経口剤

テトラヒドロゲストリノン（THG）

更新日 · 出典22件

テトラヒドロゲストリノン（THG）は、医薬品として開発も販売もされたことのない合成アナボリック・アンドロゲン性ステロイドです。市販されているプロゲスチンであるゲストリノンをわずかに改変したもので、当時スポーツで使われていたドーピング検査をすり抜けるために作られたとみられています（Handelsman, Sci STKE 2004）。2003年に、UCLAオリンピック分析研究所が使用済み注射器の残留物からこれを同定しました（Catlin et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2004、Malvey and Armsey, Curr Sports Med Rep 2005）。Handelsmanはこれを、スポーツで見つかった最初の本物の「デザイナーアンドロゲン」と呼びました。BALCO事件の背後にあったステロイドであり、「The Clear」というコード名で呼ばれた製品でもあります（Kicman, Br J Pharmacol 2008）。

最も重要な事実は一つだけです。THGは、ヒトを対象とした対照研究で試験されたことが一度もありません。 承認されたことがないため、正規のヒトでの投与試験や排泄試験は行われていません（Lévesque et al., Anal Chem 2005）。わかっていることは、受容体アッセイ、細胞培養、げっ歯類とウマの研究、ドーピング検査の化学分析に由来します。米国では名指しでスケジュールIII（Schedule III）の規制物質に指定されており、WADAは常時禁止しています。

このページでは、実験室での研究、ドーピング検査の研究、規制当局が報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 4,9,11-トリエン構造（トレンボロンと同様）をもつデザイナー19-ノル・アナボリック・アンドロゲン性ステロイド
別名 テトラヒドロゲストリノン、THG、「The Clear」（BALCOでのコード名）
分子式／分子量 C₂₁H₂₈O₂、312.4 g/mol（PubChem）
由来 ゲストリノンの水素化により作製、2003年にUCLAが同定
医療上の承認 なし。2003年にFDA（米国食品医薬品局）は未承認の新薬と判断した
ヒトで検討された用量 なし。ヒトでの対照試験はない
半減期 ヒトでは確立されていない。ウマへの経口投与後で1.9 h
受容体プロファイル in vitroで強力なアンドロゲンおよびプロゲスチン。グルココルチコイド受容体とミネラルコルチコイド受容体にも結合する
米国での位置づけ スケジュールIIIのアナボリックステロイド。2004年アナボリックステロイド規制法に名指しで記載
WADAの扱い 常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）、名指しで記載

概要

THGの米国での法的な化学名は13β,17α-diethyl-17β-hydroxygon-4,9,11-trien-3-oneです（21 CFR 1308.13）。WADAは17-hydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-4,9,11-trien-3-oneと記載しています（WADA 2026 Prohibited List）。PubChemでは分子式C₂₁H₂₈O₂、分子量312.4 g/molとされています（PubChem CID 6857686）。

UCLAの研究所は、ゲストリノンを水素化して基準品のTHGを作製しました（Catlin et al., 2004）。この反応では、ゲストリノンの17α-エチニル基の三重結合が還元されてエチル基になり、環の二重結合はそのまま残ります（Salvador et al., Anal Chem 2007）。ゲストリノンはC₂₁H₂₄O₂であり（PubChem CID 27812）、この段階で水素原子が四つ加わります。名前にある「テトラヒドロ」はここから来ています。

ステロイド THGとの関係 位置づけ
ゲストリノン 親化合物。THGが17α-エチル基をもつ位置に17α-エチニル基をもつ 市販されているプロゲスチン
トレンボロン 4,9,11-トリエン環系（共役した「ケトトリエニル」構造）を共有する 動物用の成長促進薬、スケジュールIII
メチルトリエノロン（メトリボロン、R1881） 同じ環系。THGはメチル基を二つ多くもつ（C-13とC-17でメチルの代わりにエチル） 強力な合成アンドロゲン、スケジュールIII

表の出典：Kicman 2008、Dorn et al., Arch Toxicol 2008、Marques et al., J Chromatogr A 2007、Pereira de Jésus-Tran et al., Protein Sci 2006、21 CFR 1308.13。関連する動物用ステロイドについては、トレンボロンアセテートを参照してください。

17α位の変化が重要な理由

プロゲスチンとアンドロゲンは、近縁の受容体に作用します。市販の多くのプロゲスチンをスクリーニングした酵母アッセイでは、17α-エチニル型のプロゲスチン（ゲストリノン、エチステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル）が、もともと最も強いアンドロゲン活性をもっていました。THGやノルボレトンのように、そのエチニル基をメチル基、エチル基、アリル基に変えると、アンドロゲン活性はさらに高まりました（McRobb et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2008）。Kicmanは、この単純な操作がTHGの設計の背後にある考えを「隠している」と述べています（Kicman 2008）。

ドーピングの歴史

  • 2003年、発見。 UCLAは、尿検査では検出できないステロイドが入っているとされた使用済みの注射器からTHGを同定し、そのための新しいLC/MS/MSとGC/HRMSの検査法を構築しました（Catlin et al., 2004）。THGは、認定された検査機関が使う通常のガスクロマトグラフィー・質量分析スクリーニングには現れませんでした（Kicman 2008）。
  • BALCO。 ベイエリア・ラボラトリー・コーペラティブ（Bay Area Laboratory Co-operative）は、「The Clear」というコード名の製剤を供給しており、これがTHGと同定されました。THGに置き換わる前は、ノルボレトンが有効成分だったとされています。舌の下で使う液体として供給されていました（Kicman 2008）。
  • 2003年10月28日、FDA。 FDAはTHGを未承認の新薬と宣言し、栄養補助食品の定義には当てはまらないと述べました（FDA statement, 2003）。
  • 2004年、米国の法律。 米国議会は、2004年アナボリックステロイド規制法でTHGをアナボリックステロイドとして名指しで指定しました（Public Law 108-358）。

この事件を受けて、アンチ・ドーピングの検査機関は、アンドロゲンのバイオアッセイと質量分析を組み合わせるなど、これまで誰も見たことのないステロイドも捕捉できるスクリーニング法へと向かいました（Handelsman, Sci STKE 2004）。同じ研究所が見つけた別のデザイナーステロイドであるMadolについては、Madol（DMT）のページで取り上げています。

体内での作用

受容体への作用

THGは、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）が使うのと同じアンドロゲン受容体（AR）に作用します。強力なAR結合体であることは、研究間で一致しています。受容体をどれだけ強く活性化するかについては、研究間で意見が分かれています。

研究 モデル 主な知見
Death et al., JCEM 2004 ヒト受容体を発現させた酵母細胞 非常に強力なアンドロゲンおよびプロゲスチン。エストロゲン活性はなく、検討した三種類の受容体のいずれに対しても拮抗作用はない
Jasuja et al., Endocrinology 2005 組換えAR、マウス間葉系細胞 DHTと同程度の親和性でARに結合し、培養下で筋細胞（筋管）の形成を促進した
Pereira de Jésus-Tran et al., Protein Sci 2006 ヒトAR結合ドメインの結晶構造 DHTの約二倍のAR親和性。EC50値はTHGで1.86 nM、メトリボロンで2.8 nM。DHTやテストステロンより受容体との接触が多い
Friedel et al., Toxicol Lett 2006 レポーター遺伝子アッセイ、受容体結合 AR活性化はDHTより二桁弱い。アンドロゲン、プロゲステロン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドの各受容体に高いが選択性のない結合を示し、最も高いのはグルココルチコイド受容体

結合の強さと活性化の強さは同じではなく、結果はアッセイにも左右されます。最も無難なまとめは、THGは強力なアンドロゲンかつプロゲスチンであり、アンドロゲン受容体に対して選択的ではないというものです。

薬物動態

ヒトの薬物動態データは公表されていないため、人におけるTHGの半減期はわかっていません。利用できるデータは、動物とヒト肝細胞によるものです。

モデル 知見
ウマ、25 µg/kgの単回経口投与（n = 10） 血漿中ピーク濃度1.5〜4.8 ng/mL。24 h後にはベースラインに戻り、尿中では36 h検出可能。血漿中半減期は1.9 h（Machnik et al., J Vet Pharmacol Ther 2009）
ヒヒへの投与試験 THGは尿中に排泄される（Catlin et al., 2004）
ヒト肝細胞（ヘパトサイト）in vitro ゲストリノンと同じ経路である、C-18でのヒドロキシ化とグルクロン酸抱合。二つ目のグルクロン酸抱合体は、おそらくC-16で酸化されている（Lévesque et al., 2005）

ウマのデータをそのままヒトに当てはめることはできません。ここに挙げたのは、公表されている唯一のin vivoの半減期だからです。

規制上の位置づけ

  • FDA： 合法的に販売できない未承認の新薬であり、栄養補助食品ではありません（FDA statement, 2003）。
  • 米国の規制物質法： 2004年10月22日に承認された2004年アナボリックステロイド規制法により、THGは法定のアナボリックステロイド一覧に加えられました。この改正は制定の90日後に発効しました（Public Law 108-358）。DEA（米国麻薬取締局）は、その塩、エステル、エーテルとともに、名指しでスケジュールIIIに掲載しています（21 CFR 1308.13）。
  • スポーツ： WADAはTHGをS1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイドの下に名指しで掲載しています。競技会内外で禁止されており、S1の物質はすべて非特定物質です（WADA 2026 Prohibited List）。競技団体は馬術競技でもこれを禁止しています（Machnik et al., 2009）。

研究でわかっていること

筋肉、筋力、パフォーマンス、安全性のいずれについても、THGのヒト試験はありません。アナボリック作用があるというエビデンスはげっ歯類によるものです。

動物実験

三つの研究グループが、雄のげっ歯類でTHGを試験し、前立腺と精嚢の重量（アンドロゲン作用）と、アナボリック作用の指標として使われる筋肉である肛門挙筋の重量を測定しました。

研究 動物 知見
Jasuja et al., 2005 去勢ラット 去勢による肛門挙筋、前立腺、精嚢の萎縮を防ぎ、除脂肪量の減少も防いだ
Labrie et al., J Endocrinol 2005 マウス 前立腺、精嚢、肛門挙筋の重量を増やす力はDHTの約20%。筋肉と前立腺での遺伝子発現の変化はDHTと大部分が重なった（肛門挙筋で671個、腓腹筋で95個、前立腺で939個の共通遺伝子）
Friedel et al., 2006 去勢ラット 前立腺、精嚢、肛門挙筋を刺激した。テストステロンプロピオン酸エステルとは異なり、グルココルチコイドで制御される肝臓の遺伝子（チロシンアミノトランスフェラーゼ）を低下させた

「アナボリックだがアンドロゲン作用はない」という主張について。 Kicmanはこれら三つの研究を検討し、動物試験ではTHGの筋肉を増やす作用とアンドロゲン作用がほとんど分かれていないことを見いだしました（Kicman 2008）。THGがほかのアナボリックステロイドより筋肉に「選択的」であることを示す公表エビデンスはありません。

副作用とリスク

ヒトでの安全性データはありません。FDAは2003年に、THGの安全性について正式にはほとんどわかっていないものの、その構造と既知のステロイドとの関係から、使用には相当な健康リスクがありうることが示唆されると述べました（FDA statement, 2003）。Handelsmanは、高用量で、未知の混入物があり、事前の生物学的・毒性学的試験もないまま使うことは、重大な健康リスクであると述べました（Handelsman 2004）。

動物実験と細胞実験での知見

  • グルココルチコイドへの干渉（ラット）。 THGは、検討したすべての受容体の中でグルココルチコイド受容体に最も強く結合し、グルココルチコイド依存性の肝臓の遺伝子を抑制しました。著者らは、これによる有害作用が起こりうると結論づけました（Friedel et al., 2006）。
  • 染色体の損傷（ハムスター細胞培養）。 THGとトレンボロンは、V79細胞で小核（染色体の小さな断片で、遺伝子損傷の指標）の発生率を最大で二倍にしましたが、テストステロンは増やしませんでした。そのパターンは染色体分配の異常（異数性誘発作用）を示しており、THGのピークは3 µMでした。著者らは、THGを使用する人に対する遺伝毒性のハザードを除外できないとしました（Dorn et al., Arch Toxicol 2008）。
  • ダイオキシン様のシグナル伝達（細胞培養）。 THGはアリール炭化水素受容体を活性化し、CYP1A1酵素の量を増やしました。これはダイオキシンが作用するのと同じ経路です（Moon et al., Toxicol In Vitro 2012）。
  • プロゲスチン活性。 THGはアンドロゲンであるだけでなく、強力なプロゲスチンでもあります（Death et al., 2004）。両方の作用が重なった場合のヒトへの影響は研究されていません。

想定されるクラス効果

強力なアンドロゲンとして、THGにもアナボリックステロイドというクラスのリスクがあると予想されますが、THG自体についてはどれも測定されていません。Kicmanは、筋肉への作用とアンドロゲン作用を完全に分離できたアナボリックステロイドはなく、強力なアナボリックステロイドでも、女性や子どもでは体毛の過剰な増加や、最終的には男性化を引き起こすと述べています（Kicman 2008）。

研究されていないこと

THGが肝臓、血中脂質、心臓、血圧、ホルモンの抑制、生殖能、気分に及ぼす影響についてのヒトのデータはなく、安全で有効な用量についてのデータもありません。

検出

THGは、当時の通常のGC-MSスクリーニングには現れませんでした（Kicman 2008）。また、そのトリエン構造は不安定で、従来のGC-MSの誘導体化の段階で問題が生じます（Marques et al., 2007）。発見後、検査機関は次のものを加えました。

  • 未変化のTHGのLC/MS/MSと、安定な誘導体を用いるGC/HRMS法（Catlin et al., 2004）。
  • 尿中の2 ng/mL未満でTHG、ゲストリノン、トレンボロンを確認できるGC-MS法（Marques et al., 2007）。
  • ヒトの尿で検出限界0.25 µg/Lの抗体検査（ELISA）（Salvador et al., 2007）。

要点

  • デザイナーステロイドであり、医薬品ではない。 THGは、ゲストリノンの17α-エチニル基をエチル基に還元したもので、ドーピング検査を回避するために作られ、2003年にBALCO事件を通じて明るみに出ました。
  • ヒト試験はない。 作用、用量、半減期、安全性についてのヒトでの対照データはありません。唯一のin vivoの半減期（1.9 h）はウマのものです。
  • 強力だが選択的ではない。 アンドロゲン受容体にはDHTと少なくとも同程度に強く結合しますが、プロゲスチンとしても作用し、グルココルチコイド受容体やミネラルコルチコイド受容体にも結合します。
  • げっ歯類ではアナボリック。 去勢したラットとマウスで、筋肉と性器の重量を回復させ、アナボリック作用とアンドロゲン作用はほとんど分かれていませんでした。
  • 実験室での安全性のシグナル。 細胞実験では染色体の損傷とダイオキシン様のシグナル伝達がみられ、ラットの実験では肝臓でのグルココルチコイドへの干渉がみられました。
  • 禁止され、規制されている。 FDAは未承認の新薬としており、米国ではスケジュールIII、WADAでは常時禁止です。

出典

  1. Catlin DH, Sekera MH, Ahrens BD, et al. Tetrahydrogestrinone: discovery, synthesis, and detection in urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2004;18(12):1245–1249. PubMed.
  2. Malvey TC, Armsey TD 2nd. Tetrahydrogestrinone: the discovery of a designer steroid. Curr Sports Med Rep. 2005;4(4):227–230. PubMed.
  3. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521. PMC.
  4. Lévesque JF, Templeton E, Trimble L, et al. Discovery, biosynthesis, and structure elucidation of metabolites of a doping agent and a direct analogue, tetrahydrogestrinone and gestrinone, using human hepatocytes. Anal Chem. 2005;77(10):3164–3172. PubMed.
  5. Food and Drug Administration. FDA statement on THG. October 28, 2003. FDA (archived).
  6. Anabolic Steroid Control Act of 2004. Public Law 108-358, 118 Stat. 1661. October 22, 2004. govinfo.
  7. Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
  8. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. In effect January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  9. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6857686, Tetrahydrogestrinone. PubChem.
  10. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 27812, Gestrinone. PubChem.
  11. Salvador JP, Sanchez-Baeza F, Marco MP. Preparation of antibodies for the designer steroid tetrahydrogestrinone and development of an enzyme-linked immunosorbent assay for human urine analysis. Anal Chem. 2007;79(10):3734–3740. PubMed.
  12. Marques MA, Pereira HM, Padilha MC, et al. Analysis of synthetic 19-norsteroids trenbolone, tetrahydrogestrinone and gestrinone by gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A. 2007;1150(1–2):215–225. PubMed.
  13. McRobb L, Handelsman DJ, Kazlauskas R, et al. Structure-activity relationships of synthetic progestins in a yeast-based in vitro androgen bioassay. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;110(1–2):39–47. PubMed.
  14. Handelsman DJ. Designer androgens in sport: when too much is never enough. Sci STKE. 2004;2004(244):pe41. PubMed.
  15. Death AK, McGrath KC, Kazlauskas R, Handelsman DJ. Tetrahydrogestrinone is a potent androgen and progestin. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2498–2500. PubMed.
  16. Jasuja R, Catlin DH, Miller A, et al. Tetrahydrogestrinone is an androgenic steroid that stimulates androgen receptor-mediated, myogenic differentiation in C3H10T1/2 multipotent mesenchymal cells and promotes muscle accretion in orchidectomized male rats. Endocrinology. 2005;146(10):4472–4478. PubMed.
  17. Pereira de Jésus-Tran K, Côté PL, Cantin L, et al. Comparison of crystal structures of human androgen receptor ligand-binding domain complexed with various agonists reveals molecular determinants responsible for binding affinity. Protein Sci. 2006;15(5):987–999. PMC.
  18. Friedel A, Geyer H, Kamber M, et al. Tetrahydrogestrinone is a potent but unselective binding steroid and affects glucocorticoid signalling in the liver. Toxicol Lett. 2006;164(1):16–23. PubMed.
  19. Machnik M, Gerlach M, Kietzmann M, et al. Detection and pharmacokinetics of tetrahydrogestrinone in horses. J Vet Pharmacol Ther. 2009;32(2):197–202. PubMed.
  20. Labrie F, Luu-The V, Calvo E, et al. Tetrahydrogestrinone induces a genomic signature typical of a potent anabolic steroid. J Endocrinol. 2005;184(2):427–433. PubMed.
  21. Dorn SB, Bolt HM, Thevis M, et al. Induction of micronuclei in V79 cells by the anabolic doping steroids tetrahydrogestrinone and trenbolone. Arch Toxicol. 2008;82(4):257–263. PubMed.
  22. Moon HY, Kim SH, Ryu SH, Suh PG. The androgenic anabolic steroid tetrahydrogestrinone produces dioxin-like effects via the aryl hydrocarbon receptor. Toxicol In Vitro. 2012;26(7):1129–1133. PubMed.