ロキサデュスタット（コード名 FG-4592、ASP1517とも呼ばれます。欧州での販売名は Evrenzo）は、慢性腎臓病（CKD）による貧血を治療する経口薬です。骨髄に赤血球をつくるよう指示するホルモンであるエリスロポエチン（EPO）を注射する代わりに、低酸素に通常反応する酸素感知経路を作動させることで、体自身のEPOをより多く産生させます。
欧州連合、中国、日本、そのほかいくつかの国で承認されていますが、米国では承認されていません。2021年8月にFDAは審査完了報告通知（complete response letter）を出し、再申請の前に追加の臨床試験を行うよう求めました。ロキサデュスタットは赤血球量を増やすため、WADAの禁止表のもとでスポーツでは常時禁止されており、ドーピング事例にも登場しています。
このページは、欧州の添付文書、臨床試験、規制当局の報告内容をまとめたものです。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬剤の分類 | 低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（HIF-PHI）、経口の低分子化合物 |
| 販売名 / 承認 | Evrenzo（Astellas社）、2021年8月18日からEUで承認。最初に承認したのは中国、その後日本 |
| 投与経路 | 経口錠、週三回（連続しない日に服用） |
| EUでの規格 | 20、50、70、100、150 mg錠 |
| EUでの開始用量（ESA未使用） | 100 kg未満では70 mgを週三回、100 kg以上では100 mgを週三回 |
| 半減期 | CKD患者での実効半減期は≈15時間（EUの添付文書）、健康なボランティアでは≈12時間 |
| 主な作用機序 | HIF-PH酵素を阻害し、体自身のEPOを増やし、ヘプシジンを低下させる |
| 米国での位置づけ | FDA未承認。2021年8月に審査完了報告通知が出された |
| WADAでの位置づけ | 常時禁止（S2.1.2、HIF活性化薬） |
概要
ロキサデュスタットは、ペプチドではない小さな分子で、2-[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid、化学式 C₁₉H₁₆N₂O₅、分子量 352.3 g/mol です（PubChem）。FibroGen社がAstellas社およびAstraZeneca社と共同で開発しました（Dhillon, Drugs 2019）。
この薬は、体の酸素センサーに作用します。細胞には、低酸素誘導因子（HIF）という転写因子があります。酸素が正常なとき、HIFプロリン水酸化酵素（HIF-PH）という酵素がHIFに分解の目印をつけます。酸素が少ないとこの酵素の働きが鈍り、HIFが蓄積して、EPOの遺伝子を含め、体が適応するのに役立つ遺伝子を作動させます。
ロキサデュスタットはHIF-PHを可逆的に阻害するため、酸素が正常でもHIFが蓄積します。EUの添付文書によると、これにより協調した反応が起こります（Evrenzo SmPC）。
- 体自身の（内因性の）EPOの濃度が上がる
- 鉄輸送タンパク質が変化する
- ヘプシジンが低下する。ヘプシジンは鉄の吸収を妨げるホルモンで、CKDによくみられる炎症によって増加する
- 鉄の利用しやすさが改善し、ヘモグロビンが増え、赤血球量が増える
これが、注射のEPO薬（赤血球造血刺激因子製剤、ESA）との重要な違いです。ロキサデュスタットは経口で服用し、EPOよりも上流で作用します。CKDの第2相試験では、内因性EPOを「生理的範囲内またはそれに近いレベル」まで高めました（Chen et al., NEJM 2019）。CzockとKellerがレビューした健康なボランティアの研究では、EPOは投与の約8–12時間後にピークに達し、3–4 mg/kgという高用量では、生理的範囲を超えるEPO濃度になりうることが示されました（Czock & Keller, Clin Pharmacokinet 2022）。
薬物動態
EUの添付文書（Evrenzo SmPC）と、公表された研究のレビュー（Czock & Keller, Clin Pharmacokinet 2022）による。
| パラメータ | 値 |
|---|---|
| 最高血中濃度までの時間（空腹時） | 通常2時間 |
| 食事の影響 | 最高血中濃度は25%低下。総曝露量（AUC）は変わらない |
| タンパク結合率 | ≈99%、大半はアルブミンと結合 |
| 見かけの分布容積 | 定常状態で24 L（添付文書） |
| 実効半減期、CKD患者 | ≈15時間（添付文書） |
| 半減期、健康なボランティア | 白人の被験者では平均11.8時間（研究ごとの平均の範囲は9.6–16時間）、日本人の被験者では12時間（レビュー） |
| 代謝 | CYP2C8とUGT1A9。主な代謝物はヒドロキシロキサデュスタットとロキサデュスタット-O-グルクロン酸抱合体 |
| 排泄（放射性標識、健康な被験者） | 96%を回収：糞便中に50%、尿中に46%。未変化体としての尿中排泄は2%未満 |
| 血液透析による除去 | 有意ではない |
週三回の投与では、定常状態は約一週間（3回の投与）以内に達し、蓄積はごくわずかです。CKD患者では、年齢、性別、人種、体重、腎機能、透析の状況は、曝露量に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。中等度の肝機能障害（Child-Pugh B）では、総曝露量が23%、非結合型の曝露量が70%高かったため、添付文書ではこの集団で開始用量を半分にしています。
血漿中の半減期は短いものの、尿中には数か月にわたって痕跡が検出されることがあります。ドーピング検査機関による研究では、単回投与の8か月後にもロキサデュスタットが検出され（10 pg/mL未満）、貧血の患者が70–100 mgの週三回の治療をやめた9–18か月後にも検出されました（Sobolevsky et al., Drug Test Anal 2025）。
承認されている医療用途
EUでは、Evrenzoは、透析中か否かを問わず、CKDに伴う症候性貧血の成人に適応があります。治療は、貧血の管理に経験のある医師が、貧血の他の原因を確認し、鉄の貯蔵量が十分であることを確かめたうえで開始します（Evrenzo SmPC）。
| 添付文書に記載の用法・用量の項目（EU） | 詳細 |
|---|---|
| スケジュール | 週三回、連続しない日に |
| 目標ヘモグロビン | 10–12 g/dL |
| 開始用量、ESA未使用 | 70 mg（100 kg未満）または100 mg（100 kg以上） |
| 開始用量、ESAからの切り替え | 70–200 mg、直前の4週間の平均ESA用量に基づく |
| 用量段階 | 20–40–50–70–100–150–200–250–300–400 mg（400 mgは透析中のみ） |
| 上限、透析なし | 一回あたり3 mg/kgまたは300 mgのうち低いほう |
| 上限、透析中 | 一回あたり3 mg/kgまたは400 mgのうち低いほう |
| ヘモグロビンの確認 | 安定するまで2週間ごと、その後は4週間ごと |
| 急上昇時のルール | ヘモグロビンが4週間で2 g/dLを超えて上昇した場合は、直ちに一段階減量 |
| 中止のルール | 意味のあるヘモグロビンの反応がない場合は、24週を超えて継続しない |
添付文書は、ESAで安定している透析患者の切り替えは、妥当な臨床上の理由がある場合にのみ検討すべきだとしています。その状況で心血管および死亡に関するシグナルがみられたためです（後述）。ロキサデュスタットとESAの併用は、その組み合わせが検討されていないため、推奨されていません。
規制上の位置づけ
- **欧州連合：**2021年8月18日に承認（Astellas Pharma Europe）。直近の更新は2026年3月30日です（Evrenzo SmPC）。
- **中国と日本：**中国は、透析依存のCKD貧血に対して最初に承認した国でした（Dhillon, Drugs 2019）。2021年8月までに、FibroGen社は、中国、日本、チリ、韓国で、透析患者と非透析患者の両方に対する承認を報告しました（FibroGen 8-K, 2021）。
- **米国：**FDAの心血管・腎臓薬諮問委員会は、2021年7月15日に、ロキサデュスタットの申請（NDA 213805）を検討するために開催されました（Federal Register, 2021）。2021年8月11日、FibroGen社は審査完了報告通知を発表しました。FDAは現状の形では申請を承認せず、再申請の前に追加の臨床試験を求めました（FibroGen 8-K, 2021）。
研究でわかっていること
透析を受けていないCKDの貧血
中国の29施設で行われた第3相試験では、ヘモグロビンが7.0–10.0 g/dLの患者154人を、2:1でロキサデュスタットまたはプラセボに、週三回、8週間ランダム化し、その後18週間はロキサデュスタットを非盲検で投与しました（Chen et al., NEJM 2019）。
| アウトカム（7–9週） | ロキサデュスタット | プラセボ |
|---|---|---|
| ヘモグロビンの変化 | +1.9 g/dL | −0.4 g/dL（Pは0.001未満） |
| ヘプシジンの変化 | −56.1 ng/mL | −15.1 ng/mL |
| 総コレステロールの変化 | −40.6 mg/dL | −7.7 mg/dL |
高カリウム血症（カリウムが高い状態）と代謝性アシドーシスは、ロキサデュスタットでより多くみられました。
グローバルプログラムでは、三つのプラセボ対照試験（ALPS、ANDES、OLYMPUS。ロキサデュスタット群2,386人、プラセボ群1,884人）と、ダルベポエチン アルファとの一つの非盲検試験（DOLOMITES）をまとめて解析しました（Evrenzo SmPC）。
| エンドポイント | ロキサデュスタット | 比較対象 |
|---|---|---|
| 最初の24週間のヘモグロビン反応、対プラセボ | 80.2% | 8.7% |
| 28–36週までのヘモグロビンの変化、対プラセボ | +1.91 g/dL | +0.14 g/dL |
| 救済療法（輸血、静脈内鉄剤、またはESA）、対プラセボ | 8.9% | 31.1%（HR 0.19、95%信頼区間 0.16–0.23） |
| ヘモグロビン反応、対ダルベポエチン（DOLOMITES） | 89.5% | 78.0%（非劣性） |
透析を受けている患者の貧血
中国の第3相試験では、すでに透析を受け、エポエチン アルファを使用していた患者305人を、2:1で、ロキサデュスタットに切り替える群とエポエチン アルファを継続する群にランダム化し、26週間追跡しました（Chen et al., NEJM 2019）。ヘモグロビンは、ロキサデュスタットで0.7 g/dL、エポエチン アルファで0.5 g/dL上昇しました（差は0.2 g/dL、95%信頼区間 −0.02〜0.5）。非劣性マージンを満たしていました。ロキサデュスタットは、ヘプシジンとLDLコレステロールを低下させました（差は−18 mg/dL、95%信頼区間 −23〜−13）。高カリウム血症と上気道感染はロキサデュスタットでより多く、高血圧はエポエチン アルファでより多くみられました。
ESAとの四つのグローバル試験（PYRENEES、SIERRAS、HIMALAYAS、ROCKIES。ロキサデュスタット群2,354人、ESA群2,360人）から、次のようなまとめた結果が得られました（Evrenzo SmPC）。
| 状況 | ヘモグロビンの変化、ロキサデュスタット | ヘモグロビンの変化、ESA | 差（95%信頼区間） |
|---|---|---|---|
| 透析を新たに開始、貧血の補正 | +2.17 g/dL | +1.89 g/dL | 0.28（0.11–0.45） |
| 安定した透析、ESAから切り替え | +0.58 g/dL | +0.28 g/dL | 0.30（0.23–0.37） |
どちらの腎臓の集団でも、ロキサデュスタットはLDLコレステロールとHDLコレステロールを低下させ、ヘプシジンとフェリチンを低下させ、血清鉄を上昇させました。
心血管の安全性と死亡率
CKDの貧血治療薬にとって中心的な問いは、心臓のリスクと死亡のリスクです。EUの添付文書は、患者8,984人における、判定された主要有害心血管イベント（MACE：死亡、心筋梗塞、または脳卒中）の統合メタアナリシスを報告しています（Evrenzo SmPC）。
| データセット（治療中の解析） | MACEのHR（95%信頼区間） | 全死亡のHR（95%信頼区間） |
|---|---|---|
| 透析なし、対プラセボ | 1.26（1.02–1.55） | 1.16（0.90–1.50） |
| 貧血の補正、対ESA | 0.79（0.61–1.02） | 0.78（0.57–1.05） |
| 安定した透析でESAから切り替え、対ESA | 1.18（1.00–1.38） | 1.23（1.02–1.49） |
添付文書の全体的な結論は、心血管および死亡のリスクはESA療法と同程度であるものの、透析を受けていない患者でのプラセボと比べたリスクは「十分な確信をもって推定できなかった」というものです。治療に反応しないこと、およびESAで安定している透析患者を切り替えることが、リスクを高めうる要因として挙げられています。
骨髄異形成症候群
第3相のMATTERHORN試験では、低リスクの骨髄異形成症候群（MDS、骨髄のがんの一群）で輸血依存の患者140人を、3:2でロキサデュスタットまたはプラセボにランダム化しました（Mittelman et al., Am J Hematol 2024）。試験は中間解析の後に中止されました。56日以上の輸血非依存に達した割合は、ロキサデュスタット群で47.5%、プラセボ群で33.3%でした（p = 0.217、有意ではない）。輸血の負担が大きい患者を対象とする、新たなプラセボ対照の第3相MDS試験が2026年7月に登録され、まだ参加者を募集していません（ClinicalTrials.gov NCT07722988）。
運動パフォーマンス
運動パフォーマンスについてロキサデュスタットを検討した、ヒトでの対照試験はありません。マウスでは、30 mg/kgを週三回、5週間投与するとヘモグロビンが上昇し、筋肉量を変えずに、高強度のトレッドミル走行で疲労困憊までの時間が改善しました（Takemura et al., Physiol Rep 2025）。マウスを血液希釈して対照のヘモグロビン値に戻すと、この利点は消えました。これは、効果が筋肉への直接作用ではなく、赤血球の増加によることを示しています。これは動物のデータであり、ヒトで何が起こるかを示すものではありません。
副作用とリスク
EUの添付文書は、透析を受けていない患者3,542人と透析患者3,353人のデータに基づいています（Evrenzo SmPC）。最も頻度の高い副作用は次のとおりでした。
| 副作用 | ロキサデュスタットでの頻度 |
|---|---|
| 高血圧 | 13.9% |
| バスキュラーアクセス血栓症（透析患者） | 12.8% |
| 下痢 | 11.8% |
| 末梢性浮腫（むくみ） | 11.7% |
| 高カリウム血症 | 10.9% |
| 悪心 | 10.2% |
最も頻度の高い重篤な反応は、敗血症（3.4%）、高カリウム血症（2.5%）、高血圧（1.4%）、深部静脈血栓症（1.2%）でした。
血栓と脳卒中
添付文書は、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症、脳梗塞（動脈の閉塞による脳卒中）を含む、血栓性の血管イベントについて警告しています。大半は重篤で、致死的な脳卒中も報告されています。脳血管イベントの一部では、ヘモグロビンの急激な上昇がみられました。
| イベント | ロキサデュスタット | 比較対象 |
|---|---|---|
| DVT、透析なし | 1.0% | 0.2%（プラセボ） |
| DVT、透析中 | 1.3% | 0.3%（ESA） |
| 肺塞栓症、透析なし | 0.4% | 0.2%（プラセボ） |
| バスキュラーアクセス血栓症、透析中 | 12.8% | 10.2%（ESA） |
バスキュラーアクセスの血栓は最初の12週間に最も多く、特にヘモグロビンが12 g/dLを超える場合や、4週間で2 g/dLを超えて上昇した場合に多くみられました。
けいれん発作
けいれん発作は、透析を受けていない患者ではロキサデュスタット群の1.1%、プラセボ群の0.2%に、透析患者ではロキサデュスタット群の2.0%、ESA群の1.6%に起こりました。添付文書は、てんかんやけいれん発作の既往がある人には注意を、また運転時にも注意を促しています。
感染症と敗血症
敗血症（感染に対する全身性の反応で、臓器不全を引き起こしうる）は、透析を受けていない患者ではロキサデュスタット群の2.1%、プラセボ群の0.4%に、透析試験では両群とも3.4%に起こりました。死亡例も報告されています。肺炎と尿路感染症が、最も多い重篤な感染症でした。
甲状腺、皮膚、その他の影響
- **続発性甲状腺機能低下症：**TSHの低下を伴う続発性（中枢性）甲状腺機能低下症の症例が報告されており、ロキサデュスタットの中止により回復しました。
- **重度の皮膚反応：**発売後に、全身性の剥脱性皮膚炎が報告されています。
- **心拍数：**健康な被験者でのthorough QT試験では、QT間隔は延長しませんでしたが、心拍数は2.75 mg/kgの用量で毎分最大9–10拍、5 mg/kgで毎分15–18拍上昇しました。
- **赤血球の過剰：**添付文書は、誤用により赤血球容積（ヘマトクリット）が過度に増加し、生命を脅かす心血管の合併症が起こる可能性があると述べています。
妊娠と授乳
ロキサデュスタットは、妊娠後期および授乳中は禁忌であり、妊娠のそれ以前の時期にも推奨されません。動物試験では生殖毒性が示されており、妊娠する可能性のある女性は、治療中および最後の投与後少なくとも一週間は、効果の高い避妊を行う必要があります。ラットでは雄の生殖器に変化がみられましたが、ヒトの男性の生殖能力への影響は不明です。
動物での毒性所見
ラットの26週間の試験では、ヒトの曝露量の数倍の用量で、添付文書は、完全には回復しない心臓弁の障害と、少数の動物での脳壊死を報告しています。マウスの2年間の試験では、ヒトの曝露量の約1–3倍で肺がんが増加しました。これらの所見は、臨床試験ではみられませんでした。
相互作用
- **リン吸着薬と多価陽イオン：**セベラマーと酢酸カルシウムは、ロキサデュスタットの曝露量（AUC）をそれぞれ67%、46%低下させました。ロキサデュスタットは、リン吸着薬や、カルシウム、鉄、マグネシウム、アルミニウムを含む製品（ランタンを除く）の少なくとも1時間後に服用すべきです。
- **スタチン：**ロキサデュスタット200 mgは、シンバスタチンの曝露量を1.8倍、ロスバスタチンを2.9倍、アトルバスタチンを2.0倍に高めました。スタチンの副作用を監視し、必要に応じて減量すべきです。
- **CYP2C8とUGT1A9の修飾薬：**ゲムフィブロジルまたはプロベネシドは、ロキサデュスタットの曝露量を2.3倍に高めました。これらの開始時や中止時には、ヘモグロビンを監視すべきです。
使用すべきでない人
添付文書は、禁忌として、ロキサデュスタット、ピーナッツ、または大豆に対する過敏症（錠剤には大豆レシチンが含まれます）、妊娠後期、授乳を挙げています。重度の肝機能障害（Child-Pugh C）では推奨されず、18歳未満での安全性は確立されていません。
法的位置づけとスポーツでの使用
WADAは、ロキサデュスタットを、S2.1.2「低酸素誘導因子（HIF）活性化薬」の項目に、ダプロデュスタット、モリデュスタット、バダデュスタット、コバルト、キセノンとともに名称を挙げて掲載しています。競技会の期間中か否かを問わず常時禁止されており、非特定物質です（WADA 2026 Prohibited List）。
検出について、知っておくべき特徴が二つあります。
- **長い検出期間。**ごく低い濃度が、何か月も尿中に残ることがあります。ロキサデュスタットをほぼ一年使用したと認めたある選手は、中止の12か月後の最初の検査を含め、15か月にわたって複数回陽性となりました（Sobolevsky et al., Drug Test Anal 2025）。
- **混入の可能性があります。**あるエリート選手の事例では、彼女が使用していたコラーゲンパウダーから、ごく低く、変動する濃度のロキサデュスタットが見つかり、そのパウダーを摂取したボランティアの尿検体が陽性になりました。著者らは、この所見は混入と一致すると判断しました（Alvarez et al., J Pharm Biomed Anal 2024）。
要点
- **体自身のEPOを増やす経口の方法。**ロキサデュスタットはHIFプロリン水酸化酵素を阻害し、低酸素に対する体の反応を模倣して、EPOを増やすとともに鉄の利用を改善します。
- **米国以外ではCKD貧血に承認されています。**EU、中国、日本、そのほかの国が承認しています。FDAは2021年に承認を見送り、追加の臨床試験を求めました。
- **ヘモグロビンには有効ですが、安全性の状況はまちまちです。**ヘモグロビンの面では注射のESAと同等でしたが、透析を受けていない患者ではMACEがプラセボより高く（治療中の解析でHR 1.26）、ESAから切り替えた安定した透析患者では全死亡が高く（HR 1.23）、添付文書はこの結果を慎重に解釈する必要があるとしています。
- **血栓、けいれん発作、敗血症は添付文書に記載されたリスクです。**ヘモグロビンの急激な上昇や目標を超える値は血栓性イベントと関連しているため、添付文書は、ヘモグロビンを綿密に監視するよう求めています。
- **ヒトでのパフォーマンスのデータはありません。**運動に関する唯一のエビデンスはマウスのもので、その利点はすべてヘモグロビンの上昇によるものでした。
- **スポーツでは禁止されており、数か月にわたり検出されます。**WADAは常時禁止しており、長期使用後は一年を超えて尿中に痕跡が残ることがあります。
出典
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