「テストステロンベース」とは、テストステロンそのもの、つまりエステルが結合していないホルモンのことです。化学者は、シピオン酸エステルやエナント酸エステルなどのエステルに対して、親分子を「ベース」と呼びます。ミリグラムのすべてがテストステロンであり、作用する前に何かを切り離す必要はありません。
エステル化されていないテストステロンは、米国のいくつかのテストステロン医薬品の有効成分です。AndroGelなどの皮膚用ゲル、鼻腔用ゲルのNatesto、埋め込み型ペレットのTestopelがその例です。エステル化されていないテストステロンの注射剤はかつて米国で承認されていましたが、Drugs@FDAではそのすべてが販売中止として掲載されています。米国で現在、水性または油性の注射剤「テストステロンベース」として販売されているものは、規制された医薬品の供給網の外から来ています。この遊離ホルモンを特徴づける事実は、作用がいかに短いかということです。FDAの添付文書は、血中の半減期を10〜100分としています。
このページでは、FDAの添付文書、臨床試験、規制当局が報告している内容をまとめています。教育のみを目的としたもので、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬剤の分類 | アンドロゲン。親となるアナボリック・アンドロゲン性ステロイド（AAS） |
| 化学 | C₁₉H₂₈O₂、288.4 g/mol。表示用量の100%がテストステロン |
| 溶解性 | 水には約23.4 mg/L。植物油とアルコールには溶ける |
| 米国の製品（現在） | 経皮ゲルと溶液（例：AndroGel）、鼻腔用ゲル（Natesto）、皮下ペレット（Testopel） |
| 米国の注射剤 | エステル化されていないテストステロンの注射剤三種類（25、50、100 mg/mL）が販売中止として掲載されている |
| 血中の半減期（添付文書） | 10〜100分 |
| 経口 | 循環血に達する前に肝臓で不活化される |
| 米国でのスケジュール | 規制物質、スケジュールIII |
| 世界アンチ・ドーピング機構（WADA）での扱い | 常時禁止（S1.1、外因性に投与された場合） |
概要
テストステロンは17β-hydroxyandrost-4-en-3-oneで、分子式はC₁₉H₂₈O₂、分子量は288.4 g/molです（PubChem）。PubChemは、25 °Cでの水への溶解度を約23.4 mg/Lとしています。アルコールや植物油にはよく溶けます。水に溶けにくいため、「水性」の注射剤は溶液ではなく結晶の懸濁液になります。
1935年、アムステルダムのErnst Laqueurのグループがテストステロンを単離し、Adolf ButenandtとLeopold Ruzickaがこれを合成しました（Nieschlag & Nieschlag, Eur J Endocrinol 2019）。同じ歴史の解説は、遊離ホルモンの中心的な問題も指摘しています。経口で飲んだテストステロンは肝臓で不活化されるということです。エステル、インプラント、パッチ、ゲルなど、その後の薬の開発の多くは、これを避ける方法と、血中での寿命の短さを避ける方法の探求でした。
テストステロンエステルはすべて、この分子を放出することで作用します。エステルが変えるのは、テストステロンが注射部位から出ていく速さだけです。
| 形態 | 注射または塗布するもの | 表示用量に占めるテストステロンの割合 | ライブラリのページ |
|---|---|---|---|
| エステル化されていない（「ベース」） | テストステロンそのもの | 100% | このページ |
| 水性懸濁液 | 水に懸濁したエステル化されていないテストステロンの結晶 | 100% | テストステロン懸濁液 |
| 短いエステル | テストステロンプロピオン酸エステル | 100%未満 | テストステロンプロピオン酸エステル |
| 長いエステル | シピオン酸エステル、エナント酸エステル | 100%未満 | テストステロンシピオン酸エステル、テストステロンエナント酸エステル |
| 経皮 | 皮膚に塗るゲルに入ったエステル化されていないテストステロン | 100% | テストステロンゲル |
ライブラリには、同じエステル化されていないホルモンの水性の形態であるテストステロン懸濁液の独立したページもあります。
「よりクリーン」なテストステロン？ エステル化されていないテストステロンは、エステルとは異なる、あるいは「よりクリーン」なステロイドと説明されることがあります。そうではありません。あらゆるエステルが放出するのと同じ分子です。FDAの添付文書は、製剤にかかわらず、テストステロンの主要な活性代謝物はエストラジオールとジヒドロテストステロン（DHT）であると述べています（AndroGel label）。形態によって違うのはタイミングであり、ホルモンではありません。
体内での動態
血中に入ると、テストステロンはアンドロゲン受容体に作用し、DHTとエストラジオールに変換されます。AndroGel 1.62%の添付文書は、その体内での扱いを次のように説明しています。
- **結合：**約40%が性ホルモン結合グロブリン（SHBG）に結合し、約2%が遊離しており、残りはアルブミンなどのタンパク質に緩く結合しています。
- **半減期：**文献で報告されている半減期は10〜100分の範囲です。
- **排泄：**筋肉内投与量の約90%がグルクロン酸抱合体と硫酸抱合体として尿中に、約6%が糞便中に排出されます。
目安として、安定同位体を用いた研究で、男性が一日にどれだけのテストステロンをつくるかが測定されました（Wang et al., JCEM 2004）。若い白人男性は9.11 mg/日、若いアジア人男性は7.22 mg/日、中年の白人男性は3.88 mg/日をつくっていました。
投与経路がすべてを決める
遊離のホルモンは数分から数時間で排泄されるため、作用が続く時間は、ほとんどすべて投与経路によって決まります。
| 経路 | 製品または研究 | 結果 |
|---|---|---|
| 経口、遊離テストステロン | Nieschlag et al., 1975 | 血漿中のアンドロゲン濃度に影響なし（肝臓で不活化される） |
| 舌下（シクロデキストリン）、2.5または5 mg | Salehian et al., JCEM 1995、性腺機能低下症の男性63人 | 20分でピーク、360分までにベースラインに戻る。半減期≈60〜69分 |
| 鼻腔用ゲル、11 mg | Natesto label | ≈40分でピーク。半減期10〜100分。投与は一日三回 |
| 経皮ゲル | AndroGel 1.62% label | 皮膚が貯蔵庫として働く。一日一回の使用で24 h持続的に供給される |
| 皮下ペレット、各75 mg | Testopel label | 添付文書上は3〜6か月ごとに150〜450 mg |
| 筋肉内の微小球（実験的） | Burris et al., Fertil Steril 1988、男性8人 | 二相性の放出：第1週と、第6〜11週に再び上昇 |
1975年の研究は、遊離テストステロンと、経口で服用するテストステロンウンデカン酸エステルを比較しました。遊離テストステロンは血漿中のアンドロゲンに何の影響も与えませんでしたが、ウンデカン酸エステルは上昇させました。著者らは、ウンデカン酸エステルがリンパを通じて吸収され、肝臓を迂回するためだと説明しています（経口テストステロンウンデカン酸エステルを参照）。
水性または油性の、エステル化されていないテストステロンの通常の筋肉内注射について、ヒトで発表された薬物動態研究は見つかりませんでした。注射剤「テストステロンベース」についてのタイミングの数値は、確認されていないものとして扱う必要があります。
承認されている医療用途
米国では、エステル化されていないテストステロンは、注射以外の形態でのみ承認されています。AndroGel 1.62%、Natesto、Testopelの添付文書は、原発性性腺機能低下症（精巣機能不全）またはゴナドトロピン低下性性腺機能低下症（下垂体または視床下部の機能不全）の男性（AndroGelとNatestoでは成人男性）に対する補充療法を対象としています。添付文書には次のように記されています。
- 診断は、別々の二日に測定した朝のテストステロンの低値で確認すること
- 「加齢性性腺機能低下症」における安全性と有効性は確立されていない（AndroGel 1.62%）
- 運動能力の向上に対して安全かつ有効であることは示されていない（Testopel）
添付文書上の用量は次のとおりです。
| 製品 | 添付文書上の用量 |
|---|---|
| AndroGel 1.62% | テストステロン40.5 mgを一日一回から開始。20.25〜81 mgの範囲で調整可能 |
| Natesto鼻腔用ゲル | 投与ごとに11 mg（片方の鼻孔に一回噴霧）、一日三回（33 mg/日） |
| Testopelペレット | 3〜6か月ごとに150〜450 mgを皮下に |
Drugs@FDAには、エステル化されていないテストステロンだけを含む注射剤が、25、50、100 mg/mLの三製品掲載されています。三つとも販売中止とされており（Drugs@FDA, ANDA 086417）、100 mg/mLの製品の添付文書はDrugs@FDAに掲載されていません。
内分泌学会（Endocrine Society）は、承認されたどの製剤でも、テストステロンを正常範囲の中間付近にすることを目標とするよう勧めています（Bhasin et al., JCEM 2018）。
研究でわかっていること
エステル化されていないテストステロンの対照試験は、ゲル、鼻腔用ゲル、その他の注射以外の形態の試験です。これらはおおむね生理的な用量を投与するため、結果は高用量の使用ではなく、補充療法についてのものです。
正常な濃度に達すること
| 試験 | デザイン | 結果 |
|---|---|---|
| AndroGel 1.62%の主要試験 | ランダム化、二重盲検、プラセボ対照。性腺機能低下症の男性274人、182日間 | 112日目に、81.6%（146/179）で平均テストステロンが300〜1000 ng/dLだった |
| Natestoの主要試験 | 非盲検。性腺機能低下症の男性306人、90日間 | 11 mgを一日三回使用した男性73人のうち90%で、90日目の平均テストステロンが300〜1050 ng/dLだった |
| 舌下シクロデキストリンとエナント酸エステルの比較 | 性腺機能低下症の男性63人、60日間 | 200 mgのエナント酸エステルに比べてテストステロンの曝露量が2〜4倍低いにもかかわらず、すべての群で性的な意欲と機能が改善した |
出典：AndroGel 1.62% label、Natesto label、Salehian et al., JCEM 1995。
舌下の研究では、LHとFSHは、作用時間の短い舌下の形態よりもエナント酸エステルの注射のほうが強く抑制されました。ヘマトクリットはエナント酸エステルでは上昇しましたが、舌下テストステロンでは上昇しませんでした。
高齢の男性：Testosterone Trials
T Trialsでは、テストステロンが275 ng/dL未満で症状のある65歳以上の男性790人に、テストステロンゲルまたはプラセボゲルを1年間投与しました（Snyder et al., NEJM 2016）。テストステロンは、若い男性の正常範囲の中間まで引き上げられました。
| 評価項目 | 結果 |
|---|---|
| 性行動、性欲、勃起機能 | 有意に改善 |
| 歩行距離（6分間で50 m以上の増加） | 参加者全体で20.5%対12.6%（p = 0.003）。Physical Function Trial単独では有意ではなかった |
| 活力（疲労のスケール） | 有意な効果なし |
| 気分と抑うつ症状 | わずかに改善 |
著者らは、これらの試験はリスクについて結論を導くには小さすぎたと述べています。
心血管の安全性：TRAVERSE
TRAVERSEでは、性腺機能低下症があり、心血管リスクが既存または高い45〜80歳の男性5,246人を、1.62%テストステロンゲルまたはプラセボゲルにランダムに割り付けました（Lincoff et al., NEJM 2023）。用量はテストステロンを350〜750 ng/dLに保つように調整され、平均追跡期間は33か月でした。
- 主要有害心イベントは**7.0%対7.3%**で発生し（ハザード比0.96、95%信頼区間 0.78〜1.17）、非劣性の目標を満たしました。
- 心房細動、急性腎障害、肺塞栓症は、テストステロン群で多くみられました。
TRAVERSEが検証したのは、ゲルによる生理的な濃度です。医療以外で使われるより高い用量での安全性を示すものではありません。
スポーツでの検出
テストステロンは体内でもつくられるため、検査では、投与された分と自然な産生を区別する必要があります。作用時間の短い形態は、短時間の痕跡しか残しません。
- **男性での鼻腔用ゲル：**活動的な男性五人が、Natestoを一日三回使用しました（Miller et al., Drug Test Anal 2016）。投与後最初の24時間では、尿検体の70%でステロイドプロフィールが疑わしく、同位体比分析で90%に外因性テストステロンが確認されました。24〜48時間では、これらの数字は0%と40%に下がりました。
- **女性での低用量ゲル：**十二人の女性が、12.5 mgのテストステロンゲルを7日間毎日塗布しました（Savkovic et al., Drug Test Anal 2022）。尿中のテストステロン／エピテストステロン比は短期間（2〜4日）しか上昇せず、炭素同位体比分析では判別できませんでした。血清、尿、網状赤血球の測定値を組み合わせたモデルでは、93%の症例を正しく分類できました。
副作用とリスク
ゲルの枠囲み警告：二次曝露
AndroGel 1.62%の添付文書には枠囲み警告があります。男性がテストステロンゲルを塗った皮膚に触れた子どもが、男性化した例があります。報告された徴候には次のようなものがありました。
- 陰茎または陰核の肥大
- 陰毛
- 勃起と性欲の増加、攻撃的な行動
- 骨年齢の進行
ほとんどの症例は曝露が終わると回復しましたが、一部では、性器の大きさと骨年齢が完全には正常に戻りませんでした。ゲルは、テストステロンが女性の胎児を男性化させる可能性があるため、妊娠中の女性にも禁忌です。
添付文書上の警告
AndroGel 1.62%の添付文書は、テストステロン全般に当てはまる次の警告を挙げています。
- **多血症：**ヘマトクリット（血液のうち赤血球が占める割合）が上昇することがあります。添付文書は、治療前、3〜6か月後、その後は毎年確認し、上昇した場合は治療を中止するよう勧めています。
- **血圧：**自由行動下血圧測定では、16週間後に平均血圧が1.9/1.3 mm Hg上昇し、すでに高血圧の治療を受けている男性では3.0/2.2 mm Hg上昇しました。
- **静脈血栓塞栓症：**静脈の血栓についての市販後の報告があります。
- **前立腺：**良性前立腺肥大症の悪化と前立腺がんのリスクの可能性があります。
- **妊孕性：**大量では、下垂体へのフィードバックを通じて精子の産生が抑えられることがあります。
- **その他：**浮腫、女性化乳房、睡眠時無呼吸、脂質の変化。
Testopelの添付文書には、さらに、埋め込み部位の感染とペレットの脱出が記されており、その多くは挿入後最初の一か月以内に起こります。
乱用に関連する害
添付文書は、テストステロンが乱用されており、多くは高用量で、他のAASと組み合わされていると述べています。AASを乱用している人で報告されている重篤な反応には、次のようなものがあります。
- 心停止、心臓発作、心筋症、脳卒中
- 肝毒性
- 大うつ病、躁病、精神病、攻撃性
- 男性での精巣萎縮と不妊
- 女性での男性化、声の低音化、月経の変化
- 青少年での骨端線の早期閉鎖
添付文書は、これらの報告からは頻度や原因を確実に判断できないと述べています。
薬局以外で入手する製品の品質
現在、米国で販売されている承認済みのエステル化されていないテストステロン注射剤はないため、注射剤「テストステロンベース」は、含有量、用量、無菌性が規制されていません。ブラジルで押収されたステロイド医薬品328製品の法医学的分析では、約42%が偽造品で、水性懸濁液の12.0%と油性溶液の65.2%が含まれていました（Neves & Caldas, Forensic Sci Int 2017）。この研究は、エステル化されていないテストステロンだけでなく、複数のステロイドを対象としていました。
使用してはいけない人
AndroGel 1.62%の添付文書は、乳がんまたは前立腺がんが確認されている、あるいは疑われる男性と、妊娠中の女性へのテストステロンを禁忌としています。内分泌学会はまた、近いうちに妊孕性を望む男性や、次のいずれかに当てはまる男性では、治療を始めないよう勧めています。
- PSAが4 ng/mLを超える（リスクの高い男性では3 ng/mLを超える）のに、それ以上の評価をしていない
- ヘマトクリットが高い、または重度の睡眠時無呼吸が未治療である
- 心不全がコントロールされていない
- 過去6か月以内の心臓発作や脳卒中、または血栓性素因がある
法的位置づけ
- **米国：**テストステロンは、「その塩、エステル、エーテルを含む」スケジュールIIIのアナボリックステロイドです（21 CFR 1308.13）。処方箋が必要です。
- **スポーツ：**テストステロンは、WADA 2026 Prohibited ListのS1.1アナボリック・アンドロゲン性ステロイドに「外因性に投与された場合」として掲載されており、競技会の期間内・期間外を問わず禁止されています。
要点
- エステルがなくても、同じホルモンです。 「テストステロンベース」はテストステロンそのものです。あらゆるエステルがこの分子を放出し、どのテストステロンとも同様にDHTとエストラジオールに変換されます。
- 血中では非常に短命です。 添付文書は半減期を10〜100分としており、飲んだテストステロンは肝臓で不活化されます。
- 投与経路が作用時間を決めます。 承認されている形態は、皮膚用ゲル、鼻腔用ゲル、埋め込み型ペレットを使って、供給を数分から一日、あるいは数か月へと延ばしています。
- 注射剤は米国の市場にありません。 Drugs@FDAにあるエステル化されていないテストステロンの注射剤三種類はいずれも販売中止であり、通常の注射についてヒトの薬物動態研究は見つかりませんでした。
- 補充用量での根拠は確かです。 ゲルの試験では、濃度の正常化、性機能のわずかな改善、そしてTRAVERSEでの主要な心イベントの増加なしが示されています。いずれも高用量には当てはまりません。
- 規制され、スポーツでは禁止されています。 米国ではスケジュールIIIで、WADAが常時禁止しています。
出典
- Ascend Therapeutics. AndroGel (testosterone gel) 1.62%, prescribing information. DailyMed.
- Acerus Pharmaceuticals. Natesto (testosterone) nasal gel, prescribing information. DailyMed.
- Endo USA. Testopel (testosterone pellets), prescribing information. DailyMed.
- Food and Drug Administration. Testosterone injectable 100 mg/mL, ANDA 086417 (discontinued). Drugs@FDA.
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- Salehian B, Wang C, Alexander G, et al. Pharmacokinetics, bioefficacy, and safety of sublingual testosterone cyclodextrin in hypogonadal men: comparison to testosterone enanthate–a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(12):3567–3575. PubMed.
- Burris AS, Ewing LL, Sherins RJ. Initial trial of slow-release testosterone microspheres in hypogonadal men. Fertil Steril. 1988;50(3):493–497. PubMed.
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