ラパマイシン（シロリムス）

ラパマイシンは、医薬品名をシロリムスといい、土壌細菌から初めて単離された免疫抑制薬です。米国では、Rapamuneとして、腎移植の拒絶反応の予防と、まれな肺疾患であるリンパ脈管筋腫症（LAM）の治療に承認されています。さらに新しい製品が、まれな腫瘍（Fyarro）と皮膚用ゲル（Hyftor）として承認されています。細胞の増殖を制御するキナーゼ（シグナル伝達酵素）であるmTORを阻害することで作用します。

ラパマイシンは、マウスで寿命を延ばしたことから、長寿に関心のある人々の間でも大きな支持を集めています。その人々にとって最も重要な事実：老化に関連して承認されている用途はなく、寿命を延ばすことを示したヒトの試験もありません。 低用量または間欠的な用量でのヒトの研究は小規模で期間も短く、ワクチン反応、体組成、検査値といったマーカーを追跡してきました。経口薬には、感染症やリンパ腫を含む免疫抑制についての枠囲み警告があります。

このページでは、FDAの添付文書、臨床試験、動物実験が報告している内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目	詳細
薬剤の分類	大環状ラクトン；mTOR阻害薬の免疫抑制薬
商品名 / 承認	Rapamune経口液（米国で1999年に承認）と錠剤；Fyarro静注（2021年）；Hyftor外用ゲル（2022年）；経口のジェネリック
承認されている用途	腎移植の拒絶反応の予防（年齢 ≥13）；LAM；進行性の悪性PEComa（Fyarro）；結節性硬化症に伴う顔面の血管線維腫（Hyftor）
経口剤形	錠剤0.5、1、2 mg；経口液1 mg/mL
添付文書上の経口投与	用量は血中トラフ濃度に合わせて調整；LAMでは開始は2 mg/日、トラフ5〜15 ng/mLを目標
半減期（添付文書）	安定した腎移植患者で約62 ± 16時間
経口バイオアベイラビリティ	約14%（経口液）
枠囲み警告	免疫抑制（感染症、リンパ腫、その他のがん）；肝移植・肺移植には推奨されない
長寿目的の使用	適応外のみ；老化には未承認で、ヒトのデータは代替マーカーを調べた小規模で短期の試験に限られる
WADAでの位置づけ	2026年の禁止表には明記されていない

概要

ラパマイシンは、1975年に、イースター島の土壌サンプルから見つかった細菌 Streptomyces hygroscopicus が産生する抗真菌性抗生物質として報告されました（Vézina et al., J Antibiot 1975）。その後、免疫系への作用を目的に開発されました。

Rapamuneの添付文書は、シロリムスを、化学式C₅₁H₇₉NO₁₃、分子量914.2の大環状ラクトンと説明しています（Rapamune label）。Drugs@FDAには、Rapamune経口液の最初の承認が1999年9月、LAMの適応が2015年5月と記載されています（Drugs@FDA）。

エベロリムス、テムシロリムス、その他の「ラパログ」は、ラパマイシンから派生した別の薬です。以下のヒトの老化に関する試験の一部は、シロリムスではなくエベロリムスを使用しており、その旨を明記しています。

作用のしくみ

添付文書によると、シロリムスは細胞内のFKBP-12というタンパク質に結合します。続いて、シロリムスとFKBP-12の複合体が、重要な調節キナーゼであるmTOR（mechanistic target of rapamycin）に結合し、これを阻害します（Rapamune label）。添付文書には次の作用が挙げられています。

• IL-2、IL-4、IL-15によるT細胞の活性化と増殖を阻害し、細胞周期をG1期とS期の間で止めます。
• 抗体産生を阻害します。
• タクロリムスやシクロスポリンとは異なり、カルシニューリンを阻害しません。
• LAMでは、肺の細胞に結節性硬化症複合体（TSC）遺伝子の不活化変異があり、mTORが入ったままになっています。シロリムスは、この過剰に活性化した経路を遮断します。

mTORは、mTORC1とmTORC2という二つのタンパク質複合体の中で働きます。ラパマイシンは主にmTORC1を阻害します。マウスでは、長期のラパマイシン投与はmTORC2も損ない、著者らはこれを耐糖能とインスリン作用の障害と関連づけました。遺伝的にmTORC1活性を低下させたマウスは、そのインスリン抵抗性なしに長生きしました（Lamming et al., Science 2012）。これが、間欠的な投与なら利益を保ちつつ代謝面の副作用を抑えられるかもしれないという考えの根拠です。その考えはマウスの研究から来たもので、ヒトでは確認されていません。

mTORC1は、トレーニングやタンパク質摂取のあとの筋タンパク質合成を促す経路でもあり、これはウエイトトレーニングをする人に直接関係します（下の「筋タンパク質合成」を参照）。

薬物動態

Rapamuneの添付文書のデータ（FDA, 2022）：

パラメータ	値
ピークまでの時間（経口液）	健康な被験者で約1時間；腎移植患者で約2時間
経口バイオアベイラビリティ	約14%（液剤）；錠剤は液剤より約27%高い
高脂肪食の影響	曝露量（AUC）が23〜35%上昇；添付文書では、食事と一緒か否かを一貫させて服用するとしている
分布	大部分が赤血球内（血液対血漿比36 ± 18）；血漿中では約92%がタンパク質と結合
代謝	CYP3A4とP糖タンパク質（P-gp）の基質；腸管壁と肝臓で代謝
排泄	糞便中に91%、尿中に2.2%
終末相の半減期	安定した腎移植患者で反復投与後に約62 ± 16時間

静注のFyarroの添付文書には、平均半減期59時間と報告されています（Fyarro label）。半減期が長いため、Rapamuneの添付文書は、定常状態でない濃度に基づいて用量を変更すると、過量投与や過少投与につながりうると警告しています。血中濃度は個人差が大きいため、添付文書はすべての患者で全血トラフ濃度の治療薬物モニタリングを推奨しています。

血中濃度を変える相互作用

強力なCYP3A4/P-gp阻害薬や誘導薬は、シロリムスの曝露量を何倍も変化させます（Rapamune label）。

併用薬	シロリムスへの影響
ケトコナゾール（強力な阻害薬）	AUCが10.9倍、ピークが4.3倍に上昇；併用は推奨されない
エリスロマイシン	AUCが4.2倍、ピークが4.4倍に上昇；併用は推奨されない
リファンピシン（強力な誘導薬）	AUCとピークが大きく低下；併用は推奨されない
グレープフルーツジュース	CYP3A4による代謝を阻害；シロリムスと一緒に摂取してはいけない
カンナビジオール	添付文書は、モニタリングと減量の可能性を助言

承認されている医療用途

腎移植（Rapamune）

Rapamuneは、13歳以上の腎移植患者の臓器拒絶反応の予防に承認されています（Rapamune label）。添付文書上のレジメンは次のとおりです。

患者群	添付文書上のレジメン
免疫学的リスクが低〜中等度	1日目に6 mgの負荷用量、その後2 mg/日、シクロスポリンおよびコルチコステロイドと併用；シクロスポリンは移植後2〜4か月で中止
シクロスポリン中止後	トラフ濃度を1年目は16〜24 ng/mL、その後は12〜20 ng/mLに調整（クロマトグラフィー法）
免疫学的リスクが高い	1日目に最大15 mgの負荷用量、その後5 mg/日、最初の12か月間はシクロスポリンおよびコルチコステロイドと併用

添付文書のプラセボ対照の試験2では、6か月時点の生検で確認された急性拒絶反応は、**プラセボで41.5%に対し、24.7%（2 mg/日）と19.2%（5 mg/日）**でした。いずれもシクロスポリンとコルチコステロイドへの上乗せです。5 mgの用量に、2 mgを上回る明らかな有効性の利点はみられませんでした。

リンパ脈管筋腫症（Rapamune）

LAMは、主に女性に起こる進行性の嚢胞性肺疾患です。承認の根拠は、中等度の肺機能障害のある患者89人を対象とした、ランダム化二重盲検試験であるMILES試験です（McCormack et al., NEJM 2011）。

12か月間の転帰	プラセボ（n = 43）	シロリムス（n = 46）
FEV1の傾き（肺機能）	−12 ± 2 mL/月	+1 ± 2 mL/月
FEV1の変化の群間差	—	153 mL、ベースラインFEV1の約11%

用量は、トラフ濃度5〜15 ng/mLに調整されました。シロリムスを中止したあと、肺機能の低下はプラセボ群と同じ速さで再開しました。六分間歩行距離は群間で差がありませんでした。

その他のシロリムス製品

• Fyarro（アルブミン結合シロリムス粒子）は、局所進行性で切除不能または転移性の悪性PEComa（血管周囲類上皮細胞腫瘍）の成人に承認されています。添付文書上の用量は、21日サイクルの1日目と8日目に100 mg/m²の静注です（Fyarro label）。
• Hyftor（シロリムス外用ゲル0.2%）は、6歳以上の患者の結節性硬化症に伴う顔面の血管線維腫に承認されており、一日二回塗布します（Hyftor label）。

老化も、長寿に関する適応も、どのシロリムス製品でも承認されていません。

研究でわかっていること

マウスでの寿命（ITP）

長寿への関心の背景にある最も強い根拠は、NIAの介入試験プログラム（Interventions Testing Program、ITP）によるものです。これらの研究では、遺伝的に混合したマウス（UM-HET3）を、三つの独立した施設で使用しました。以下の結果はすべてマウスでのものです。

研究（マウス）	ラパマイシンの開始	主な所見
Harrison et al., Nature 2009	600日齢、餌に混ぜて	平均寿命は雄で+9%、雌で+13%（統合）；90%死亡時の年齢は雄で+9%、雌で+14%
Harrison et al.、二つ目のコホート	270日齢	中間解析で、男女とも死亡リスクが低下
Miller et al., Aging Cell 2014	9か月、餌中4.7、14、42 ppm	42 ppmで、寿命の中央値は雄で+23%、雌で+26%；どの用量でも雌の方が利益が大きかった

これらの結果を読むときに重要な点が三つあります。

• マウスでは遅く始めても効いた。 Harrisonらは600日齢で治療を開始しており、これが高齢者への関心の理由でした。治療を受けたマウスの疾患パターンは対照と変わらず、著者らは、ラパマイシンが老化を遅らせたのか、主にがんによる死亡を遅らせたのかを判断できませんでした。
• 最高用量では曝露量が高かった。 Millerらでは、42 ppmの用量での血中濃度は、雌で80 ng/mL、雄で23 ng/mLでした。これは、ヒトのLAMでの添付文書上のトラフ目標5〜15 ng/mLと比較されます。
• マウスの代謝が変化した。 ラパマイシンを投与された雄では、14 ppmと42 ppmでインスリン注射後にグルコースの逆説的な上昇がみられ（Millerら）、長期のラパマイシンはマウスの耐糖能を損ないました（Lamming et al., Science 2012）。

マウスの寿命の結果は、ラパマイシンがヒトの寿命を延ばすことを示すものではありません。寿命や死亡率への効果を示した、発表済みのヒト試験はありません。

高齢者の免疫機能（エベロリムスとその他のmTOR阻害薬）

最もよく知られたヒトの「老化」試験は、シロリムスではなく、エベロリムス（RAD001）または新しいmTOR阻害薬を使用していました。

試験	デザインと薬剤	所見
Mannick et al., Sci Transl Med 2014	ランダム化、プラセボ対照；インフルエンザワクチン接種前の高齢のボランティアにエベロリムス	比較的よく耐えられた用量で、インフルエンザワクチンへの反応が約20%改善；PD-1を発現するT細胞が減少
Mannick et al., Sci Transl Med 2018	第2a相、高齢者264人、6週間；低用量のBEZ235とエベロリムス	その後の一年間の自己申告の感染症の割合が低下（P = 0.001）；インフルエンザワクチンへの反応が良好
Mannick et al., Lancet Healthy Longev 2021	第2b相（成人652人）と第3相（65歳以上の成人1,024人）；RTB101（BEZ235）を16週間	第2b相：RTB101 10 mg毎日で、検査で確認された呼吸器感染症が19%対28%（OR 0.60、90%信頼区間 0.39〜0.92）、両パートを統合した二回目の事前規定解析。第3相：症状のある呼吸器疾患の減少なし（26%対25%；OR 1.07、90%信頼区間 0.80〜1.42）

第2b相試験では、RTB101とエベロリムス0.1 mg毎日を組み合わせた群は、プラセボと比べて感染症を有意には減らしませんでした。より大規模な第3相試験は、主要評価項目で陰性でした。そのため、初期の免疫に関するシグナルは、臨床的な利益としては持ちこたえていません。

健康な高齢者でのシロリムス試験

老化を対象としたシロリムスの直接の試験は小規模です。

試験	デザイン	用量	所見
Kraig et al., Exp Gerontol 2018	ランダム化、プラセボ対照のパイロット；解析25人（ラパマイシン11人、プラセボ14人）、70〜95歳	1 mg/日を少なくとも8週間	認知機能、握力、歩行速度、耐糖能に変化なし；ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数にわずかだが有意な低下
PEARL; Moel et al., Aging 2025	ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、48週間；完了した114人、50〜85歳	薬局調製のラパマイシン5 mgまたは10 mgを週一回	主要評価項目（DXAによる内臓脂肪）は変化なし（p = 0.942）；10 mgの女性で除脂肪組織量と自己申告の痛みが改善；有害事象は群間で同程度、ラパマイシンでは消化器症状がやや多かった
Moody et al., Geroscience 2026	非盲検パイロット、対照群なし；70〜76歳の男性6人	1 mg/日を8週間	心臓MRIの血流指標の一部と皮膚の内皮機能が改善

PEARLを限定する詳細：

• 解析された114人のうち、40人が5 mg、35人が10 mg、39人がプラセボでした。良好な所見は、副次的な評価項目とサブグループから得られました。
• 試験の途中で、研究者らは、調製された薬が、24時間時点で市販のシロリムスの約三分の一の血中濃度にしか達していなかったことを知りました。調製薬10 mgは、ジェネリックのシロリムス約3.33 mgに相当すると推定されました。
• 5 mgの参加者一人が貧血を生じ、輸血が必要になりました。
• 論文の利益相反の記載によると、著者らはAgelessRxの従業員であり株主です。

2024年のシステマティックレビューでは、老化に関連する転帰についてのラパマイシンまたはラパログのヒト研究で、適格なものが19件見つかりました（Lee et al., Lancet Healthy Longev 2024）。報告されたのは次の内容です。

• 免疫、心血管、皮膚の指標の一部で改善
• 内分泌、筋肉、神経の指標には有意な効果なし
• 健康な人で、薬によるとされる重篤な有害事象なし
• 加齢に関連する疾患のある人では、感染症が多く、総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリドが高い

レビューは、長期の曝露についての研究を求めました。

筋タンパク質合成

ヒトでの研究で、トレーニングをしていない若い男性15人が、脚の強度の高い運動を行いました。そのうち七人は、2時間前にラパマイシン12 mg（約0.15 mg/kg）を単回で服用しました。ラパマイシンは、対照群で運動後1〜2時間にみられた、筋タンパク質合成の約40%の上昇を阻止しました。mTORC1のシグナルのマーカーも同様でした（Drummond et al., J Physiol 2009）。

これは一回の大量の急性投与であり、トレーニングの研究ではないため、週ごとの低用量が数か月にわたって筋肉の成長に何をするかは示していません。女性でのPEARLの除脂肪量の所見は逆を示しますが、副次的な評価項目でした。2024年のレビューでは、筋肉に関する転帰全体で有意な効果は見つかりませんでした。レジスタンストレーニングをしている人やアナボリックステロイドを使用している人でラパマイシンを調べた対照試験はありません。

副作用とリスク

枠囲み警告

Rapamuneの添付文書には枠囲み警告があります（Rapamune label）。

• 免疫抑制： 感染症のリスクが高まり、リンパ腫やその他のがんの可能性があります。移植患者への使用は、免疫抑制療法の経験がある医師のみが行うべきです。
• 肝移植： 研究で死亡率の上昇、移植片の喪失、肝動脈血栓症がみられ、使用は推奨されません。
• 肺移植： 気管支吻合部の離開（気道のつなぎ目の破綻）があり、使用は推奨されません。

二つの重要な腎移植試験では、リンパ腫またはリンパ増殖性疾患は、Rapamuneの患者の0.7〜3.2%に対して、アザチオプリンまたはプラセボの患者の0.6〜0.8%に生じました。皮膚がんのリスクが高まり、添付文書は日光とUVへの曝露を制限するよう助言しています。

代謝への影響

• 脂質： Rapamuneを使った移植患者の43〜46%で高コレステロール血症、45〜57%で高トリグリセリド血症がみられ、プラセボではそれぞれ23%でした。試験では、最大90%が脂質低下薬を必要としました。Rapamuneとスタチンの併用は、CPKの上昇（3%）、筋肉痛（6.7%）、横紋筋融解症（1%未満）と関連していました。
• 血糖： 糖尿病は移植患者の3%から20%未満で報告され、市販後の報告には高血糖と糖尿病が現れています。Fyarroの添付文書は、高血糖を警告として挙げています（Fyarro label）。

添付文書のその他の警告

• 創傷治癒と体液： 創傷治癒の障害または遅延、リンパ嚢腫、浮腫、胸水と心嚢液貯留。
• 口内の潰瘍： 口内炎はLAMで最も多い反応の一つ（20%以上）で、Fyarroの添付文書では最初の警告です。
• 肺： 間質性肺疾患と非感染性肺臓炎で、致死的なものもあります。
• 腎臓： タンパク尿と腎機能の低下で、特にシクロスポリンとの長期併用で生じます。
• 過敏症と血管性浮腫。
• 潜伏ウイルス感染： BKウイルス腎症と進行性多巣性白質脳症（PML）が報告されています。

生殖能力と妊娠

• 男性の生殖能力： 無精子症（精子がない）または乏精子症（精子数が少ない）が起こることがあります。報告された例の大半で、無精子症は中止後に回復しました。
• 女性の生殖能力： 卵巣嚢胞と月経障害が報告されています。
• 妊娠： 動物実験に基づき、胎児に害を及ぼす可能性があります。添付文書は、治療中と最後の投与から12週間は、非常に効果の高い避妊を行うよう推奨しています。

ワクチン

麻疹、おたふくかぜ、風疹、黄熱、水痘などの生ワクチンは、治療中は避けるべきです。

長寿目的の適応外使用

上記の低用量の試験では、選ばれた、ほとんどが健康なボランティアで、8〜48週間にわたり、許容できる安全性が報告されました。その規模と期間では、移植用量で記録されている、がんや重篤な感染症のようなまれな、あるいは長期のリスクを除外することはできません。シロリムスの濃度は、食事、製剤、一般的な薬によっても何倍も変動し（相互作用の表を参照）、調製された製品は市販の錠剤と一致しないことがあります。

関連する化合物

メトホルミンは、老化に関連してよく議論される、もう一つの承認薬です。メトホルミンを参照してください。その根拠、リスク、作用機序は、ラパマイシンとは別のものです。

要点

• 承認された免疫抑制薬であり、抗老化薬ではない。 FDAが承認している用途は、腎移植、LAM、悪性PEComa、結節性硬化症に伴う顔面の血管線維腫です。老化に承認されている製品はありません。
• 免疫抑制についての枠囲み警告。 添付文書は、感染症、リンパ腫、その他のがん、そして移植患者の約半数にみられる高い脂質値について警告しています。
• 寿命のデータはマウスのもの。 ITPでは、遺伝的に混合したマウスで、生涯の後半に開始した場合でも、ラパマイシンは寿命の中央値を最大23〜26%延ばしました。寿命への利益を示したヒト試験はありません。
• ヒトの老化試験は小規模で、結果はまちまち。 PEARLは主要評価項目に届きませんでした。エベロリムスでみられた初期の免疫面の利益は、関連するmTOR阻害薬の1,024人の第3相試験で、呼吸器疾患を減らしませんでした。
• 筋肉に関係がある。 12 mgの単回投与は、若い男性でレジスタンス運動後の筋タンパク質合成の上昇を阻止しました。低用量の間欠投与がトレーニングの成果に及ぼす長期の影響はわかっていません。
• 濃度の予測が難しい。 半減期は約62時間、バイオアベイラビリティは約14%で、CYP3A4に作用する薬やグレープフルーツによって曝露量が数倍変わりえます。

出典

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