目には、GHRP-2単独群およびGHRP-2＋TRH群で血中乳酸値および白血球数が上昇しました（Van den Berghe et al., Clin Endocrinol 2002）。

これらはホルモンマーカーに関する短期間かつ小規模な研究であり、生存率や回復に関するものではありません。

食欲および食事摂取量

グレリンと同様、GHRP-2は空腹感を引き起こします。痩せた健康な男性7人において、1 µg/kg/hで270分間の持続皮下注入を行ったところ、生理食塩水と比較してビュッフェ形式の食事での摂取量が35.9%増加し、全被験者の食事量が増えました（Laferrère et al., JCEM 2005）。痩せた成人および肥満の成人19人を対象としたランダム化二重盲検の続報では、0.1 µg/kg/hで+10.2%、1 µg/kg/hで+33.5%という用量依存的な効果が認められました。肥満によって反応が鈍ることはありませんでした（Laferrère et al., Obesity 2006）。

単発の症例報告では、長年にわたる重症の神経性やせ症（拒食症）の女性が、食前の経鼻GHRP-2投与を14か月続けたことで体重が6.7 kg（21.1から27.8 kgへ）増加したことが記述されています（Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015）。対照群のない一例の報告からは、薬物が体重増加を引き起こしたことを示すことはできません。

「GHを高めるだけの穏やかなペプチド」という主張について。 GHRP-2は、筋肉や回復のために成長ホルモンを高めるクリーンな方法として紹介されることがよくあります。しかしヒトデータはこれを裏付けていません。健康な成人において筋肉やパフォーマンスの評価項目について検証されたことは一度もありません。連日の注射は5日以内に効果の一部を失い、IGF-1を上昇させませんでした。反復使用に関する唯一の大規模対照試験でも、GH分泌不全症の小児の成長を改善しませんでした。さらに選択的でもなく、コルチゾールと食欲も上昇させます。

副作用とリスク

公表されているGHRP-2のヒト研究は小規模かつ短期間であったため、安全性に関する記録は限られています。ほとんどの研究では忍容性は良好であったと報告されています。成人における長期的な安全性は研究されていません。

GH以外のホルモン作用

試験における有害事象

小児126人を対象とした48週間の対照試験では、被験者の60.3%で有害事象が報告されましたが、その大部分はかぜや中耳炎など薬物とは無関係の感染症でした。GHRP-2との関連が否定できない、または関連ありと判定された事象は、腹鳴（お腹が鳴ること）が小児3人、ならびに鼻出血、低血圧、および好酸球（白血球の一種）増加が小児一人でした（Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014；PMC全文）。成人の食事摂取量に関する持続注入研究では副作用は報告されませんでした（Laferrère et al., JCEM 2005；Laferrère et al., Obesity 2006）。

FDAの安全性上の懸念

FDAは2023年9月29日、注射用および経鼻用のGHRP-2をアウトソーシング施設向けの原薬リストのカテゴリー2に掲載しました（FDAカテゴリー2リスト）。FDAが挙げた理由は以下のとおりです。

  • ペプチドの凝集および不純物による免疫反応（免疫原性）のリスク；
  • 非天然アミノ酸を含んでいるため、ペプチドの特性評価がいっそう困難であること；
  • 血糖管理のためのインスリン必要量の増加、重症疾患の被験者の死亡、感染症、および膵炎を含む、GHRP-2を投与された人における重篤な有害事象の報告。FDAは因果関係は確立されていないと注記しています。

GHおよびIGF-1への長期曝露

GHRP-2の反復使用によるがんリスク、血糖、または心臓への影響に関する長期的なヒトデータは確認されませんでした。その目的がGHおよびIGF-1を高めることであるため、GH上昇に伴う既知のリスクは理論上あり得ますが、GHRP-2自体については測定されていません。GH軸刺激のより長期の試験で何がわかったかについては、成長ホルモンおよびイブタモレンを参照してください。

法的位置づけと医療目的以外の使用

  • 米国。 GHRP-2はFDA承認薬ではなく、アウトソーシング施設による院内調製（注射および経鼻経路）においてFDAのカテゴリー2に分類されています（FDAカテゴリー2リスト）。DEAの規制物質リストには記載されていません（DEA）。
  • 日本。 2004年以降、診断薬としてのみ承認されています（KEGG DRUG D02040）。
  • スポーツ。 WADAはS2.2.4の下のGH放出ペプチドの中に「GHRP-2 (pralmorelin)」を明記しています。競技会時および競技会外を問わず禁止されています（WADA 2026年禁止表国際基準）。アンチ・ドーピングラボは尿中のGHRP-2およびその代謝物を検出します（Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010）。ある研究では、GHRP-2が生体自身のGHアイソフォームも増加させるため、注射された遺伝子組換えGHの血液検査を部分的に隠蔽（マスキング）し得ることが見出されました（Okano et al., Drug Test Anal 2010）。

要点

  • グレリンを模倣するヘキサペプチドである。 GHRP-2はグレリン受容体を活性化して短時間の大きなGHパルスを引き起こします。生体自身のGHRHが存在するときに最もよく働き、GHRHと相乗的に作用します。
  • 診断検査としてのみ承認されている。 日本は2004年に診断薬として本剤を承認しており、検証された検査ではGH分泌不全症を診断するために100 µgを単回静脈内投与します。治療薬としてはどこでも承認されておらず、米国では一切承認されていません。
  • 短時間作用型であり、反応は減弱する。 小児における半減期は≈33分でした。若年男性への連日注射では5日以内に効果の一部が失われ、IGF-1は上昇しませんでした。
  • 反復使用しても成長は改善しなかった。 小児126人のプラセボ対照試験において、48週間の経鼻GHRP-2投与は身長にもIGF-1にも効果を示しませんでした。健康な成人における筋肉やパフォーマンスに関する試験は存在しません。
  • GHに対して選択的ではない。 コルチゾール、ACTH、および食欲を上昇させます。FDAは注射用および経鼻用のGHRP-2を院内調製の重大な安全性リスクとしてリストに掲載しており、WADAは常時禁止しています。

出典

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