아카데신(acadesine) 또는 AICA 리보사이드(AICA riboside)로도 불리는 AICAR(5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside)는 소분자 뉴클레오사이드입니다. 세포 내에서 이 물질은 AMP를 모방하여 세포 에너지 부족을 감지하는 효소인 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 켜는 화합물인 ZMP로 전환됩니다. 이는 펩타이드나 호르몬이 아닙니다.
아카데신은 관상동맥 우회술 중 심장을 보호하기 위한 정맥 주사제로 개발되었으며, 이후 백혈병에서도 시험되었습니다. 그러나 의약품으로 승인된 적은 없습니다. 대규모 심장 수술 임상시험은 무익성(futility)으로 인해 2010년에 조기 중단되었으며, 미국 내 승인된 제품은 존재하지 않습니다. “운동 알약”이라는 명성은 2008년 생쥐 연구에서 비롯된 것이며, 운동 수행 능력 향상을 목적으로 이를 시험한 대조 인체 임상시험은 없습니다.
이 페이지는 임상시험, 생쥐 연구 및 반도핑 당국의 보고 내용을 요약한 것입니다. 이는 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.
| 항목 | 상세 정보 |
|---|---|
| 분류 | 퓨린 뉴클레오사이드 유사체; AMPK 활성화제 (ZMP 경유) |
| 기타 명칭 | Acadesine, AICA riboside, AICAr, ARA 100, GP 1 110 |
| 개발사 | Gensia (심장 용도); 이후 Schering-Plough 및 PeriCor; Advancell (백혈병) |
| 임상시험 투여 경로 | 정맥 주입; 경구 생체이용률 5% 미만 |
| 인체 연구 용량 | 7 h 동안 0.1 mg/kg/분 (심장 수술); 50–315 mg/kg 단회 4 h 주입 (백혈병) |
| 반감기 | ≈1.4 h (건강한 남성에게 정맥 투여 후 최종 혈장 반감기) |
| 주요 대사산물 | 요산(uric acid) |
| 미국 내 지위 | FDA (미국 식품의약국) 미승인; 승인된 제품 없음 |
| WADA 지위 | 상시 금지 (S4.4.1, 대사 조절제); 비특정 물질 |
개요
AICAR의 화학식은 C₉H₁₄N₄O₅이며 분자량은 258.23 g/mol입니다 (PubChem). 이는 아데닌 및 구아닌과 같은 퓨린을 합성할 때 세포가 사용하는 기본 구성 요소인 이미다졸 고리에 리보스 당이 결합된 구조입니다.
명칭에는 다소 혼동의 여지가 있습니다. 엄밀히 말하면 “AICAR”는 인산화된 형태(AICA 리보타이드, ZMP라고도 함)를 가리키며, 이는 체내 자체 퓨린 합성 과정의 정상적인 중간체입니다. 약물 자체는 비인산화 리보사이드 형태로, 연구자들은 때때로 이를 “AICAr”로 표기합니다 (Višnjić et al., Cells 2021). 스포츠 분야와 본 라이브러리에서 “AICAR”는 약물 자체를 의미합니다.
AMPK 활성화 기전
구체적인 단계는 다음과 같습니다 (Višnjić et al., Cells 2021; Corton et al., Eur J Biochem 1995):
- AICAR는 아데노신 수송체를 통해 세포 내로 들어갑니다.
- 아데노신 키나아제 효소가 인산기를 추가하여 이를 ZMP로 전환합니다.
- 쥐의 간세포에서 ZMP는 AMP를 모방했습니다. 이는 세포의 실제 ATP, ADP 또는 AMP 수치를 변화시키지 않으면서 AMPK를 직접 활성화하고 상위 키나아제가 AMPK를 더 쉽게 켤 수 있도록 만듭니다.
- 간세포에서 활성화된 AMPK는 지방 및 콜레스테롤 합성을 차단했으며, 지방세포에서는 지방 분해 신호를 억제했습니다.
ZMP는 AMPK 활성화 효능이 AMP보다 40~50배 낮기 때문에 작용을 나타내려면 높은 농도로 축적되어야 합니다. 2021년 체계적 문헌고찰에서는 대사, 뉴클레오타이드 합성, 운동 및 암세포에 대한 영향을 포함하여 과거 AMPK에 기인한 것으로 여겨졌던 많은 효과들이 실제로는 AMPK 비의존적이라는 사실을 밝혔습니다 (Višnjić et al., Cells 2021).
약동학
핵심 인체 데이터는 원 개발사인 Gensia가 건강한 남성을 대상으로 수행한 두 건의 소규모 연구에서 나왔습니다.
위약 대조 연구에서 남성들에게 10, 25, 50 또는 100 mg/kg을 정맥 주입 및 경구로 투여했습니다 (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991):
| 매개변수 | 값 |
|---|---|
| 최종 반감기 (정맥 투여) | 1.4 h (조화 평균) |
| 평균 체류 시간 | 0.7 h |
| 총 혈장 청소율 | 2.5 L/h/kg |
| 분포 용적 | 1.6 L/kg |
| 혈장 단백질 결합률 | 검출되지 않음 |
| 소변으로 미변화체 배설 | 정맥 투여량의 8% |
| 경구 생체이용률 | 5% 미만 |
적혈구가 약물을 빠르게 흡수하여 ZMP로 전환했습니다. 후속 연구에서는 남성 4명에게 방사성 표지된 아카데신(15분에 걸쳐 25 mg/kg 정맥 투여)을 사용했습니다 (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1993):
- 온전한 형태의 아카데신은 주입 후 2시간 동안만 측정 가능했습니다.
- 주요 대사산물은 요산이었습니다. 6시간째에는 혈장 내 방사능의 전부를 요산이 차지했습니다.
- ZMP는 적혈구 내부에 머물렀으며 주입 종료 시점 혈중 방사능의 30%를 차지했습니다.
- 투여량의 5%만이 미변화 아카데신 형태로 소변에서 검출되었습니다.
매우 낮은 경구 생체이용률은 중요한 의미를 갖습니다. 모든 임상시험에서 AICAR는 정맥으로 투여되었으며, 한 리뷰 논문은 이러한 특성 때문에 장기 치료에는 적합하지 않다고 지적합니다 (Višnjić et al., Cells 2021).
규제 현황
아카데신은 여러 제약사를 거쳤습니다 (Drugs R D 2008):
- Gensia가 미국, 캐나다, 유럽에서 심장 수술에 대한 초기 임상시험을 수행했으나, 약물 프로파일 문서에서는 그 결과가 확정적이지 않았다고 기술하고 있습니다.
- 이후 권리는 Metabasis(1997년), Dr. Mangano(2000년), PeriCor Therapeutics(2005년)로 이전되었으며, Schering-Plough가 심장 보호 용도로 이를 개발했습니다.
- Advancell과 Protherics는 B세포 만성 림프구성 백혈병(CLL) 치료제로 이를 개발했습니다.
유럽연합(EU)에서 아카데신은 2005년 5월 B세포 CLL에 대한 희귀의약품 지정(EU/3/05/280)을 받았습니다. 유럽의약품청(EMA)은 희귀의약품 지정이 시판 허가를 의미하는 것은 아니라고 명시하고 있습니다 (EMA). FDA 의약품 승인 데이터베이스에는 아카데신 제품이 등재되어 있지 않습니다 (openFDA Drugs@FDA).
연구 결과
심장 수술: 초기 긍정적 신호 이후 실패한 확증 임상시험
1997년 개별 환자 메타분석에서는 관상동맥 우회술(CABG)을 받는 환자 4,043명을 대상으로 한 5건의 무작위 배정 위약 대조 임상시험을 통합 분석했습니다. 아카데신은 7시간 동안 0.1 mg/kg/분으로 정맥 투여되었으며 심장을 정지시키는 데 사용되는 심정지액에도 추가되었습니다 (Mangano, JAMA 1997):
| 결과 지표 | 오즈비(OR), 아카데신 대 위약 (95% CI) |
|---|---|
| 수술 전후 심근경색 | 0.69 (0.51–0.95) |
| 4일째까지의 심장사 | 0.52 (0.27–0.98) |
| 심근경색, 뇌졸중 또는 심장사 | 0.73 (0.57–0.93) |
| 뇌졸중 | 0.69 (0.44–1.08), 유의하지 않음 |
결정적인 검증 시험은 동일한 용량을 사용하여 7개국 300개 기관에서 수행된 무작위 배정 이중 눈가림 임상시험인 RED-CABG였습니다 (Newman et al., JAMA 2012). 이 시험은 계획된 7,500명 중 3,080명이 무작위 배정된 시점에 무익성으로 인해 조기 중단되었습니다. 일차 결과 지표는 각 군당 1,493명의 환자에 대해 보고되었습니다:
| 28일째까지의 결과 지표 | 위약 | 아카데신 |
|---|---|---|
| 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 기계적 보조가 필요한 중증 심부전 | 1,493명 중 75명 (5.0%) | 1,493명 중 76명 (5.1%) |
| 오즈비 (95% CI) | — | 1.01 (0.73–1.41) |
주요 이차 결과 지표들에서도 차이가 없었습니다. 안정형 협심증 환자 12명을 대상으로 한 소규모 교차 임상시험에서도 6–48 mg/kg 투여가 운동 유발 허혈에 일관된 효과를 보이지 못했습니다 (Holdright et al., Cardiovasc Drugs Ther 1994).
인체에서의 혈당 및 대사
단기 주입 연구들은 설치류에서 AMPK 활성화가 작용하는 것처럼 AICAR가 인체에서도 혈당을 낮출 수 있는지 시험했습니다. 결과는 엇갈렸습니다:
| 연구 | 대상자 | AICAR 투여량 | 주요 결과 |
|---|---|---|---|
| Cuthbertson et al., Diabetes 2007 | 건강한 남성 29명 | 정맥 주입 | 근육 포도당 흡수량이 2.1배 증가 (자전거 운동 시 4.7배 증가 대비); 전신 포도당 처리는 7%만 증가. 근육 AMPK 활성은 변화 없음. |
| Babraj et al., Am J Physiol 2009 | 젊은 남성 6명, 고령 남성 8명 및 제2형 당뇨병 남성 8명 | 3 h 동안 10 또는 20 mg/kg/h | 근육 포도당 흡수량이 1.6~2.9배 증가했으나 고령 남성에서는 증가 폭이 더 적었음; AMPK 활성은 역시 변화 없음 |
| Boon et al., Diabetologia 2008 | 제2형 당뇨병 남성 10명 | 0.75 mg/kg/분 | 간 포도당 생성 감소 및 혈당의 더 큰 하락; 혈중 유리지방산 감소 |
| Bosselaar et al., J Clin Pharmacol 2011 | 건강한 성인 10명 | 인슐린 클램프 중 60분에 걸쳐 67 mg/kg | 포도당 흡수량 변화 없음; 심박수 상승 및 혈압 하락 |
이 연구들은 단회 세션 주입 연구였습니다. 반복 투여, 체성분 또는 운동 수행 능력을 시험한 연구는 없었습니다.
지구력: 생쥐 데이터에 국한됨
“알약 형태의 운동”이라는 개념은 비활동성 생쥐에게 4주 동안 AICAR 500 mg/kg/일을 복강 내 주사로 투여한 연구에서 나온 것입니다 (Narkar et al., Cell 2008). 비투여 생쥐와 비교했을 때 투여군 생쥐는 다음과 같은 결과를 보였습니다:
- 트레드밀에서 약 23% 더 오래, 약 44% 더 멀리 달렸습니다.
- 근육 내 산화적(지방 연소) 대사와 관련된 유전자들의 활성이 더 높았습니다.
- 체중 변화 없이 체중 대비 부고환 지방량(복부 지방 패드)이 더 적었습니다.
이는 주사로 투여된 용량에서 수행된 동물 연구였습니다. 한 리뷰 논문은 이 연구가 2008년 올림픽 직전에 발표되면서 세계반도핑기구 (WADA)가 AMPK 활성화제를 금지하게 되었다고 설명합니다 (Niederberger et al., Sports Med 2015). 지구력, 체지방 감소 또는 근육에 대해 AICAR를 평가한 대조 인체 임상시험은 확인되지 않았습니다.
“경구용 AICAR”에 대하여. 2008년 생쥐 연구 논문은 AICAR를 “경구 활성(orally active)” 물질이라고 불렀으나, 실제로 생쥐들은 주사로 투여받았습니다. 건강한 남성에서 경구 투여량이 혈류에 도달하는 비율은 5% 미만이었습니다 (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991).
백혈병
제I/II상 연구에서 재발성 또는 불응성 CLL 환자 24명이 4시간 정맥 주입으로 아카데신을 투여받았습니다 (Van Den Neste et al., Cancer Chemother Pharmacol 2013):
- 단회 투여 용량은 50에서 315 mg/kg까지였으며, 최대 내약 용량은 210 mg/kg이었습니다.
- 315 mg/kg 용량에서는 환자 3명 중 2명에게서 종양 용해 증후군 한 건을 포함한 용량 제한 독성이 발생했습니다.
- 일부 환자에서 백혈병 세포 수 및 림프절 크기 감소가 관찰되었으나 결과는 다양했습니다.
이후 골수이형성증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자 12명을 대상으로 한 제I/II상 임상시험은 최고 용량이 중증 동반질환을 가진 환자들에게 심각한 신장 부작용을 유발함에 따라 중단되었습니다 (Višnjić et al., Cells 2021).
부작용 및 위험성
요산 상승
AICAR는 요산으로 분해되기 때문에 고요산혈증(높은 혈중 요산 수치)이 가장 일관되게 관찰되는 소견입니다:
- 심장 수술 임상시험에서 이상반응은 일시적인 혈청 요산 상승을 제외하면 위약과 유사했습니다 (Mangano, JAMA 1997).
- CLL 연구에서는 50 mg/kg 투여군 환자 한 명에게서 4등급 고요산혈증이 발생했으며, 이후 모든 후속 코호트에는 예방적 알로푸리놀(allopurinol)이 투여되었습니다 (Van Den Neste et al., 2013).
혈압, 심박수 및 혈당
- 건강한 자원자에서 AICAR는 혈관 확장을 통해 심박수를 높이고(분당 58회에서 70회로 상승 대 위약군 60회에서 63회) 혈압을 낮추었습니다 (Bosselaar et al., 2011).
- CLL 연구에서는 환자 두 명에게서 주입 후 일시적인 저혈압이 나타났으며, 한 명은 정맥 수액 투여가 필요했습니다.
- 제2형 당뇨병 환자에서 AICAR는 생리식염수보다 혈당을 더 많이 낮추었습니다 (Boon et al., 2008).
신장 및 혈액학적 영향
CLL 연구에서 보고된 약물 관련 이상반응에는 빈혈, 혈소판 감소, 신장 기능 장애, 메스꺼움 및 설사가 포함되었습니다. 앞서 언급했듯이 신장 독성으로 인해 MDS/AML 백혈병 임상시험도 중단되었습니다.
미확인 위험
인체에서의 모든 안전성 소견은 병원 환경에서 단기간 정맥 주입을 시행한 결과에서 나온 것입니다. 반복적인 자가 투여, 순도가 확인되지 않은 제품 또는 장기 사용에 관한 데이터는 없습니다.
반도핑 검사
WADA는 S4.4.1(대사 조절제) 항목에 AMPK 활성화제로 AICAR의 이름을 명시하고 있습니다. 이는 경기 기간 중 및 경기 기간 외 상시 금지되며 비특정 물질입니다 (WADA 2026 Prohibited List). 동일한 분류에 MOTS-c 및 카다린 (GW-501516)과 같은 PPARδ 작용제가 포함됩니다.
체내에서 자연적으로 AICAR가 생성되어 소변으로 배설되기 때문에 검사가 복잡합니다:
| 연구 | 검사 대상 운동선수 | 소변 AICAR 농도 |
|---|---|---|
| Thomas et al., Anal Bioanal Chem 2010 | 499 | 평균 2,186 ng/mL (표준편차 1,655) |
| Sobolevsky and Ahrens, Drug Test Anal 2019 | 시료 12,377개 (미국) | 평균 647 ng/mL; 99번째 백분위수 1,786 ng/mL |
내인성 AICAR와 외부 투여된 AICAR를 구별하기 위해 검사 기관은 탄소 동위원소 비율 검사를 사용합니다. 검증 연구에서 이 방법은 AICAR 단회 경구 투여를 40시간 이상 검출해냈습니다 (Piper et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2014).
핵심 요약
- 펩타이드가 아닌 뉴클레오사이드. AICAR는 세포 내에서 AMP를 모방하여 AMPK를 활성화하는 ZMP로 전환되지만, 많은 효과들은 AMPK 비의존적으로 나타납니다.
- 실패한 신약 후보 물질. 초기 심장 수술 임상시험은 유망해 보였으나 3,080명 규모의 RED-CABG 임상시험에서 유익성이 확인되지 않았으며(5.1% 대 5.0%), 아카데신은 끝내 승인되지 않았습니다.
- 짧은 반감기와 낮은 경구 흡수율. 정맥 투여 후 반감기는 ≈1.4시간이며, 경구 투여 시 흡수율은 5% 미만입니다.
- 지구력 향상 주장은 생쥐 연구에서 유래. 주사로 투여된 AICAR는 비활동성 생쥐가 ≈44% 더 멀리 달리게 했으나, 인체에서 운동 수행 능력을 시험한 대조 임상시험은 없습니다.
- 주요 안전성 신호는 요산 상승. 정맥 투여 임상시험에서 고요산혈증, 저혈압, 심박수 증가 및 신장 부작용이 관찰되었습니다.
- 스포츠 금지 물질이며 검출 가능. WADA가 상시 금지하고 있으며, 동위원소 검사를 통해 체내 자체 AICAR와 구별할 수 있습니다.
출처
- National Center for Biotechnology Information. Acadesine, PubChem CID 17513. PubChem.
- Višnjić D, Lalić H, Dembitz V, Tomić B, Smoljo T. AICAr, a widely used AMPK activator with important AMPK-independent effects: a systematic review. Cells. 2021;10(5):1095. PubMed.
- Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG. 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells? Eur J Biochem. 1995;229(2):558–565. PubMed.
- Dixon R, Gourzis J, McDermott D, Fujitaki J, Dewland P, Gruber H. AICA-riboside: safety, tolerance, and pharmacokinetics of a novel adenosine-regulating agent. J Clin Pharmacol. 1991;31(4):342–347. PubMed.
- Dixon R, Fujitaki J, Sandoval T, Kisicki J. Acadesine (AICA-riboside): disposition and metabolism of an adenosine-regulating agent. J Clin Pharmacol. 1993;33(10):955–958. PubMed.
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