Peptídeos e hormônio do crescimento

AICAR

Atualizado em · 22 fontes · Política editorial

O AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleosídeo), também chamado de acadesina ou AICA ribosídeo, é uma pequena molécula do tipo nucleosídeo. Dentro das células, ele é convertido em ZMP, um composto que imita o AMP e ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), a enzima que detecta quando a energia celular está baixa. Não é um peptídeo nem um hormônio.

A acadesina foi desenvolvida como medicamento intravenoso para proteger o coração durante a cirurgia de bypass (revascularização do miocárdio) e depois foi testada em leucemia. Ela nunca foi aprovada como medicamento: seu grande estudo em cirurgia cardíaca foi interrompido por futilidade em 2010, e não existe nenhum produto aprovado nos EUA. Sua fama de “pílula do exercício” vem de um estudo em camundongos de 2008, e nenhum estudo controlado em humanos o avaliou para desempenho esportivo.

Esta página resume o que relatam os estudos clínicos, os estudos em camundongos e as autoridades antidopagem. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe Análogo de nucleosídeo de purina; ativador da AMPK (via ZMP)
Outros nomes Acadesina, AICA ribosídeo, AICAr, ARA 100, GP 1 110
Desenvolvedor Gensia (uso cardíaco); depois Schering-Plough e PeriCor; Advancell (leucemia)
Via nos estudos Infusão intravenosa; biodisponibilidade oral abaixo de 5%
Doses estudadas em humanos 0,1 mg/kg/min por 7 h (cirurgia cardíaca); 50–315 mg/kg em infusões únicas de 4 h (leucemia)
Meia-vida ≈1,4 h (meia-vida plasmática terminal após administração IV em homens saudáveis)
Metabólito principal Ácido úrico
Situação nos EUA Não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA); nenhum produto aprovado
Situação na WADA Proibido em todos os momentos (S4.4.1, moduladores metabólicos); substância não especificada

O que é

O AICAR tem a fórmula C₉H₁₄N₄O₅ e massa molecular de 258,23 g/mol (PubChem). É um açúcar ribose ligado a um anel de imidazol, o mesmo bloco de construção que as células usam para fabricar purinas como a adenina e a guanina.

A nomenclatura é confusa. Em sentido estrito, “AICAR” se refere à forma fosforilada (AICA ribotídeo, também chamado de ZMP), que é um intermediário normal da síntese de purinas do próprio organismo. O fármaco em si é o ribosídeo não fosforilado, que os pesquisadores às vezes escrevem como “AICAr” (Višnjić et al., Cells 2021). No esporte e nesta biblioteca, “AICAR” significa o fármaco.

Como ele ativa a AMPK

As etapas são as seguintes (Višnjić et al., Cells 2021; Corton et al., Eur J Biochem 1995):

  • O AICAR entra nas células pelos transportadores de adenosina.
  • A enzima adenosina quinase adiciona um fosfato, convertendo-o em ZMP.
  • Em células hepáticas de rato, o ZMP imitou o AMP. Ele ativa a AMPK diretamente e facilita que a quinase reguladora acima dela a ative, sem alterar os níveis reais de ATP, ADP ou AMP da célula.
  • Nas células hepáticas, a AMPK ativada desligou a síntese de gordura e colesterol, e nas células de gordura bloqueou os sinais de quebra de gordura.

O ZMP é de 40 a 50 vezes menos potente que o AMP para ativar a AMPK, por isso precisa se acumular em níveis altos para agir. Uma revisão sistemática de 2021 concluiu que muitos efeitos antes atribuídos à AMPK são, na verdade, independentes da AMPK, incluindo efeitos sobre o metabolismo, a síntese de nucleotídeos, o exercício e as células cancerosas (Višnjić et al., Cells 2021).

Farmacocinética

Os principais dados em humanos vêm de dois pequenos estudos do desenvolvedor original, a Gensia, em homens saudáveis.

Em um estudo controlado por placebo, homens receberam 10, 25, 50 ou 100 mg/kg por infusão IV e por via oral (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991):

Parâmetro Valor
Meia-vida terminal (IV) 1,4 h (média harmônica)
Tempo médio de residência 0,7 h
Depuração plasmática total 2,5 L/h/kg
Volume de distribuição 1,6 L/kg
Ligação às proteínas plasmáticas Não detectada
Excretado inalterado na urina 8% da dose IV
Biodisponibilidade oral Abaixo de 5%

Os glóbulos vermelhos captaram o fármaco rapidamente e o converteram em ZMP. Um estudo de acompanhamento usou acadesina radiomarcada (25 mg/kg IV ao longo de 15 minutos) em 4 homens (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1993):

  • A acadesina intacta foi mensurável por apenas 2 horas após a infusão.
  • O ácido úrico foi o metabólito principal. Em 6 horas, ele respondia por toda a radioatividade no plasma.
  • O ZMP permaneceu dentro dos glóbulos vermelhos e correspondia a 30% da radioatividade no sangue ao final da infusão.
  • Apenas 5% da dose apareceu na urina como acadesina inalterada.

A biodisponibilidade oral muito baixa é relevante. O AICAR foi administrado por via intravenosa em todos os estudos clínicos, e uma revisão observa que isso o torna pouco adequado para tratamento de longo prazo (Višnjić et al., Cells 2021).

Situação regulatória

A acadesina passou por várias empresas (Drugs R D 2008):

  • A Gensia conduziu os estudos originais em cirurgia cardíaca nos EUA, no Canadá e na Europa; o perfil descreve esses resultados como inconclusivos.
  • Os direitos passaram então para a Metabasis (1997), para o Dr. Mangano (2000) e para a PeriCor Therapeutics (2005), com a Schering-Plough desenvolvendo-a para proteção cardíaca.
  • A Advancell e a Protherics a desenvolveram para a leucemia linfocítica crônica de células B (LLC).

Na UE, a acadesina recebeu designação de medicamento órfão para LLC de células B em maio de 2005 (EU/3/05/280). A EMA observa que uma designação de medicamento órfão não é uma autorização de comercialização (EMA). Nenhum produto de acadesina aparece no banco de dados de aprovações de medicamentos da FDA (openFDA Drugs@FDA).

O que a pesquisa mostra

Cirurgia cardíaca: um sinal inicial, depois um estudo confirmatório fracassado

Uma metanálise de dados individuais de pacientes de 1997 reuniu 5 estudos randomizados e controlados por placebo com 4.043 pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG). A acadesina foi administrada por via IV a 0,1 mg/kg/min por 7 horas e adicionada à solução de cardioplegia usada para parar o coração (Mangano, JAMA 1997):

Desfecho Razão de chances, acadesina vs. placebo (IC 95%)
Infarto perioperatório 0,69 (0,51–0,95)
Morte cardíaca até o dia 4 0,52 (0,27–0,98)
Infarto, AVC ou morte cardíaca 0,73 (0,57–0,93)
AVC (acidente vascular cerebral) 0,69 (0,44–1,08), não significativo

O teste definitivo foi o RED-CABG, um estudo randomizado e duplo-cego em 300 centros de 7 países com a mesma dose (Newman et al., JAMA 2012). Ele foi interrompido precocemente por futilidade após a randomização de 3.080 dos 7.500 pacientes planejados. O desfecho primário foi relatado para 1.493 pacientes por grupo:

Desfecho até o dia 28 Placebo Acadesina
Morte, AVC não fatal ou insuficiência cardíaca grave com necessidade de suporte mecânico 75 de 1.493 (5,0%) 76 de 1.493 (5,1%)
Razão de chances (IC 95%) — 1,01 (0,73–1,41)

Não houve diferenças nos principais desfechos secundários. Um pequeno estudo cruzado com 12 pessoas com angina estável também não encontrou efeito consistente de 6–48 mg/kg sobre a isquemia induzida pelo exercício (Holdright et al., Cardiovasc Drugs Ther 1994).

Glicemia e metabolismo em humanos

Estudos curtos de infusão testaram se o AICAR conseguiria baixar a glicemia como a ativação da AMPK faz em roedores. Os resultados foram mistos:

Estudo Participantes AICAR administrado Principal achado
Cuthbertson et al., Diabetes 2007 29 homens saudáveis Infusão IV A captação de glicose pelo músculo aumentou 2,1 vezes (vs. 4,7 vezes com ciclismo); a eliminação de glicose do corpo inteiro aumentou apenas 7%. A atividade da AMPK muscular não mudou.
Babraj et al., Am J Physiol 2009 6 homens jovens, 8 mais velhos e 8 com diabetes tipo 2 10 ou 20 mg/kg/h por 3 h A captação de glicose pelo músculo aumentou de 1,6 a 2,9 vezes, menos nos homens mais velhos; a atividade da AMPK novamente não mudou
Boon et al., Diabetologia 2008 10 homens com diabetes tipo 2 0,75 mg/kg/min Menor produção hepática de glicose e maior queda da glicemia; menos ácidos graxos livres no sangue
Bosselaar et al., J Clin Pharmacol 2011 10 pessoas saudáveis 67 mg/kg ao longo de 60 min durante um clamp de insulina Nenhuma mudança na captação de glicose; a frequência cardíaca subiu e a pressão arterial caiu

Foram estudos de infusão em sessão única. Nenhum testou doses repetidas, composição corporal ou desempenho físico.

Resistência: apenas dados em camundongos

A ideia do “exercício em uma pílula” vem de um estudo em camundongos sedentários que receberam AICAR a 500 mg/kg/dia por injeção no abdome durante 4 semanas (Narkar et al., Cell 2008). Em comparação com camundongos não tratados, os camundongos tratados:

  • correram cerca de 23% mais tempo e cerca de 44% mais longe em uma esteira;
  • tiveram maior atividade de genes ligados ao metabolismo oxidativo (de queima de gordura) no músculo;
  • tiveram menor massa de gordura epididimal (um depósito de gordura abdominal) em relação ao peso corporal, sem mudança no peso corporal.

Foi um estudo em animais com uma dose administrada por injeção. Uma revisão observa que sua publicação pouco antes dos Jogos Olímpicos de 2008 levou a Agência Mundial Antidopagem (WADA) a proibir os ativadores da AMPK (Niederberger et al., Sports Med 2015). Não encontramos nenhum estudo controlado em humanos com AICAR para resistência, perda de gordura ou músculo.

Sobre o “AICAR oral”. O artigo de 2008 com camundongos chamou o AICAR de “ativo por via oral”, mas os camundongos o receberam por injeção. Em homens saudáveis, menos de 5% de uma dose oral chegou à corrente sanguínea (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991).

Leucemia

Em um estudo de fase I/II, 24 pessoas com LLC recidivada ou refratária receberam acadesina em infusão IV de 4 horas (Van Den Neste et al., Cancer Chemother Pharmacol 2013):

  • As doses únicas variaram de 50 a 315 mg/kg; 210 mg/kg foi a dose máxima tolerada.
  • Com 315 mg/kg, 2 de 3 pacientes tiveram toxicidade limitante de dose, incluindo um caso de síndrome de lise tumoral.
  • Reduções das células leucêmicas e do tamanho dos linfonodos foram observadas em alguns pacientes, mas foram variáveis.

Um estudo de fase I/II posterior com 12 pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda foi interrompido porque a dose mais alta causou efeitos colaterais renais graves em pacientes com comorbidades graves (Višnjić et al., Cells 2021).

Efeitos colaterais e riscos

Ácido úrico elevado

Como o AICAR é decomposto em ácido úrico, a hiperuricemia (ácido úrico alto no sangue) é o achado mais consistente:

  • Nos estudos de cirurgia cardíaca, os eventos adversos foram semelhantes aos do placebo, exceto por um aumento transitório do ácido úrico sérico (Mangano, JAMA 1997).
  • No estudo de LLC, um paciente com 50 mg/kg teve hiperuricemia de grau 4, e alopurinol preventivo passou então a ser dado a todas as coortes seguintes (Van Den Neste et al., 2013).

Pressão arterial, frequência cardíaca e glicemia

  • Em voluntários saudáveis, o AICAR aumentou a frequência cardíaca (de 58 para 70 batimentos por minuto vs. de 60 para 63 com placebo) e baixou a pressão arterial, muito provavelmente por dilatação dos vasos sanguíneos (Bosselaar et al., 2011).
  • No estudo de LLC, dois pacientes tiveram pressão baixa transitória após a infusão; um precisou de fluidos IV.
  • Em pessoas com diabetes tipo 2, o AICAR baixou a glicemia mais do que o soro fisiológico (Boon et al., 2008).

Efeitos renais e sanguíneos

No estudo de LLC, os eventos relacionados ao medicamento relatados incluíram anemia, plaquetas baixas, comprometimento renal, náusea e diarreia. A toxicidade renal também encerrou o estudo de leucemia em SMD/LMA, como mencionado acima.

Incógnitas

Todos os achados de segurança em humanos vêm de tratamentos curtos com infusão IV em ambiente hospitalar. Não há dados sobre autoadministração repetida, sobre produtos de pureza desconhecida nem sobre uso de longo prazo.

Testes antidopagem

A WADA lista o AICAR nominalmente como ativador da AMPK na seção S4.4.1 (moduladores metabólicos). Ele é proibido dentro e fora de competição e é uma substância não especificada (WADA 2026 Prohibited List). A mesma classe inclui o MOTS-c e agonistas de PPARδ, como o Cardarine (GW-501516).

Os testes são complicados porque o corpo produz AICAR naturalmente e o excreta na urina:

Estudo Atletas testados AICAR urinário
Thomas et al., Anal Bioanal Chem 2010 499 Média de 2.186 ng/mL (DP 1.655)
Sobolevsky and Ahrens, Drug Test Anal 2019 12.377 amostras (EUA) Média de 647 ng/mL; percentil 99: 1.786 ng/mL

Para distinguir o AICAR natural do administrado, os laboratórios usam a análise da razão isotópica de carbono. Em um estudo de validação, esse método detectou uma dose oral única de AICAR por mais de 40 horas (Piper et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2014).

Pontos principais

  • Um nucleosídeo, não um peptídeo. O AICAR é convertido nas células em ZMP, que imita o AMP e ativa a AMPK, embora muitos de seus efeitos sejam independentes da AMPK.
  • Um candidato a medicamento fracassado. Os primeiros estudos em cirurgia cardíaca pareciam promissores, mas o estudo RED-CABG, com 3.080 pacientes, não encontrou benefício (5,1% vs. 5,0%), e a acadesina nunca foi aprovada.
  • De ação curta e mal absorvido por via oral. A meia-vida é de ≈1,4 hora após administração IV, e menos de 5% de uma dose oral é absorvido.
  • A alegação sobre resistência vem de camundongos. O AICAR injetado fez camundongos sedentários correrem ≈44% mais longe; nenhum estudo controlado em humanos testou o desempenho.
  • O ácido úrico é o principal sinal de segurança. Hiperuricemia, pressão baixa, frequência cardíaca mais alta e efeitos renais foram observados em estudos com infusão IV.
  • Proibido no esporte e detectável. A WADA o proíbe em todos os momentos, e os testes isotópicos conseguem diferenciá-lo do AICAR produzido pelo próprio corpo.

Fontes

  1. National Center for Biotechnology Information. Acadesine, PubChem CID 17513. PubChem.
  2. Višnjić D, Lalić H, Dembitz V, Tomić B, Smoljo T. AICAr, a widely used AMPK activator with important AMPK-independent effects: a systematic review. Cells. 2021;10(5):1095. PubMed.
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