ペプチド・成長ホルモン

アピテグロマブ

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アピテグロマブ（apitegromab、開発コードSRK-015）は、Scholar Rockが開発した完全ヒト型のモノクローナル抗体です。体が筋肉をつくる量を制限するタンパク質であるミオスタチンを阻害します。この経路を標的とするほとんどの薬と異なり、活性型のホルモンには結合しません。その代わりに、ミオスタチンを不活性な前駆体の形に固定し、活性型のホルモンが放出されないようにします。

FDAは2026年9月11日、アピテグロマブをIsembyld（apitegromab-mstn）として、すでにSMN2を標的とする薬（ヌシネルセンまたはリスジプラム）を使用している2歳以上の脊髄性筋萎縮症（SMA）の患者に対して承認しました。4週間ごとに点滴静注で投与します。EUでは承認されていません。最初のEU申請は2026年8月に製造施設の問題を理由に取り下げられ、同社は2026年10月に再申請しました。チルゼパチドによる体重減少中の除脂肪量の維持を調べる第2相試験も行われています。WADAは常時禁止しています。

このページでは、FDAの添付文書、臨床試験、規制当局の報告の内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤の分類 完全ヒト型のIgG4ラムダ・モノクローナル抗体；ミオスタチン活性化阻害薬
販売名／承認 Isembyld（Scholar Rock）；2026年9月11日にSMAでFDA承認
投与経路 60–120分かけて点滴静注
規格 150 mg/3 mL（50 mg/mL）の単回投与バイアル
添付文書上の用量 10 mg/kgを4週間ごと
半減期（添付文書） 約31日（SMA患者の母集団薬物動態モデルで31.2日）
作用機序 プロミオスタチンと潜在型ミオスタチンに結合してその活性化を防ぐ；成熟型ミオスタチンには結合しない
主な警告 骨折（大腿骨の重篤な骨折を含む）
EUでの位置づけ 未承認；最初の申請は2026年8月に取り下げ、2026年10月に再申請
WADA 常時禁止（S4.3、例として名指しされている）

概要

ミオスタチンはGDF8とも呼ばれ、TGF-β系の成長因子のファミリーの一つです。骨格筋の成長にブレーキをかける働きがあり、そのため、これを阻害することが筋萎縮性疾患の治療法として研究されてきました（Dagbay et al., J Biol Chem 2020）。

ミオスタチンは不活性な前駆体としてつくられます。活性型の成長因子が「プロドメイン」という包みから放出されるまでに、酵素（プロテアーゼ）による二回の切断が必要です（Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018）。Scholar Rockの手法は、活性型のホルモンやその受容体ではなく、この放出の段階を阻害するものでした。WADAの禁止表は、この経路に干渉するさまざまな方法をまとめています（WADA 2026 Prohibited List）。

手法（WADA S4.3の表現） WADAが挙げている例
ミオスタチンまたはその前駆体を中和する抗体 アピテグロマブ、ドマグロズマブ、ランドグロズマブ、スタムルマブ
ミオスタチン結合タンパク質 フォリスタチン（Follistatin-344を参照）、ミオスタチンプロペプチド
デコイ型アクチビン受容体 ACE-031
抗アクチビン受容体IIB抗体 ビマグルマブ

結晶構造から、この抗体はプロドメインの「アーム」領域に結合することがわかっています。この領域は、関連する成長因子の同じ部分とは大きく異なって見えます。結合によって複合体が潜在型の状態に保たれ、プロテアーゼの切断部位に近づきにくくなります（Dagbay et al., J Biol Chem 2020）。開発元は、アピテグロマブは成熟型ミオスタチンにも、近縁の成長因子にも結合しないと報告しています（Welsh et al., Int J Toxicol 2021）。この選択性は、アクチビン経路をより広く阻害する薬でみられる副作用を避けることを狙ったものです。

ヒトでの試験の前に、この抗体のマウス版が、SMN回復薬で治療したSMAのマウスモデルで、筋肉量、機能、骨の指標を高めました（Long et al., Hum Mol Genet 2019）。これらはマウスのデータです。

添付文書は、apitegromab-mstnをチャイニーズハムスター卵巣細胞でつくられる147 kDaの抗体と説明しています（FDA label）。

薬物動態

ほかの抗体と同様に、アピテグロマブはペプチドとアミノ酸に分解され、肝臓の薬物代謝酵素や腎臓によって処理されるわけではありません。以下は、2–21歳のSMA患者の母集団モデルに基づく添付文書のデータです。

パラメータ 値
終末相の半減期 31.2日（CV 32%）
クリアランス 0.055 L/日
定常状態での分布容積 2.16 L
4週間ごとの投与での蓄積 約2倍
定常状態に達するまでの時間 約16–20週間
用量比例性 10〜20 mg/kgの間で線形

健康な成人を対象にした第1相試験では、1–30 mg/kgの単回投与と10–30 mg/kgの反復投与が行われました。終末相の半減期の平均は、用量群全体で24–31日でした（Barrett et al., Adv Ther 2021）。この薬の標的である潜在型ミオスタチンの血中濃度は、用量依存的かつ持続的に上昇しました。この指標は、薬が標的に結合していることを示すもので、筋肉が成長していることを示すものではありません。この試験では抗薬物抗体は生じませんでした。SAPPHIREでは、治療を受けた128人のうち1人（0.8%）が一度陽性となりましたが、中和抗体はありませんでした。

添付文書は、代謝を介した薬物相互作用は想定されないとしています。母集団モデルでは、ヌシネルセンとリスジプラムはアピテグロマブの血中濃度を変えませんでした。

規制上の位置づけ

日付 出来事 出典
2018年12月14日 SMAに対するEUのオーファン指定 EMA
2025年9月 FDAの審査完了通知（CRL）；Catalent Indianaの充填・仕上げ工場での査察所見のみを理由とする Scholar Rock, Sept 23, 2025
2026年 二つ目の充填・仕上げ施設を追加して再提出した申請がFDAで審査中；措置期限は2026年9月30日 Scholar Rock, Aug 6, 2026
2026年8月13日 EU申請の取り下げ EMA
2026年9月11日 IsembyldとしてFDA承認 Scholar Rock, Sept 11, 2026
2026年10月8日 代替の充填・仕上げ施設を用いてEU申請を再提出 Scholar Rock, Oct 8, 2026

同社は、2025年のCRLは有効性や安全性のデータに関する懸念を挙げていなかったと述べています。EUでは、取り下げの時点でのEMAの暫定的な見解は、製造施設がEUの適正製造基準（GMP）を満たしていることを同社が確認していなかったため、この薬はまだ承認できないというものでした。再申請後、同社はEMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）の意見を2027年上半期に得られると見込んでいると述べています。これは同社の予測であり、EMAの決定ではありません。

同社は、承認とともに希少小児疾患の優先審査バウチャーも受け取ったとしています。顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを対象とした第2相試験（FORGE）を実施しており、約60人の患者を、10 mg/kgまたはプラセボを4週間ごとに52週間投与する群にランダム化する計画です。

承認されている医療用途

FDAの添付文書は、SMN2を標的とする治療を現在受けている2歳以上の成人と子どものSMAを対象としています（FDA label）。SMAは、筋肉を制御する運動ニューロンが失われ、進行性の筋力低下を起こす遺伝性疾患です。SMN2を標的とする薬は、この病気の神経側に作用します。アピテグロマブは、それに加えて筋肉側の治療を追加することを意図しています。

  • 用量： 10 mg/kgを4週間ごとに点滴静注し、速度は150 mL/時を超えないようにします。
  • 高用量： 20 mg/kgも試験されましたが、有効性が上乗せされなかったため推奨されていません。
  • 禁忌： 記載なし。
  • 確立されていないこと： 2歳未満での安全性と有効性。65歳以上の患者は研究されていません。

研究でわかっていること

SAPPHIRE：SMAでの第3相試験

SAPPHIREは、欧州と米国の48の病院で行われた二重盲検プラセボ対照試験です（Crawford et al., Lancet Neurol 2025）。歩行できない2–21歳の2型または3型のSMA患者188人が登録されました。全員がすでにヌシネルセンまたはリスジプラムを使用していました。

  • 2–12歳の子ども（n = 156）は、アピテグロマブ 20 mg/kg、10 mg/kg、プラセボのいずれかに1:1:1でランダム化され、4週間ごとに12か月間投与されました。
  • 13–21歳の患者（n = 32）は、20 mg/kgまたはプラセボに2:1でランダム化されました。
  • 主要評価項目はHammersmith Functional Motor Scale-Expanded（HFMSE）で、33の運動課題を最大66点で採点し、高いほど良好です。

2–12歳の子どもでの12か月時点の結果：

比較 HFMSEの平均変化、薬 vs プラセボ 差（95% CI） p
両用量を合算（事前に規定した主要解析） +0.6 vs −1.2 1.8（0.30–3.32） 0.019
20 mg/kgのみ +0.2 vs −1.2 1.4（−0.34〜3.13） 0.11
10 mg/kgのみ（添付文書上の用量） +1.0 vs −1.2 2.2（0.49–3.95） 0.0121（名目上）

10 mg/kgの行はFDA labelによるものです。「名目上」とは、そのp値が正式な検定の階層に含まれていなかったことを意味します。

添付文書によると、10 mg/kgを使用した子どもの34.2%がHFMSEで3点以上改善し、プラセボでは13.5%でした（オッズ比3.8、95% CI 1.33–10.90）。実際的にいえば、プラセボ群は機能がゆっくり低下し、治療群は少し改善しました。高用量は低用量より良い結果にはなりませんでした。

以前のSMA試験

第2相のTOPAZ試験には、2–21歳の患者58人が登録され、ヌシネルセンの併用ありまたはなしでアピテグロマブが投与されました（Crawford et al., Neurology 2024）。プラセボ群はありませんでした。12か月後、HFMSEは、歩行できる年長の患者で−0.3点、歩行できない年長の患者で+0.6点の変化でした。歩行できない最年少の群では、スコアは2 mg/kgで5.3点、20 mg/kgで7.1点上昇しました。非盲検の延長試験では、20 mg/kgを使用した歩行できない患者35人で、36か月時点のHFMSEの平均改善は+4.0点でした（Crawford et al., Front Neurol 2024）。対照群がないため、これらの数字はSAPPHIREの数字より解釈が難しくなります。

チルゼパチドによる体重減少中の除脂肪量（EMBRAZE）

これは、筋肉の病気がない人を対象にした唯一の試験です。第2相のEMBRAZE試験では、過体重または肥満症の成人102人を、チルゼパチドにアピテグロマブ 10 mg/kgを4週間ごとに追加する群と、チルゼパチドにプラセボを追加する群にランダム化し、24週間投与しました（Pratley et al., Nat Med 2026）。チルゼパチドは15 mg/週まで漸増されました。参加者の大半は女性でした（二つの群で84%と80%）。除脂肪量はDEXA（二重エネルギーX線吸収測定法）で測定され、主要な解析は、治療を完了して24週時点のスキャンを受けた各群43人と44人を対象としました。

24週時点の結果 アピテグロマブ＋チルゼパチド プラセボ＋チルゼパチド
総体重減少 11.2 kg 12.5 kg
除脂肪量の減少 1.6 kg 3.5 kg
脂肪量の減少 8.5 kg 8.0 kg
減少した体重に占める除脂肪量の割合 14.6% 30.2%

この薬は、プラセボより1.9 kg多く除脂肪量を維持しました（80% CI 1.2–2.7）。著者らは、これを本来なら失われていたはずの除脂肪量の54.9%が維持されたものと説明しています。両方の薬を中止して八週間後には、差は0.9 kgに縮まりました（80% CI 0.3–1.5）。

いくつかの限界が重要です。

  • この試験は、95%ではなく80%の信頼区間を報告しており、p値は名目上のものです。
  • 身体機能に差はなく（ハンドヘルドダイナモメーターによる筋力、椅子からの立ち上がり）、心代謝マーカーにも差はありませんでした。
  • ここでのDEXAの「除脂肪量」には、骨格筋だけでなく体幹とその臓器も含まれていました。
  • この試験は小規模で、期間は24週間であり、同社がスポンサーでした。

健康な人やトレーニングをしている人

健康な人やトレーニングをしている人で、筋肉の成長や筋力についてアピテグロマブを検討した、公表された試験はありません。健康な成人を対象にした第1相試験で測定されたのは、安全性、薬物濃度、標的への結合であり、筋肉ではありませんでした（Barrett et al., Adv Ther 2021）。健康な動物での筋肉成長のデータはマウスによるものです（Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018）。

副作用とリスク

骨折

添付文書での唯一の警告は、重篤なものを含む骨折のリスクが高いことです（FDA label）。

群 骨折があった患者
SAPPHIRE、10 mg/kg 53人中5人（9%）
SAPPHIRE、20 mg/kg 53人中3人（6%）
SAPPHIRE、プラセボ 50人中1人（2%）
非盲検延長試験、20 mg/kg 22人（9%）、うち大腿骨の重篤な骨折が5人

SAPPHIREでアピテグロマブを使用した患者のうち三人に大腿骨骨折がありました。骨折した患者の大半は、すでに骨密度が低いか、過去に骨折していたか、関節拘縮がありました。転倒のような明確な原因がない骨折もありました。添付文書は、骨密度が低い人や過去に複数回の骨折がある人には注意するよう勧めています。

ラットについて、添付文書は大腿骨頭と大腿骨頸部の損傷（亀裂、菲薄化、大腿骨頭の消失、骨折）を記載しています。これらは試験したすべての用量でみられ、10 mg/kgでのヒトより低い薬物曝露量でした。2021年の同社の論文は、最長26週間のラット試験で、治療に関連した有害な所見はなかったと報告していました（Welsh et al., Int J Toxicol 2021）。2026年のFDA添付文書のほうが、より新しく、より完全な規制上の評価です。

よくみられる副作用

SAPPHIREで、10 mg/kgでみられた一般的な反応のうち、プラセボより多かったもの：

副作用 アピテグロマブ 10 mg/kg（n = 53） プラセボ（n = 50）
上気道感染症 66% 54%
嘔吐 30% 16%
咳 28% 22%
その他のウイルス感染症 26% 16%
頭痛 23% 16%
胃腸炎 23% 8%
咽頭炎 21% 14%
過敏症（発疹、じんま疹、潮紅など） 21% 16%
下痢 17% 0%
注射部位反応 13% 0%

重篤な肺炎は、10 mg/kgを使用した3人で起こり、プラセボでは起こりませんでした。SAPPHIREでは、有害事象のために治療を中止した患者はいませんでした（Crawford et al., Lancet Neurol 2025）。

EMBRAZEでは、どちらの群もチルゼパチドを使用しており、有害事象はアピテグロマブ群で76%、プラセボ群で71%に起こりました。吐き気、疲労、頭痛はアピテグロマブ群のほうが多くみられました。

クレアチンキナーゼ

クレアチンキナーゼ（CPK、筋肉から放出される酵素）は、この薬を使用した群でより多く上昇しました（28%、プラセボでは12%）。三人の患者（6%）で、基準値上限の2.5倍を超えました。12か月目までに、CPKの平均は薬の群で91 U/L、プラセボで3 U/L上昇していました。これらの上昇は、一般に症状を伴いませんでした。EMBRAZEでは、ある参加者が、新たに始めた激しい筋力トレーニングのあとにCPKが上昇したため、薬を中止しました。

妊娠と生殖能力

ヒトのデータはありません。添付文書にあるラットでの所見には、次のものがあります。

  • 妊娠と授乳： 治療を受けた母親の子では、性成熟の遅れ、驚愕行動の変化がみられ、最高用量では雄の生殖機能の障害がみられました。
  • 成体の生殖能力： 交配の前と交配中に投与すると、精子濃度が低下し、発情周期が乱れ、すべての用量で生殖能力が低下しました。
  • 幼若動物： 若い時期に投与された雌のラットは、成体になってから生殖能力が低下しました。

影響のない用量は見つからず、試験した最低用量でもヒトより低い薬物曝露量でした。添付文書は、これらの動物データに基づき、アピテグロマブは胎児に害を及ぼす可能性があり、生殖機能に影響する可能性があると述べています。

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国では、アピテグロマブは点滴静注で投与される処方箋が必要な生物学的製剤です。ステロイドではなく抗体であり、21 CFR 1308.13のアナボリックステロイドには含まれていません。

WADA 2026 Prohibited Listは、アピテグロマブをS4.3の「ミオスタチンまたはその前駆体を中和する抗体」の中に名指しで挙げています。S4.3の物質は競技会の期間内でも期間外でも禁止されており、非特定物質です。同じ区分には、ビマグルマブのようなアクチビン受容体に対する抗体、ACE-031のようなデコイ受容体、フォリスタチンが含まれます。

要点

  • 異なるタイプのミオスタチン阻害薬。 アピテグロマブは、活性型のホルモンやその受容体を阻害するのではなく、ミオスタチンの不活性な前駆体に結合し、その活性化を止めます。
  • 2026年9月にSMAでFDA承認。 Isembyldとして承認され、ヌシネルセンまたはリスジプラムと併用して、10 mg/kgを4週間ごとに点滴静注で投与します。EU申請は製造施設を理由に取り下げられ、2026年10月に再申請されました。
  • SMAでの効果は控えめ。 10 mg/kgでは、12か月間でHFMSEのスコアがプラセボより2.2点改善しました。二倍の用量でも上乗せはありませんでした。
  • 除脂肪量であり、筋力が証明されたわけではない。 チルゼパチドとの併用で、24週間の除脂肪量の減少を1.9 kg抑えましたが、身体機能に測定可能な差はありませんでした。健康な人での筋肉成長の試験はありません。
  • 骨と生殖能力のシグナル。 SMAの試験では骨折が薬の群で多く（9%、プラセボでは2%）、ラットの試験ではヒトより低い曝露量で大腿骨頭の損傷と生殖能力の低下がみられました。
  • スポーツでは禁止。 WADAはS4.3で名指しで挙げており、常時禁止です。

出典

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  3. Scholar Rock. FDA issues complete response letter (CRL) for apitegromab as a treatment for patients with spinal muscular atrophy (SMA) solely related to observations identified at Catalent Indiana LLC fill-finish facility. Press release, September 23, 2025 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
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