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Thymagen

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Thymagen（Thymogen、Timogenと綴られることのほうが多い）は、グルタミン酸とトリプトファンというわずか二つのアミノ酸がつながった合成ジペプチド（Glu-Trp、EWとも表記）の商品名です。国際一般名はオグルファニド（oglufanide）です。ロシアの研究者が、子牛の胸腺抽出物であるThymalinから単離し、衰えた免疫機能を回復させることを目的とする薬である「免疫補正薬（イムノコレクター）」としてロシアで開発しました。IM862というコード名で、同じジペプチド（二ナトリウム塩）が、その後、血管の成長を阻害する薬として欧米のがん治験で試験されました。

最も重要な事実は一つだけです。この分子について最大規模で最もよく設計された試験、すなわちエイズ関連カポジ肉腫を対象とした患者202人のプラセボ対照第III相試験では、プラセボを上回る効果は認められませんでした。 Thymogenはロシアでは医薬品として登録されていますが、FDAにもEMAにも承認されていません。ロシアの臨床文献は多いものの、その大半は短い報告で、抄録に数値がほとんど示されておらず、筋肉、回復、運動パフォーマンスについてヒトで試験した研究はありません。

このページでは、公表されている臨床試験、実験室での研究、規制当局が報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 合成ジペプチド（L-グルタミル-L-トリプトファン）、胸腺ペプチドの免疫調節薬
別名 Thymogen、Timogen、オグルファニド（INN）、Glu-Trp、EW、オグルファニド二ナトリウムはIM862（PubChem）
分子式と分子量 C₁₆H₁₉N₃O₅、333.34 g/mol、二ナトリウム塩（IM862）377.30 g/mol（PubChem）
由来 子牛の胸腺のポリペプチド抽出物であるThymalinから単離され、その後合成された
承認 ロシアで登録（開発者によれば、登録証明書の日付は2009年6月10日）、FDAおよびEMAの承認なし
検討された投与経路 ロシアの報告では経鼻と注射、米国と英国のがん治験では点鼻薬
欧米の治験での用量 IM862を5 mg経鼻（カポジ肉腫）、20 mgを一日三回経鼻（腎がん）
ヒトでの最良のエビデンス カポジ肉腫の第III相試験：奏効率はプラセボの21%に対し23%（有意差なし）
半減期 確立されていない。公表されたヒトの薬物動態試験は見つかっていない
WADA 2026年の禁止表には記載なし（規制上の位置づけを参照）

概要

オグルファニドは、L-α-グルタミル-L-トリプトファンというジペプチドです。PubChemでは、「Thymogen」「Timogen」「oglufanide」「Glu-Trp」が同じ化合物の名称として、「IM862」と「oglufanide disodium」がその二ナトリウム塩の名称として挙げられています（PubChem: oglufanide、PubChem: oglufanide disodium）。

サンクトペテルブルクの生体調節・老年学研究所（Institute of Bioregulation and Gerontology）にいる開発者らによると、Glu-Trpは高速液体クロマトグラフィーによってThymalinから単離され、その後、合成されたジペプチドをもとに薬のThymogenが作られました（Morozov and Khavinson, Int J Immunopharmacol 1997）。同じ研究者グループによる2024年のレビューは、Thymalin画分に見つかったトリプトファンを含む数種類のジペプチドのうち、Glu-Trpが彼らのスクリーニングで最も高い活性を示したこと、そしてThymogenがロシア保健省に登録されていることを述べています（Deigin et al., Int J Mol Sci 2024）。

ほかの「胸腺」ペプチドとは別物

胸腺に関連する名前をもつペプチドはいくつかありますが、互いに無関係です。大きさ、由来、エビデンスが異なり、一つについての結果をほかに当てはめることはできません。

化合物 内容 ライブラリーのページ
Thymogen（オグルファニド） 2個のアミノ酸からなる合成ペプチド、Glu-Trp このページ
Thymalin Glu-Trpの単離元となった子牛の胸腺のポリペプチド抽出物（Morozov and Khavinson 1997） Thymalin
Thymulin 胸腺が作る、9個のアミノ酸からなる亜鉛結合性ホルモン（Dardenne et al., J Biol Chem 1977） Thymulin
Thymosin alpha-1 28個のアミノ酸からなる胸腺ペプチド、合成型はチマルファシン（thymalfasin）（Goldstein et al., PNAS 1977） Thymosin Alpha-1
Thymosin beta-4 / TB-500 Tβ4は43個のアミノ酸からなるペプチド（Low et al., PNAS 1981）、TB-500はその短い合成断片 TB-500 (Thymosin Beta-4)

Thymogenは、Khavinsonのグループが「バイオレギュレーター」と呼ぶ短いペプチドの仲間にも属します。ライブラリーにある同じ仲間には、同じグループの合成ジペプチドであるvilon（Morozov and Khavinson 1997）、pinealon、cartalax、epitalonがあります。それぞれ別の分子です。

鏡像体と類似体

Glu-Trpの生物学的な作用は、構成要素の正確な形に左右されます。アミノ酸にはLとDという二つの鏡像の形があり、Thymogenは天然のL型を使っています。マウスでは、D-グルタミン酸からなるジペプチドは造血幹細胞を抑制しましたが、L-Glu-L-Trpは健康な骨髄の幹細胞には影響せず、放射線照射後の回復を助けました（Deigin et al., Int Immunopharmacol 2007）。D型のバージョンは、免疫反応を刺激するのではなく抑制することを目的とした別の薬Thymodepressinとして、ロシアで開発されました（Deigin et al. 2024）。

Golotimod（SCV-07）はThymogenと同じ分子式ですが、D-グルタミン酸をトリプトファンに別の結合でつないでいるため、別の化合物です（PubChem: golotimod）。golotimodやThymodepressinのデータは、Thymogenについて述べたものではありません。

体内での作用

ヒトで確認されている作用機序はありません。提案されている機序は、細胞実験と動物実験によるものです。

  • 免疫の刺激。 開発者らは、Glu-TrpがT細胞の分化を活性化し、リンパ球内の環状ヌクレオチド濃度を変化させ、好中球（白血球の一種）の運動と微生物の貪食を活性化したと報告しています（Morozov and Khavinson 1997）。
  • ナチュラルキラー細胞。 マウスでは、Glu-Trpは腫瘍細胞を直接殺すことなく腫瘍の増殖を遅らせました。この効果は、ナチュラルキラー（NK）細胞の機能またはパーフォリン（NK細胞が標的を殺すのに使うタンパク質）を欠くマウスでは消失し、インターロイキン-12を欠くマウスでは弱まりました（Smith et al., Int J Cancer 2003）。
  • 血管の成長。 IM862は、腫瘍に栄養を送る新しい血管の成長を阻害することを目的とした薬である血管新生阻害薬として、米国で開発されました。2021年の独立した研究では、Glu-Trpが一部の実験室およびマウスのアッセイで血管の発芽を抑制することがわかりましたが、VEGF受容体のシグナル伝達には別のジペプチド（Trp-Leu）のほうが強い作用を示しました（Khedr et al., Acta Physiol 2021）。

薬物動態

ヒトにおけるGlu-Trpの吸収、半減期、排泄を測定した公表研究は見つかりませんでした。経口剤を開発していた研究者らは、IM862を、水溶性は非常に高いが、腸を含む生体膜の透過性は低く、「経口では利用できない」と述べています（Bergeon and Toth, Bioorg Med Chem 2007）。このため、欧米の治験では点鼻薬が使われました。インターネット上で引用されている半減期の数値は、公表されたヒトでの測定に基づくものではありません。

規制上の位置づけ

  • ロシア。 開発者らは、Thymogenがロシア保健省に登録されており、登録証明書の日付は2009年6月10日であると述べています（Deigin et al. 2024）。
  • 米国とEU。 FDAやEMAによる承認は見つかりませんでした。IM862（オグルファニド二ナトリウム）の米国での治験は承認に至らず、大腸がんの無作為化第II相試験の一つは「Drug not available」という理由で中止されました（NCT00006037）。
  • スポーツ。 Glu-Trpは2026年のWADA禁止表には記載されていません。クラスS0は、禁止表のほかの箇所で扱われていない薬理学的物質のうち「人間の治療用としていかなる政府の規制当局にも現在承認されていない」ものを禁止しています（WADA 2026 Prohibited List）。Thymogenはロシアで登録されているため、S0が適用されるかどうかは不明で、これに特有のWADAの判断は見つかりませんでした。

研究でわかっていること

カポジ肉腫（IM862の米国での治験）

カポジ肉腫は血管の内側を覆う細胞から生じる腫瘍であり、そのため血管新生阻害薬の最初の標的として理にかなっていました（Deplanque et al. 2004）。これがIM862の主な試験対象になりました。

試験 デザインとn 用量 主な結果
Tulpule et al., J Clin Oncol 2000 二つのスケジュールのランダム化比較、プラセボなし、患者44人 5 mgの点鼻薬、5日投与／5日休薬、または隔日 36%で大きな奏効（完全奏効5、部分奏効11）
Noy et al., J Clin Oncol 2005 ランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験、患者202人、24週間 5 mgを隔日で経鼻 奏効率はプラセボの21%（95% CI 14〜31%）に対し23%（95% CI 15〜32%）、有意差なし

この第III相試験では、腫瘍進行までの期間の中央値がIM862群で短かったこともわかりました。前者は16週間（95% CI 13〜27）、プラセボ群は35週間（95% CI 26〜114）でした（p = 0.012）。著者らは、IM862は「プラセボに優っておらず、進行までの期間を早める可能性がある」と結論づけました。ほぼすべての患者が高活性抗レトロウイルス療法（HIVの薬）を受けており、それだけで持続的な腫瘍の奏効が得られたため、それ以前の対照のない試験での奏効率が過大になった可能性があると指摘しました。カポジ肉腫の治療に関する2022年のシステマティックレビューでは、特定の介入を推奨するのに十分なエビデンスはないとされました（Liew et al., Int J Dermatol 2022）。

その他のがん

試験 デザインとn 結果
転移性腎がん（Deplanque et al., Br J Cancer 2004） 単群第II相試験、患者25人、20 mgを一日三回経鼻、8週間のサイクルで 客観的奏効なし、病勢安定8人、進行17人、進行までの期間の中央値は1.9か月。血漿VEGFは4週目と8週目に低下した
PSAが上昇している前立腺がん（Mao et al., Prostate 2007） ランダム化二重盲検プラセボ対照、評価可能な患者71人、ホルモン療法後に追加 6か月時点での進行はIM862群41%、プラセボ群49%（p = 0.39）、有意差なし

再発卵巣がん（第I相、患者43人）の試験や、化学療法と併用した卵巣がんおよび大腸がんの試験は登録されていましたが、公表された結果は見つかりませんでした（NCT00003773、NCT00017303、NCT00006037）。

ロシアの臨床報告

Thymogenに関するロシアの臨床報告は少なくとも1990年代初めにさかのぼり、開発者らのレビューは、さまざまな年齢の人での疾患の予防と治療への使用をまとめています（Khavinson et al., Adv Gerontol 2013）。これらの論文の大半は短く、ロシア語で書かれており、抄録に数値はほとんど、あるいはまったく示されていません。例を挙げます。

  • 呼吸器感染症。 軍の訓練部隊で、経鼻および皮下投与のThymogenが急性呼吸器感染症の発生率、重症度、持続期間を減らしたと報告されました。抄録には、群の人数、対照の詳細、数値は示されていません（Furgal et al., Voen Med Zh 1993）。
  • 高齢者の手術。 二重盲検プラセボ対照試験で、腹部腫瘍の手術前の7日間、毎日経鼻でThymogenを投与し、術後合併症が少なく回復が早かったと報告されました。抄録には患者数も効果の大きさも示されていません（Smirnov et al., Adv Gerontol 2011）。
  • 慢性萎縮性胃炎。 Glu-Trpを含む経口製品（Regasthym Gastro）の多施設二重盲検プラセボ対照試験で、患者116人の胃生検を解析しました。胃粘膜のmm²あたりの腺の数は、薬の群でベースラインから26.1%増加し（p = 0.028）、プラセボとも差がありました（p = 0.026）（Baryshnikova et al., Arkh Patol 2023）。同じプログラムの患者80人を後ろ向きに解析した研究では、内視鏡で粘膜の腫れと炎症が減ったと報告されました（Baryshnikova et al., Ter Arkh 2023）。

これらの報告は、主に免疫細胞数や代替指標を測定したもので、臨床的に重要なアウトカムを測定したものではなく、ロシア国外での独立した再現は見つかっていません。大規模で厳密な欧米の唯一の試験は、がんを対象としたもので、結果は否定的でした。

動物実験

モデル 報告された結果
雌ラットにGlu-Trpを5 μg、皮下に週5日、12か月間注射（Anisimov et al., Biogerontology 2000） 平均寿命は対照と同程度、最も長生きした10%はより長く生きた（1,048日対949日）、腫瘍の総数は1.5倍低い
インフルエンザのマウス（Khavinson et al., Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1993） Thymogenはインフルエンザ A による死亡を減らしたが、抗ウイルス薬のリマンタジンほどではなく、インフルエンザ B には効果がなかった。ニワトリ胚では直接の抗ウイルス活性なし
放射線を照射したマウス（Deigin et al. 2007） 放射線照射後に注射したL-Glu-L-Trpは、造血前駆細胞の回復を促進した

これらの結果は動物によるもので、その多くは開発者自身のグループによるものであり、ヒトに当てはまることは示されていません。

副作用とリスク

試験で報告されたこと

IM862の点鼻薬を使った欧米のがん治験では、毒性は低いと報告されました。

  • カポジ肉腫のスケジュール比較試験では、副作用は、軽度で短時間の頭痛、疲労、ピリピリ感、吐き気にとどまり、薬によるとされる血球数への副作用はありませんでした（Tulpule et al. 2000）。
  • 腎がんの試験では、安全性を評価できた患者24人で、薬に関連するグレード2または3の毒性は記録されませんでした（Deplanque et al. 2004）。
  • 前立腺がんの試験では、有意な毒性はみられませんでした（Mao et al. 2007）。

がんでの害の可能性

カポジ肉腫の第III相試験では、腫瘍の進行はプラセボよりもIM862のほうが早く起こりました（中央値16週間対35週間）（Noy et al. 2005）。著者らは、この薬が進行を早めた可能性を除外できませんでした。したがって、副作用の発生率が低いことは、あらゆる病状でこの薬が無害であることを意味しません。

安全性データの空白

長期的な安全性、妊娠中や授乳中の影響、薬物相互作用は、索引に登録された文献では報告されていません。Thymogenは免疫刺激薬とされていますが、自己免疫疾患のある人や免疫抑制薬を使っている人での影響は、公表された試験では研究されていません。

製品の品質

ロシア国外で「Thymagen」や「Thymogen」として販売されている製品は、規制を受けた医薬品ではありません。その成分の同一性、純度、用量、そして注射剤の場合は無菌性が、独立して確認されていません。

要点

  • 二つのアミノ酸からなるペプチド。 Thymogen（オグルファニド、IM862）はGlu-Trpで、子牛の胸腺抽出物Thymalinから単離され、合成されています。thymulin、thymosin alpha-1、TB-500とは異なる分子です。
  • ロシアでは登録、米国とEUでは未登録。 開発者らはロシア保健省に登録されていると述べていますが、FDAやEMAによる承認は見つかりませんでした。
  • 最良の試験は否定的だった。 カポジ肉腫の患者202人のプラセボ対照第III相試験で、奏効率は23%対21%であり、腫瘍はこの薬のほうが早く進行しました。
  • ほかのがんの試験も不成功だった。 腎がんでは客観的奏効が得られず、前立腺がんではPSAの進行を遅らせませんでした。
  • ロシアのエビデンスは詳細に乏しい。 感染症、手術、胃炎での効果を主張する報告は多いものの、抄録の大半には患者数や効果の大きさがなく、独立した再現は一つもありません。
  • ヒトの薬物動態はない。 人での半減期は公表されておらず、経口ではほとんど吸収されません。

出典

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  2. National Center for Biotechnology Information. PubChem compound summary for CID 158780, Glufanide disodium (oglufanide disodium, IM862). PubChem.
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