フペルジンA（Huperzine A）は、中国産のヒカゲノカズラ科植物であるトウゲシバ（Huperzia serrata）から単離されたアルカロイドです。神経伝達物質アセチルコリンを分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害するため、アルツハイマー病治療薬のドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンと同じ薬効分類に属します。中国ではアルツハイマー病の医薬品として使用されてきましたが、米国では市販の記憶力系サプリメントや「プレワークアウト」サプリメントの成分として販売されています。

最も重要な一つの事実は、中国国外で最も厳密に実施された臨床試験が陰性（有効性なし）だったことです。アルツハイマー病共同研究（Alzheimer’s Disease Cooperative Study）が実施した米国の第2相試験では、中国で有効とされてきた用量（200 µgを一日二回）は、16週時点の主要認知機能評価項目に対して効果を示しませんでした（Rafii et al., Neurology 2011）。肯定的なメタ解析の多くはバイアスリスクの高い中国の小規模試験に依拠しており、健康な成人の記憶力や集中力を高めるという質の高いエビデンスはありません。

このページでは、臨床試験、システマティックレビュー、および薬理学研究の報告を要約しています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目	詳細
分類	植物アルカロイド; 可逆的・選択的アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬
別名	HupA; トウゲシバ（Huperzia serrata）エキス（サプリメントでは純粋化合物ではなく植物名が表記されることがある）
分子式	C₁₅H₁₈N₂O、242.32 g/mol（PubChem CID 854026）
投与経路	経口（ここで引用する試験では錠剤またはカプセル）
検討された用量	アルツハイマー病試験では200〜800 µg/日（20試験の平均 ≈370 µg/日）; 米国第2相試験では200または400 µgを一日二回
半減期	健康な若年成人で ≈12時間（二件の研究）; 採血が10時間までだった初期の6人対象の試験では ≈4.8時間と報告
血中酵素への作用	赤血球AChEを100 µgで30〜40%、400 µgで50%超阻害; 血漿ブチリルコリンエステラーゼには影響しない
米国での位置づけ	サプリメント（栄養補助食品）として販売; FDA（米国食品医薬品局）は販売前にサプリメントの安全性や有効性を審査しない
WADAの位置づけ	2026年の禁止表国際基準（Prohibited List）に記載なし

概要

中国の研究者らは1980年代に、フペルジンAを強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害物質として同定しました（Rafii et al., Neurology 2011）。化学名は (1R,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.0²,⁷]trideca-2(7),3,10-trien-5-one です（PubChem）。サプリメントには精製された化合物が含まれる場合もあれば、一定のフペルジンA含有量に規格化された植物エキスが含まれる場合もあります。

作用機序

アセチルコリンは、記憶や注意に関わる神経細胞のほか、消化管、心拍数、膀胱、気道、筋肉を制御する神経でも使われる化学伝達物質です。通常、アセチルコリンエステラーゼはシナプスからアセチルコリンを極めて速やかに除去します。フペルジンAはこの酵素を阻害することでシナプスにアセチルコリンを蓄積させますが、これは承認済みのアルツハイマー病治療薬と同じ仕組みです。

中国科学院上海薬物研究所の研究者らによるレビューで報告されている主な特性は以下の通りです（Wang et al., Acta Pharmacol Sin 2006）。

AChEに対して可逆的かつ高い特異性を持つ。 酵素を不可逆的に失活させる有機リン系農薬や神経剤とは異なり、酵素に結合しても再び解離します。
脳への移行性。 血液脳関門を通過し、著者らの比較ではタクリン、ドネペジル、リバスチグミンよりもAChE阻害の持続時間が長いとされています。
実験室でのその他の作用。 培養細胞や動物試験において、フペルジンAはNMDA型グルタミン酸受容体を阻害し、複数の種類の障害から神経細胞を保護しました。これらの所見がヒトにおいて臨床的意義を持つかどうかは示されていません。

健康な高齢ボランティア12人に漸増用量を投与した試験では、フペルジンAは赤血球AChEを100 µgで30〜40%、400 µgで50%超阻害し、投与から約1.5時間後にピークに達しました。アセチルコリンを分解する二つ目の酵素である血漿ブチリルコリンエステラーゼには影響しませんでした（Haigh et al., Chem Biol Interact 2008）。AChEを可逆的に占有することから、米陸軍は神経剤に対する前処置薬としてフペルジンAを研究しており、ヒトでのデータの一部が軍事研究に由来するのはそのためです。

薬物動態

フペルジンAは経口投与後に速やかに吸収され、若年成人における半減期はおよそ半日です。

研究	対象者	用量	最高血中濃度	最高血中濃度到達時間	消失半減期
Qian et al., 1995	健康な成人6人	0.99 mg錠	8.4 µg/L	79.6分	288.5分（≈4.8時間）
Li et al., 2007	20〜25歳の健康な成人12人	0.4 mg錠	2.59 ng/mL	58分	716分（≈11.9時間）
Wu et al., 2017	健康な中国人男性、3製剤	単回投与（標準錠）	1.55 ng/mL	抄録に記載なし	12.1時間

1995年の研究では投与後10時間までしか採血が行われませんでした。その後の二件の研究（2017年の研究では72時間まで採血）はいずれも消失半減期を約12時間と報告しています。2007年の研究では、薬物は5〜10分以内に血漿中に出現し、緩やかな消失相に入る前に速やかに分布することがわかりました。

年齢も重要な要因です。中国人の高齢被験者49人（健康なボランティア14人とアルツハイマー病患者35人）から構築された母集団薬物動態モデルでは、クリアランスに影響する主な要因は年齢であり、モデル上では加齢に伴いクリアランスが低下することが示されました（Sheng et al., Acta Pharmacol Sin 2016）。著者らは、フペルジンAは高齢者と若年者で挙動が異なるため、若年ボランティアで得られた12時間という数値を高齢者にそのまま当てはめるべきではないと指摘しています。

また、酵素阻害作用は最高血中濃度を過ぎてからも持続します。前述の健康な高齢ボランティアでは、最後の400 µg投与から48時間後でも赤血球AChE活性がベースラインより約10%低いままでした（Haigh et al., 2008）。

規制上の位置づけ

中国。 フペルジンAは中国においてアルツハイマー病患者の治療に使用されており（Sheng et al., 2016）、中国での第4相試験も報告されています（Wang et al., 2006）。
米国。 薬局や食料品店で販売されている市販の記憶力系サプリメントの一般的な成分の一つです。FDAには、サプリメントが販売される前にその安全性、有効性、または表示を承認する権限はありません（Hersant et al., CNS Drugs 2023）。
スポーツ。 フペルジンAはWADAの2026年禁止表国際基準には記載されていません。

研究でわかっていること

アルツハイマー病：米国の第2相試験

中国国外で実施された最大の試験では、軽度から中等度のアルツハイマー病患者210人をプラセボ、フペルジンA 200 µg一日二回、または400 µg一日二回にランダムに割り付け、少なくとも16週間投与しました。177人が治療期を完了しました（Rafii et al., Neurology 2011）。主要解析では、中国で有効と報告されてきた用量として著者らが設定した200 µg一日二回群を、アルツハイマー病治療薬の試験で用いられる標準的な認知機能尺度であるADAS-Cogでプラセボと比較しました。

比較項目	結果
200 µg一日二回 vs プラセボ、16週時点のADAS-Cog（主要評価項目）	−0.32点 vs −0.34点; p = 0.98（効果なし）
400 µg一日二回 vs プラセボ、11週時点のADAS-Cog（副次評価項目）	2.27点の改善 vs 0.29点の悪化; p = 0.001
400 µg一日二回 vs プラセボ、16週時点のADAS-Cog（副次評価項目）	1.92点の改善 vs 0.34点の改善; p = 0.07
全般臨床印象、日常生活動作、行動症状（NPI）	いずれの用量でも有意差なし

著者らは、主要解析において200 µg一日二回投与では認知機能への有益性は認められなかったと結論づけました。400 µgでのシグナルは副次解析から得られたものであり、試験の16週エンドポイントでは統計学的に有意ではなかったため、検証には別の試験を要する仮説にとどまります。この研究はクラスIIIエビデンスと評価されました。

アルツハイマー病：中国の試験に関するシステマティックレビュー

臨床試験エビデンスの大半は中国からのものであり、それらを統合したレビューは肯定的ながらも多くの留保がついた結論を下しています。

レビュー	対象試験	主な結果	質に関する注意点
Cochrane, Li et al. 2008	6件のRCT、患者454人	プラセボに対しMMSE +2.81点（95% CI 1.87〜3.76）; ADAS-Cog、全般状態、日常生活動作で有益性; 長谷川式スケールやウェクスラー記憶検査では有益性なし	十分な質と規模を備えた試験は一件のみ; 「何らかの推奨を行うにはエビデンスが不十分」
Yang et al., PLoS One 2013	20件のRCT、患者1,823人	8〜16週時点でMMSE、日常生活動作、および一部の記憶尺度においてフペルジンAが優位	大半の試験でバイアスリスクが高い; 結果は「慎重に解釈すべき」
Ghassab-Abdollahi et al., Phytother Res 2021	6件のシステマティックレビューのオーバービュー	アルツハイマー病における認知機能および日常生活動作への有益性の可能性	高い異質性と一次研究の質の低さによりエビデンス不十分

コクランの文献検索は2006年2月に行われたため、米国の第2相試験より前のものです。MMSE（Mini-Mental State Examination）は短時間の認知機能スクリーニング検査で、点数が高いほど良好であることを示します。

中国の試験の重みが限られる理由

2013年のレビューでは、その問題点が詳しく整理されています（Yang et al., PLoS One 2013）。

実施場所と報告形態。 20試験のうち一件を除くすべてが中国で実施され、18試験は中国語のみで発表されていました。唯一の米国試験であるRafii 2011は、選択的アウトカム報告のリスクが低かった唯一の試験でした。
ランダム化と割付の隠蔵。 20試験中15試験（75%）は方法を記載せずに単に「ランダム化した」と述べるのみで、20試験中19試験（95%）は割付の隠蔵に関する情報を一切記載していませんでした。
盲検化。 二重盲検だったのは20試験中7試験のみで、9試験は盲検化に関する記述がありませんでした。
欠測データ。 大半の試験が脱落者を報告しておらず、Intention-to-Treat（ITT）解析が不可能でした。
短い試験期間。 投与期間は8〜36週間（平均14.7週間）であり、短期間の症状変化しか評価できません。
出版バイアスの可能性。 ファンネルプロットが非対称であり、ほぼすべての試験が肯定的な効果を主張していたため、著者らは陰性結果の試験が未公表になった可能性を疑っています。

比較的詳しく記載された中国の試験の一つでは、15施設で患者202人を400 µg/日またはプラセボにランダムに割り付け、12週間投与しました。この試験では、ADAS-Cogで4点以上改善した割合がフペルジンA群で56.1%、プラセボ群で12.5%であったと報告されています（Zhang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002）。この効果量は、同じ一日用量を用いた米国試験でみられた結果よりもはるかに大きなものです。

血管性認知症および軽度認知障害

血管性認知症。 コクランレビューで見つかった適格なプラセボ対照試験は、参加者14人の一件のみでした。MMSEに有意な効果は認められず（+2.40点; 95% CI −4.78〜9.58）、著者らは有用性を示す説得力のあるエビデンスはないと結論づけました（Hao et al., Cochrane 2009）。
軽度認知障害。 コクランレビューで英語および中国語のデータベースを検索しましたが、適格なランダム化プラセボ対照試験は一件も見つかりませんでした（Yue et al., Cochrane 2012）。

外傷性脳損傷

米国の第2相プラセボ対照パイロット試験では、中等度から重度の外傷性脳損傷を持つ人々にフペルジンAまたはプラセボを12週間投与しました。予定された30人のうち14人を登録した時点で試験は早期中止となりました（NCT01676311）。記憶スコアに群間差はみられず、一方でプラセボ群では学習と記憶が有意に改善し、著者らはこれをプラセボ効果によるものとしています（Zafonte et al., Brain Inj 2020）。

健康な成人および「スマートドラッグ（向知性薬）」としての使用

健康な成人において、フペルジンAが記憶力、集中力、または運動パフォーマンスを向上させるという質の高いエビデンスはありません。確認された二件の対照試験はいずれも小規模で、相反する結果を示しています。

研究	対象者	デザインと用量	結果
Sun et al., 1999	記憶力の低下を訴えた中国の中学生34組（マッチングペア）	二重盲検、マッチングペア比較; 100 µg一日二回を4週間	記憶指数がプラセボの104に対し115（pは0.01未満）
Wessinger et al., 2021	運動習慣のある成人15人	ランダム化二重盲検クロスオーバー; 200 µg単回投与	すべての認知テスト（数唱、言語流暢性、ストループ課題）、バランス、ダーツ投げ、筋力、有酸素テストで差なし; フペルジンA摂取後の方が運動をきつく感じた（0〜10のスケールで6.8 vs 5.7; p = 0.002）

1999年の研究は、記憶の悩みを条件に選ばれた青少年を対象とした単一の小規模な4週間試験であり、中国の学術誌に発表されて以降、追試は行われていません。2021年の試験はプレワークアウト用途を検証した唯一の試験であり、著者らはプレワークアウト製品にフペルジンAを配合することは「再考に値する」と結論づけています。市販の記憶力系サプリメントに関する2023年のレビューでは、フペルジンAのエビデンスは「結果が混在（mixed）」と分類されました（Hersant et al., CNS Drugs 2023）。

副作用とリスク

コリン作動性の副作用

フペルジンAは全身でアセチルコリンを増加させるため、その副作用は処方薬のコリンエステラーゼ阻害薬でみられるものと同じ種類です。2013年のレビューに含まれた20件のアルツハイマー病試験では、報告された有害事象は軽度でした（Yang et al., 2013）。各事象を報告した試験数は以下の通りです。

有害事象	報告した試験数（20試験中）
悪心（吐き気）	7
食欲不振	5
めまい	4
嘔吐	4
便秘	3
不眠	3
腹痛	2
下痢、傾眠、多動、鼻閉、浮腫	各1

20試験のうち七件は有害事象を一切報告していなかったため、レビューの著者らは安全性について確たる結論は下せないと述べています。米国の第2相試験では、重篤な有害事象がプラセボ群で8.2%、200 µg一日二回群で13.0%、400 µg一日二回群で16.2%に発生しました。これらの差は統計学的に有意ではなく、試験薬との関連ありと判定された事象はありませんでした（Rafii et al., 2011）。脱落者は三群でそれぞれ9人、10人、14人でした。

コリンエステラーゼ阻害薬のクラス警告

フペルジンAにはFDAの添付文書がありません。しかしドネペジルの添付文書に記載されている警告は、共通の作用機序から生じるリスクを説明しています（Aricept label, DailyMed）。これらはフペルジンAについて個別に研究されたものではありませんが、同クラスの薬物に共通して当てはまります。

徐脈（遅い心拍数）。 コリンエステラーゼ阻害薬は心臓のペースメーカー機能や刺激伝導を遅らせ、既知の伝導障害がない人でも徐脈や心ブロックを引き起こすことがあります。ドネペジルでは失神が報告されています。
胃潰瘍および出血。 アセチルコリンが増えると胃酸分泌が増加するため、潰瘍の既往がある人やNSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）を服用している人で特に注意が必要です。
悪心、嘔吐、下痢。 これらは用量に関連して起こります。
下部尿路閉塞（膀胱出口部閉塞）。
けいれん発作。 コリン作動薬には全般発作を引き起こす可能性がいくらかあると考えられています。
喘息およびCOPD（慢性閉塞性肺疾患）。 添付文書では、喘息または閉塞性肺疾患のある患者には慎重に投与するよう助言しています。
麻酔。 手術中に使用されるスキサメトニウム（サクシニルコリン）系薬剤による筋弛緩作用を増強する可能性が高いとされています。

他のコリン作動薬およびサプリメントとの相互作用

ドネペジルの添付文書には、このクラスの薬物における作用機序に基づいた二つの相互作用が記載されています（Aricept label）。

他のコリンエステラーゼ阻害薬、サクシニルコリンおよび類似の神経筋遮断薬、ならびにベタネコールなどのコリン作動薬との相加作用（作用の増強）。
多くの過活動膀胱治療薬、アレルギー薬、旧世代の抗うつ薬などの抗コリン薬との拮抗作用（作用の打ち消し合い）。

米国の第2相試験では、過去2か月以内にコリンエステラーゼ阻害薬や強い中枢性抗コリン作用を持つ薬剤を服用した人を除外していたため、併用に関する試験データは得られていません（Rafii et al., 2011）。処方されたドネペジル、リバスチグミン、またはガランタミンと並行してフペルジンAを摂取すると、同じ作用を持つ薬を二重に重ねることになります。

フペルジンAは、シチコリンやアルファGPCといったコリン供給源と一緒に販売されることがよくあります。これらの併用に関する対照試験は見つからず、上乗せの有益性も有害性も測定されていません。処方薬のコリン作動薬または抗コリン薬を服用している人において、こうしたサプリメントの併用は医師による評価の代わりにはなりません。

注意が必要な人

上記のクラス警告に基づくと、特にリスクが高いのは以下の状態にある人です。

徐脈または心臓の刺激伝導障害がある人
活動性または既往の胃潰瘍がある人、あるいはNSAIDsを常用している人
喘息または慢性閉塞性肺疾患がある人
てんかんがある人
尿閉がある人
全身麻酔下での手術を控えている人
処方薬のコリンエステラーゼ阻害薬または抗コリン薬を現在服用している人

フペルジンAの妊娠中または授乳中における安全性データは確認できませんでした。

要点

正真正銘のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬。 フペルジンAはドネペジルと同じ酵素を阻害し、ヒトの血液中で測定可能な酵素阻害作用を示します。若年成人での半減期は約12時間です。
最も厳密な米国試験は陰性。 中国で有効と報告された200 µg一日二回の用量では、アルツハイマー病患者210人の主要認知機能評価項目は改善せず、400 µgでのシグナルも副次解析にとどまりました。
肯定的なレビューは質の低い試験に依拠している。 コクランやその後のレビューでは計算上の有益性が示されたものの、20試験中19試験が中国の試験であり、大半はバイアスリスクが高く、出版バイアスの兆候もみられました。
健康な成人での質の高いエビデンスはない。 1999年の学生を対象とした小規模試験一件は肯定的でしたが、唯一のプレワークアウト試験では認知機能にも運動パフォーマンスにも有益性は認められませんでした。
コリン作動性の副作用と相互作用。 悪心、めまい、食欲不振が最も多く報告されており、クラス共通のリスクとして徐脈や潰瘍があるほか、他のコリン作動薬との併用で作用が増強します。

出典

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フペルジンA

概要