ペプチド・成長ホルモン

Dihexa（PNB-0408）

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Dihexa（研究コードPNB-0408）は、血圧を調節するホルモン系の断片であるアンジオテンシンIVから派生した、化学修飾された低分子ペプチドです。ワシントン州立大学（Washington State University）の研究者らが2010年代初頭にアルツハイマー病治療薬の候補として設計しました。ラットにおいては、脳内へ移行し、経口投与で作用し、記憶テストの成績を回復させたと報告されました（McCoy et al., JPET 2013）。

しかし、dihexaそのものが登録されたヒト臨床試験で検証されたことは一度もありません。その作用機序を確立したとされる論文は、大学側の調査でデータの改ざんまたは捏造が認定されたことを受け、2025年に撤回されました（JPET retraction notice, 2025）。ヒトに関する唯一のデータは、体内で同じ分子へと変換される注射用「プロドラッグ」であるフォスゴニメトン（fosgonimeton）から得られたものですが、フォスゴニメトンはアルツハイマー病の第2/3相試験で有効性を示せませんでした（Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025）。

このページでは、動物研究、フォスゴニメトンの臨床試験、および規制当局の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 アンジオテンシンIVアナログ；合成修飾トリペプチド
別名 PNB-0408；ATH-1001；N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
化学式 / 分子量 C₂₇H₄₄N₄O₅、504.7 g/mol（PubChem）
推定作用機序 肝細胞増殖因子（HGF）とその受容体METを介したシグナル伝達を増強；主要な作用機序論文は撤回済み
承認状況 いかなる医療用途にも未承認；FDA（米国食品医薬品局）はdihexa酢酸塩のヒト曝露データは確認されていないと報告
ヒトでのデータ 皮下注射で投与されたフォスゴニメトン（ATH-1017）の活性代謝物としてのデータのみ
半減期 ラットへの静脈内投与後は≈12.7日（一つの研究、ラット3匹）；ヒトにおけるフォスゴニメトンの代謝物としては≈1.5時間
米国での位置づけ FDA未承認；スケジュールIII（Schedule III）には記載なし；以前はFDAの薬局調製（compounding）「カテゴリー2」（重大な安全上のリスク）に分類
WADA 名称の記載なし；未承認物質はS0に該当し、S2.3にはHGFおよび増殖因子調節薬が掲げられている

概要

アンジオテンシンIVは、アンジオテンシンIIの六つのアミノ酸からなる断片です。初期の動物実験では、アンジオテンシンIVおよびそのアナログであるノルロイシン¹-アンジオテンシンIV（Nle¹-AngIV）が記憶力を改善することが示唆されていました。しかし、これらのペプチドは数分以内に分解され脳にも到達できないため、医薬品としては実用化できませんでした（McCoy et al., JPET 2013）。

ワシントン州立大学の研究グループは、Nle¹-AngIVの活性がその最初の三つのアミノ酸にあると報告しました。そこで彼らは、この中心構造の両端を改変して安定性と脂溶性を高めました。

分子の部位 改変内容
N末端 ノルロイシンの代わりにヘキサン酸（炭素数六つの脂肪酸）を結合
中心部 元のペプチドからチロシン–イソロイシンを維持
C末端 6-アミノヘキサン酸アミドを付加

その結果得られたのがN-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amideであり、化学式はC₂₇H₄₄N₄O₅、分子量は504.7 g/molです（PubChem CID 129010512）。FDAの物質登録システムでは、dihexaの別名として「ATH-1001」が登録されています（FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2）。

フォスゴニメトンとの関連

フォスゴニメトン（ATH-1017）はAthira Pharma社によって開発されました。PubChemに登録されているその構造は、dihexaのチロシン環にリン酸基が付加されたものです（PubChem CID 156596375）。第1相試験において、フォスゴニメトンは血漿中で活性代謝物ATH-1001へと「速やかに変換」されました（Hua et al., J Alzheimers Dis 2022）。Athira社の論文ではこの代謝物を「fosgo-AM（旧称ATH-1001）」と呼んでおり、dihexaという名称は使われていません（Johnston et al., Neurotherapeutics 2023）。したがって、フォスゴニメトンの臨床試験がdihexaに関するヒトのデータに最も近いものとなります。

推定された作用機序

HGFは、神経細胞や他の多くの細胞に存在するチロシンキナーゼ受容体であるMETを介して作用する増殖因子です。開発者らは、dihexaがHGFに結合してMETの活性化を助け、それによって新たな樹状突起スパインやシナプス（神経細胞間の接合部）の形成を促すと提唱しました。

しかし、この主張の根拠となった研究（Benoist et al., JPET 2014）は2025年に撤回されました。掲載誌によれば、ワシントン州立大学の調査により図1Bおよび図2A/Cならびにその後の訂正記事においてデータの改ざんおよび/または捏造が確認され、Leen H. KawasとJoseph W. Hardingに「単独の責任がある」と結論づけられました（retraction notice）。同じHGF結合アナログ群に関する2012年の関連論文も撤回されています（retraction notice）。2013年の最初のdihexa論文は撤回されていないものの、2021年以降「懸念表明（Expression of Concern）」が付されています（JPET notice of concern）。

なお、独立したいくつかの研究でも依然としてHGF/MET系への関与が示唆されています。Athira社は、培養細胞においてfosgo-AMがHGF/METシグナル伝達を増強したと報告しました（Johnston et al., 2023）。また別の研究室は、脳損傷モデルラットにおいてMET拮抗薬がdihexaの作用を遮断したことを報告しています（Martino et al., Neurotrauma Rep 2025）。

薬物動態

dihexaそのものに関する唯一の発表済み薬物動態データは、懸念表明が付されている2013年のラット論文から得られたものです（McCoy et al., 2013）。

測定項目（ラット） 結果
ラット血清中での安定性（試験管内） 半減期335.5分（Nle¹-AngIVは1.42分）
ラット肝ミクロソーム 半減期509.4分；第I相代謝は極めて低い
終末相半減期、10 mg/kg静脈内投与（n = 3） 12.68日
終末相半減期、20 mg/kg腹腔内投与（n = 4） 8.83 ± 2.41日
分布容積 54.4 L/kg（組織への広範な分布を示唆）
脳内移行 放射性標識したdihexaは血液と比較してすべての脳領域に高濃度で分布

ヒトでのデータはこれとは大きく異なります。フォスゴニメトンの注射後、活性代謝物ATH-1001は約0.5時間でピークに達し、約1.5時間の半減期で消失しました。約5時間というより緩やかな終末相は、血中濃度がピークの約1%まで低下した後に時折観察されるにとどまりました。曝露量は用量に比例して増加し、9日間の反復投与でも薬剤の蓄積はみられませんでした（Hua et al., 2022）。

ヒトにおいて経口摂取されたdihexaがどれだけ吸収されるかを測定した研究はありません。経口活性があるという主張は、ラットでの研究および2013年論文におけるコンピュータ予測に依拠しています。

規制上の位置づけ

  • 承認された医薬品ではない。 FDAは、dihexa酢酸塩を含む医薬品について「ヒトでの曝露データは確認されていない」とし、ヒトに害を及ぼすかどうかについての情報が不足していると述べています（FDA）。
  • 薬局調製（compounding）。 Dihexa酢酸塩は、重大な安全上のリスクをもたらす可能性がある原薬（バルク物質）であるFDAの「カテゴリー2」に分類されました。現在、FDAは提案者によって推薦（ノミネーション）が取り下げられたカテゴリー2物質の一つとしてリストに掲載しています。
  • 固有名称での登録臨床試験はない。 ClinicalTrials.govで「dihexa」または「PNB-0408」を検索しても試験は該当しません。登録されているヒト臨床試験はすべてフォスゴニメトン（ATH-1017）を用いたものです（ClinicalTrials.gov）。
  • 規制物質。 DihexaはDEA（米国麻薬取締局）のスケジュールIIIリストには記載されていません（21 CFR 1308.13）。
  • スポーツ。 世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止表にdihexaという名称は記載されていません。ただし、S0区分はヒトの医療用として現在承認されていないすべての物質を禁止しており、S2.3区分には肝細胞増殖因子および「増殖因子調節薬」が掲げられています（WADA 2026年禁止表国際基準（Prohibited List））。

研究でわかっていること

記憶に関する動物研究

dihexaの有効性データはすべて動物実験によるものです。初期の基礎研究のいくつかは、後にデータ改ざんの責任が認定された研究室から出されたものであるため、慎重に解釈する必要があります。

研究 モデル 報告された主な結果
McCoy et al., 2013 スコポラミン（記憶を障害する薬物）を投与したラット 脳内持続注入、注射、または経口投与されたdihexaが水迷路試験の成績低下を用量依存的に回復させた；経口2 mg/kgで対照群と同等に到達
McCoy et al., 2013 24か月齢の高齢ラット、各群6匹 毎日の経口dihexa投与により、大半の試験日で水迷路学習が改善
Sun et al., Brain Sci 2021 APP/PS1アルツハイマー病モデルマウス、各群n = 12 1.44または2.88 mg/kgの3か月間経口強制投与により、水迷路成績が改善し、神経細胞数が増加し、炎症マーカーが低下
Martino et al., 2025 反復軽度脳損傷後のラット 脳室内に注入されたdihexaが作業記憶を用量依存的に回復させた；MET拮抗薬がこの作用を遮断
Wells et al., J Huntingtons Dis 2024 毒素誘発性ハンチントン病様モデルラット40匹 体重減少、運動障害、記憶障害に対する保護効果なし

動物実験に関する2018年のシステマティックレビューでは、認知機能障害モデルを用いた9研究のうち8研究において、dihexaを含むアンジオテンシンIVまたはそのアナログの有益性が報告されていました。同レビューでは、これらのペプチドは学習の時期に近いタイミングで脳内に直接注入された場合に最も高い効果を示したと指摘されています（Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018）。

動物における神経修復

切断後に外科的修復を行ったラット坐骨神経損傷モデル（各群6–8匹）において、幹細胞と併用してdihexaを腓腹筋に注射したところ、8–16週時点での歩行足跡スコアが改善しました（Weiss et al., Ann Med Surg 2021）。ただし、有益性は併用群で報告されたものであり、また小規模な研究でした。

プロドラッグであるフォスゴニメトンのヒト臨床試験

第1相試験。 このランダム化プラセボ対照試験には88名が登録され、一日一回の皮下注射が行われました。内訳は、健康な若年男性（2–90 mgの単回投与）、健康な高齢者（20–80 mgを9日間）、およびアルツハイマー病患者11名（40 mgを9日間）です。著者らは、すべての用量において安全で忍容性も良好であったと報告しました。少人数のアルツハイマー病群（実薬7名、プラセボ4名）では、脳波の反応時間指標（ERP P300潜時）が正常方向へ変化しました（p = 0.027）（Hua et al., 2022）。

LIFT-AD試験（第2/3相）。 このランダム化プラセボ対照試験では、フォスゴニメトン40 mgの連日投与が26週間にわたり検証されました。主要解析の対象は、コリンエステラーゼ阻害薬を服用していない軽度から中等度のアルツハイマー病患者287名でした（Porsteinsson et al., 2025）。

26週時点の評価項目 プラセボとの差（SE） p
Global Statistical Test（主要評価項目） −0.08 (0.10) 0.70
ADAS-Cog11（認知機能） −0.70 (0.77) 0.35
ADCS-ADL23（日常生活動作） +0.67 (0.92) 0.61

この試験は主要評価項目も副次評価項目も達成できませんでした。LIFT-AD試験が主要評価項目を逃したことを受け、非盲検延長試験も中止されました（NCT04886063）。また、パーキンソン病認知症およびレビー小体型認知症を対象とした第2相試験（SHAPE）は28名を登録したものの、「試験デザイン上の限界のため」早期終了となりました（NCT04831281）。

副作用とリスク

dihexaそのものに関するヒト安全性データはない

dihexaという名称で販売されている製品について、発表済みのヒト安全性研究は存在しません。FDAは、ヒトに害を及ぼすかどうかについての情報が不足していると述べています（FDA）。インターネット上で「研究用試薬（research chemicals）」として販売されている製品は、医薬品の製造基準のもとで作られておらず、その成分の同一性、純度、用量はどの規制当局からも確認されていません。

フォスゴニメトンの試験で示されたこと

異なる注射用製剤を用いたものではありますが、LIFT-AD試験はこの分子の活性型による副作用について現在得られる最も確かな情報を提供しています（Porsteinsson et al., 2025）。

有害事象 プラセボ（n = 218） 40 mg（n = 224） 70 mg（n = 107）
治療下で発現したあらゆる有害事象 60.6% 78.1% 87.9%
注射部位反応 14.2% 57.1% 72.9%
好酸球増加症（好酸球白血球の増加） 0% 7.1% 7.5%
そう痒症（かゆみ） 1.8% 4.5% 5.6%
有害事象による治験薬の中止 4.1% 10.7% 21.5%

重篤な有害事象はフォスゴニメトン群で4.2%、プラセボ群で6.9%であり、死亡例はありませんでした。70 mg群へのランダム化は、第2相データの解析で40 mgと同程度の有効性ながら忍容性が低いことが示唆されたため、試験途中で中止されました。

理論上のがんリスクへの懸念

METはよく知られたがん遺伝子（オンコジーン）です。変異したり持続的に活性化されたりすると、腫瘍の増殖、生存、転移を促進する可能性があり、実際にMET阻害薬が抗がん剤として使用されています（Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018）。そのため、HGF/METシグナル伝達を増強するよう設計された化合物には、既存の腫瘍の進行を促進するのではないかという理論上の懸念が伴います。dihexaについてこれを検証した研究はなく、また26週間のフォスゴニメトン試験は発がんリスクを評価するには短すぎました。

動物における長期残留性

もしラットでの約12.7日という半減期がヒトにも当てはまるとすれば、反復投与によって数週間にわたり体内に蓄積することになります。一方、ヒトにおける代謝物のデータでは半減期は約1.5時間とずっと短くなっています。この二つの差がなぜ生じるのかは解明されておらず、またラットの数値は懸念表明が付された論文に由来しています。

要点

  • 脳移行を目指して設計されたアンジオテンシンIVアナログ。 Dihexaは安定性、経口吸収性、脳移行性をもつよう設計された修飾トリペプチドであり、2013年にラットでの作用が報告されました。
  • 作用機序の論文は撤回された。 データの改ざんまたは捏造を理由に2025年に撤回され、最初のdihexa論文にも懸念表明が付されています。
  • dihexaそのもののヒト臨床試験はない。 ヒトでのデータは、体内で同じ分子（ATH-1001）に変換されるリン酸プロドラッグのフォスゴニメトンから得られたものだけです。
  • プロドラッグはアルツハイマー病試験で失敗した。 LIFT-AD試験では26週時点で認知機能にも日常生活動作にも有意な有益性は認められず、実薬投与を受けた参加者の半数以上に注射部位反応が生じました。
  • 未承認であり安全性は不明。 FDAはdihexa酢酸塩のヒト曝露データは確認されていないと報告しています。既知のがん促進因子であるMETを増強することには理論上のリスクがありますが、研究は行われていません。

出典

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