ペプチド・成長ホルモン

エキセナチド

エキセナチドは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体作動薬であり、このクラスで最も初期に登場した薬剤の一つです。アメリカドクトカゲの毒液中に含まれるペプチドであるエキセンジン-4の合成コピーです。FDA(米国食品医薬品局)は2005年4月に、2型糖尿病に対する一日二回の注射剤Byettaとして本剤を承認しました。その後、週一回投与の徐放性製剤としてBydureon(2012年)およびBydureon BCise(2017年)が続きました。

今日において最も重要な事実は、エキセナチドの多くが後発の類薬に取って代わられたという点です。Drugs@FDAでは主要なByettaの承認申請、Bydureon、およびBydureon BCiseが販売中止と記載されており、欧州連合(EU)でも商業上の理由によるAstraZeneca社の要請を受け、2026年1月1日付でByettaとBydureonの両方の販売承認が取り下げられました。Amneal社によるジェネリックの一日二回投与エキセナチド(2024年11月承認)は、処方箋医薬品として引き続き収載されています。エキセナチドは体重管理に対して承認されたことは一度もなく、直接比較試験における血糖降下作用および体重減少作用はセマグルチドやリラグルチドを下回りました。

このページは、添付文書(FDAラベル)、臨床試験、および規制当局が報告している内容をまとめたものです。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 GLP-1受容体作動薬(合成エキセンジン-4)
商品名 / 米国初回承認 Byetta(2005年4月28日)、Bydureon(2012年1月27日)、Bydureon BCise(2017年10月20日)、ジェネリックのエキセナチド注射剤、Amneal(2024年11月19日)
投与経路 皮下注射:一日二回(Byetta、ジェネリック)または週一回(Bydureon、Bydureon BCise)
承認用量 一日二回製剤:5 mcgを一日二回、1か月後に10 mcg一日二回へ増量、週一回製剤:7日ごとに一回2 mg
半減期(Byetta添付文書) 2.4時間、投与後約10時間にわたり測定可能
週一回製剤のウォッシュアウト(添付文書) 最終投与から約10週間後に血中濃度が定量下限未満に低下
承認用途 2型糖尿病における血糖コントロールのみ、減量目的では未承認
枠囲み警告(boxed warning) 週一回製剤のみ:ラットにおける甲状腺C細胞腫瘍
米国 / EUでの位置づけ Byetta(NDA 021773)、Bydureon、Bydureon BCiseは販売中止と記載、EUの販売承認は2026年1月1日に取り下げ
世界アンチ・ドーピング機構(WADA)での位置づけ 2026年禁止表国際基準(Prohibited List)に収載なし

概要

エキセナチドは39個のアミノ酸からなるペプチドアミドで、化学式はC₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S、分子量は4186.6 Daです(Byetta label)。化学合成によって製造されますが、その配列は1992年にJohn Engの研究室が Heloderma suspectum(アメリカドクトカゲ)の毒液から単離した天然のエキセンジン-4と同一です(Eng et al., J Biol Chem 1992)。

添付文書では、そのアミノ酸配列はヒトGLP-1と部分的に重なると説明されています。1993年、ラットのインスリン産生細胞株および単離ラット膵島を用いた実験により、エキセンジン-4がGLP-1受容体に結合して強力なアゴニストとして作用し、cAMPおよびグルコース応答性インスリン分泌を増加させることが示されました(Göke et al., J Biol Chem 1993)。

エキセンジン-4が医薬品として有用であった理由は、その安定性にあります。ラットおよびブタの腎細胞膜を用いた実験室研究では、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)という酵素がヒトGLP-1の分解における律速段階であったのに対し、エキセンジン-4はGLP-1よりも数桁高い安定性を示しました(Thum et al., Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002)。セマグルチドなどの後発薬とは異なり、エキセナチドにはアルブミンに結合するための脂肪酸鎖がありません。そのため、単純なペプチド製剤では依然として一日二回の注射が必要であり、週一回製剤では代わりに徐放性デポが用いられています。

添付文書によると、エキセナチドは以下の作用を示します。

  • 血糖値が上昇しているときにのみ膵臓からのインスリン放出を増加させ、2型糖尿病患者における第一相インスリン分泌反応を回復させる。
  • 低血糖に対する正常なグルカゴン反応を妨げることなく、高血糖時のグルカゴンを低下させる。
  • 胃内容排出を遅らせることで、食後の血糖上昇を抑える。
  • 動物およびヒトにおいて摂食量を減少させる。

二つの製剤

特徴 Byetta / ジェネリックのエキセナチド Bydureon BCise(およびBydureon)
剤形 プレフィルドペン入りの澄明な溶液、250 mcg/mL 中鎖脂肪酸トリグリセリド油に懸濁された生分解性PLGAポリマーマイクロスフェア内のエキセナチド
用量 朝食および夕食の60分前以内に、5または10 mcgを一日二回 食事の有無にかかわらず一日の任意の時間に、週一回2 mg
定常状態到達時間 該当せず(短時間作用型) 約10週間
枠囲み警告 なし 甲状腺C細胞腫瘍のリスク
承認対象年齢 成人 成人および10歳以上の小児(BCise)

出典:Byetta label; Bydureon BCise label。

薬物動態

ByettaおよびBydureon BCiseの添付文書からのデータは以下のとおりです。

パラメータ 一日二回投与エキセナチド(10 mcg用量) 週一回投与エキセナチド(2 mg)
最高血中濃度到達時間 中央値 2.1時間 表面に結合した薬物の初期放出後、単回投与から約6–7週目にピーク
最高血中濃度 平均 211 pg/mL 10週目以降の定常状態平均 約208 pg/mL
分布容積 28.3 L 同等と想定される
クリアランス 9.1 L/時間 9.1 L/時間
終末相半減期 2.4時間 記載なし、デポからの放出が持続時間を規定する
中止後 約10時間にわたり測定可能 最終投与から約10週間後に20 pg/mL未満へ低下

エキセナチドは主に腎臓で消失します(糸球体濾過に続くペプチドの分解)。そのため、腎機能が曝露量を左右する重要な因子となります。

  • 一日二回製剤。 軽度から中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス 30–80 mL/min)では曝露量は正常と同程度でしたが、透析中の末期腎不全では3.37倍高くなり、5 mcgの単回投与でも忍容性が不良でした。添付文書ではクレアチニンクリアランス30 mL/min未満での使用は推奨されていません。
  • 週一回製剤。 曝露量は軽度腎機能障害で28%、中等度腎機能障害で69%高くなりました。添付文書ではeGFR 45 mL/min/1.73 m²未満での使用は推奨されていません。

肝機能障害についての試験は行われていませんが、腎臓から排泄される薬剤であるため、添付文書では肝機能の影響は想定されていません。年齢、性別、人種、およびBMIは薬物動態に意味のある変化を与えませんでした。

承認されている医療用途と現在の位置づけ

すべてのエキセナチド製品は、2型糖尿病における血糖コントロールを改善するための食事および運動療法の補助としてのみ承認されています。添付文書では、エキセナチドを他のエキセナチド含有製品と併用しないよう記載されています(Byetta label; Bydureon BCise label)。

  • 一日二回投与。 5 mcgの一日二回投与から開始し、主要な二回の食事の60分前以内に(少なくとも約6時間以上の間隔をあけて)注射し、食後には決して投与しません。1か月後に10 mcgの一日二回投与へ増量できます。したがって承認最大用量は20 mcg/日となります。
  • 週一回投与。 漸増ステップなしで、7日ごとに2 mgを投与します。
  • 小児。 Bydureon BCiseは10歳から承認されています。Byettaは承認されておらず、10–17歳の小児120例を対象とした試験で有効性が示されませんでした。

確認した資料時点での規制上の位置づけは以下のとおりです。

製品 米国での位置づけ(Drugs@FDA) EUでの位置づけ(EMA)
Byetta、NDA 021773(AstraZeneca) 販売中止 2026年1月1日に承認取り下げ(初回承認2006年11月)
Bydureon、NDA 022200 販売中止 2026年1月1日に承認取り下げ(初回承認2011年6月)
Bydureon BCise、NDA 209210 販売中止 —
エキセナチド注射剤、ANDA 206697(Amneal) 処方箋医薬品、標準製剤(reference standard)として収載 —

EMA(欧州医薬品庁)は、AstraZeneca社がEUでの承認取り下げを要請したのは「商業上の理由」により販売中止を決定したためであり、安全上の知見によるものではないと述べています(EMA: Byetta; EMA: Bydureon)。エキセナチドは規制物質ではありません。

研究でわかっていること

2型糖尿病における血糖値

Byettaの添付文書に記載されている24週間のプラセボ対照単剤療法試験(患者232例、ベースラインHbA1c約7.8%)の結果は以下のとおりでした。

投与群 HbA1c変化量 HbA1c 7%未満の達成率 体重変化量
プラセボ −0.2% 38% −1.5 kg
5 mcg一日二回 −0.7% 48% −2.7 kg
10 mcg一日二回 −0.9% 53% −2.9 kg

HbA1cは約3か月間の平均血糖値の指標です。メトホルミンに30週間上乗せした場合、10 mcgの一日二回投与によりHbA1cは0.9%低下(プラセボ群では0.0%)し、体重は2.6 kg減少(プラセボ群では0.2 kg)しました(Byetta label)。

週一回投与 vs 一日二回投与

二つのランダム化試験で両製剤が直接比較されました。

  • DURATION-1。 患者295例、30週間、非盲検。HbA1cは週一回2 mg群で1.9%低下したのに対し、一日二回10 mcg群では1.5%低下であり(p = 0.0023)、評価可能患者の77% vs 61%がHbA1c 7.0%以下を達成しました。体重減少は同程度であり、低血糖の増加はみられませんでした(Drucker et al., Lancet 2008)。
  • Bydureon BCise vs Byetta。 患者375例、28週間、非盲検。HbA1cは1.39% vs 1.03%低下しました(差 −0.36%)。体重は週一回製剤で1.4 kg、一日二回製剤で1.9 kg減少しました(Bydureon BCise label)。

後発のGLP-1受容体作動薬との比較

直接比較試験の結果を見れば、なぜエキセナチドが後発薬にシェアを奪われたのかがわかります。

試験 比較 対象者数、期間 HbA1c変化量 体重変化量 備考
DURATION-6(Buse et al., Lancet 2013) エキセナチド2 mg週一回 vs リラグルチド1.8 mg連日 911、26週間 −1.28% vs −1.48% — エキセナチドは非劣性を示せず、悪心は9% vs 21%
SUSTAIN 3(Ahmann et al., Diabetes Care 2018) エキセナチドER 2 mg週一回 vs セマグルチド1 mg週一回 813、56週間 −0.9% vs −1.5% −1.9 kg vs −5.6 kg 消化器系副作用は33.3% vs 41.8%、注射部位反応は22.0% vs 1.2%

トレードオフは一貫しています。週一回投与のエキセナチドはリラグルチドやセマグルチドよりも胃腸の副作用が少なかったものの、血糖値および体重の低下幅が小さく、注射部位反応がはるかに多くみられました。個別ページで扱っている新しいGIP/GLP-1デュアルアゴニストであるチルゼパチドとエキセナチドを直接比較したランダム化試験は確認できませんでした。

糖尿病のない人における体重への影響

エキセナチドは減量目的では一度も承認されておらず、肥満症におけるエビデンスは小規模なものに限られます。24週間の試験において、糖尿病のない肥満成人152例(平均BMI 39.6)が食事および運動プログラムと併用して10 mcg一日二回投与またはプラセボを受けました(Rosenstock et al., Diabetes Care 2010)。

  • 体重: エキセナチド群で−5.1 kg vs プラセボ群で−1.6 kg、プラセボ調整後の差は体重の−3.3%でした。
  • 摂取カロリー: 両群で減少しました(449 vs 387 kcal/日の減少)。
  • 耐糖能: 前糖尿病を有していた人の77% vs 56%で正常化しました。

規模の比較として、セマグルチドおよびチルゼパチドのページでは、はるかに大規模かつ長期間の肥満症試験について解説しています。痩せ型の人やレジスタンストレーニングを行っている人を対象としたエキセナチドの対照試験は確認できず、そのような集団における筋肉への影響に関するデータもありません。

心血管アウトカム(EXSCEL)

EXSCEL試験では、2型糖尿病患者14,752例(73.1%に心血管疾患の既往あり)が週一回2 mg群またはプラセボ群にランダムに割り付けられ、中央値3.2年間追跡されました(Holman et al., NEJM 2017; Bydureon BCise label)。

評価項目 エキセナチド プラセボ ハザード比(95% CI)
主要心血管イベント(心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中) 11.4% 12.2% 0.91(0.83–1.00)
心血管死 4.6% 5.2% 0.88(0.76–1.02)
非致死性心筋梗塞 6.3% 6.5% 0.96(0.85–1.09)
非致死性脳卒中 2.3% 2.6% 0.86(0.70–1.06)
全死因死亡 6.9% 7.9% —

エキセナチドは心臓に対して安全である(非劣性、pは0.001未満)ことは示されたものの、プラセボに対する優越性は示されませんでした(p = 0.06)。急性膵炎、膵がん、および甲状腺髄様がんの発生率に群間で有意差はありませんでした。比較として、セマグルチドの心血管アウトカム試験についてはセマグルチドのページにまとめられています。

パーキンソン病

GLP-1系薬剤が実験室および動物モデルで神経保護作用を示したことから、エキセナチドはパーキンソン病において検証されました。

  • 第2相試験(Exenatide-PD)。 患者62例が週一回2 mgまたはプラセボを48週間投与されました。60週時点(12週間のウォッシュアウト後)で、休薬時(off-medication)の運動スコアにエキセナチド群で有利な−3.5ポイントの差がみられました(95% CI −6.7〜−0.3)(Athauda et al., Lancet 2017)。
  • 第3相試験(Exenatide-PD3)。 英国の六つの病院にわたる患者194例が、週一回2 mgまたはプラセボを96週間投与されました。運動スコアはエキセナチド群で5.7ポイント、プラセボ群で4.5ポイント悪化しました(p = 0.47)。著者らは「疾患修飾療法としてエキセナチドを支持するエビデンスはない」と結論づけました(Vijiaratnam et al., Lancet 2025)。

2026年6月、The Lancet 誌はこの第3相試験の論文に対する懸念表明(Expression of Concern)を掲載しました(Lancet Editors 2026)。この告知によって報告された否定的な結果が変わるわけではありませんが、同論文を参照する際にはその点に留意する必要があります。

副作用とリスク

枠囲み警告:甲状腺C細胞腫瘍(週一回製剤)

ラットにおける2年間の試験では、徐放性エキセナチドは検証されたすべての用量(ヒト曝露量の2–27倍)において、用量および期間依存的に甲状腺C細胞腺腫および癌を増加させました。これがヒトに当てはまるかどうかは不明です。Bydureon BCiseは、甲状腺髄様がん(MTC)の既往歴もしくは家族歴がある人、または多発性内分泌腫瘍症2型(MEN 2)を有する人には禁忌です(Bydureon BCise label)。

一日二回製剤には枠囲み警告はありません。その添付文書では、雌ラットの全用量で良性C細胞腺腫が報告されており(対照群の5–8%に対し14–23%)、2年間のマウス試験では腫瘍はみられなかったと記載されています。

消化器系の副作用

悪心が最もよくみられる副作用であり、用量依存的です。メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素薬にByettaを上乗せした三つの30週間試験(Byetta群963例、プラセボ群483例)における結果は以下のとおりです(Byetta label)。

副作用 プラセボ Byetta
悪心 18% 44%
嘔吐 4% 13%
下痢 6% 13%
神経過敏・そわそわ感 4% 9%
めまい 6% 9%
頭痛 6% 9%
消化不良 3% 6%

悪心は通常、時間の経過とともに軽減し、悪心のために中止した患者は3%でした。Bydureon BCiseの試験では、週一回製剤を投与された患者526例中8.2%で悪心が報告されました。両方の添付文書とも重度の胃不全麻痺における使用を警告しており、市販後報告として、主に嘔吐や下痢による脱水後に生じた(時に透析を要する)急性腎障害を記載しています。

注射部位反応と結節(週一回製剤)

ポリマーマイクロスフェアはしばしば皮下に小さなしこり(結節)を残します。注射部位結節はBydureon BCiseで最も多かった副作用(10.5%)であり、何らかの注射部位反応は患者の23.9%に発生しました。市販後報告には膿瘍、蜂窩織炎、および組織壊死が含まれており、そのうち数例は外科的処置を必要としました。

低血糖

単独で使用した場合、エキセナチドによる低血糖はほとんどみられませんでした(一日二回10 mcg群で3.8% vs プラセボ群で1.3%、重度のものはなし)。スルホニル尿素薬またはインスリンと併用するとリスクが上昇します。スルホニル尿素薬との併用では、低血糖は一日二回10 mcg群の35.7% vs プラセボ群の3.3%で発生しました。添付文書では、エキセナチドを開始する際にはスルホニル尿素薬またはインスリンの減量を検討するよう勧告しています。臨床試験で生じた100 mcg(最大単回用量の10倍)の過量投与では、患者に重度の悪心、嘔吐、および急速な血糖低下が生じ、一例ではブドウ糖の静脈内投与が必要となりました。

免疫反応

  • 抗体。 多くの患者でエキセナチドに対する抗体が産生されます。30週間のByettaの試験では、38%が低力価、6%が高力価を示し、一部の患者(各試験で1–4%)では抗体によって血糖降下作用が減弱しました。
  • 薬剤誘発性血小板減少症。 エキセナチドは血小板を破壊する抗体を誘発することがあり、重篤で時に致死的な出血を引き起こします。この反応の既往は禁忌であり、患者に再投与してはなりません。週一回製剤では、中止後も約10週間にわたって血小板減少が持続することがあります。
  • アナフィラキシーや血管浮腫を含む重篤なアレルギー反応が報告されています。

膵臓と胆嚢

エキセナチドを含むGLP-1受容体作動薬では、致死的な出血性または壊死性の症例を含む急性膵炎が報告されています。Bydureon BCiseの試験では患者の0.4%に発生しました。EXSCEL試験では、急性胆嚢イベントがエキセナチド群の1.9% vs プラセボ群の1.4%に発生しました。

添付文書のその他の警告

  • 胃の中に食物が残っている可能性があるため、全身麻酔または深鎮静中の肺誤嚥。
  • Bydureon BCiseでは心拍数が平均2.4拍/分上昇しました。
  • ペンの共用は、新しい注射針を使用した場合であっても血液媒介感染症を広げるおそれがあります。

相互作用

  • 経口薬。 胃内容排出の遅延により吸収が遅れます。アセトアミノフェンをByettaと同時に、または投与後最大4時間以内に服用した場合、その最高血中濃度は37–56%低下しました。経口避妊薬の30分前に投与した場合、エチニルエストラジオールの最高血中濃度が45%、レボノルゲストレルの最高血中濃度が27%低下しました。添付文書では、避妊薬や抗菌薬はByetta注射の少なくとも1時間前に服用するよう勧告しています。
  • ロバスタチン。 Byettaの30分後に服用した場合、曝露量(AUC)が約40%低下しました。
  • ワルファリン。 正式な試験ではINRへの影響はみられませんでしたが、市販後報告では出血を伴うINR上昇が報告されています。添付文書ではより頻回なモニタリングを勧告しています。
  • インスリンおよびスルホニル尿素薬。 低血糖のリスクが高まります(上記参照)。

使用すべきでない対象

  • エキセナチドまたはその成分に対して重度のアレルギー反応を起こしたことがある人。
  • エキセナチド誘発性免疫性血小板減少症の既往がある人。
  • 週一回製剤について:MTCの既往歴・家族歴がある人、またはMEN 2を有する人。
  • 重度の腎機能障害(一日二回製剤ではクレアチニンクリアランス30 mL/min未満、週一回製剤ではeGFR 45未満)または重度の胃不全麻痺では推奨されません。
  • 妊娠:動物試験(マウスおよびウサギ)で胎児および新生児への害が示されており、添付文書ではベネフィットがリスクを上回る場合にのみ使用するよう記載されています。

法的位置づけと医療目的以外の使用

エキセナチドは処方箋医薬品であり、規制物質ではありません。WADAの2026年禁止表国際基準(Prohibited List)には名称が記載されておらず、クラスとしてのGLP-1受容体作動薬も収載されていません。

フィットネス界隈で「減量(カッティング)」用とされる位置づけは、糖尿病および肥満症の試験でみられた小幅な体重減少に基づいています。その用途に関するエビデンスは上記の24週間の肥満症試験に限られており、SUSTAIN 3試験ではセマグルチドが週一回投与エキセナチドの約三倍の体重減少をもたらしました。

要点

  • トカゲの毒液から作られた初期のGLP-1薬。 エキセナチドはアメリカドクトカゲ由来の合成エキセンジン-4であり、2005年に米国で2型糖尿病に対して承認されました。
  • デポ製剤でなければ短時間作用型。 単純なペプチド製剤は半減期が2.4時間で一日二回注射しますが、週一回製剤はポリマーマイクロスフェアを使用し、ウォッシュアウトに約10週間かかります。
  • 新しい薬剤と比べると効果は控えめ。 SUSTAIN 3試験では、セマグルチドのHbA1c 1.5%低下および体重5.6 kg減少に対し、週一回投与エキセナチドではそれぞれ0.9%低下および1.9 kg減少でした。
  • 心臓に対して安全だが、心保護作用は示されず。 EXSCEL試験では心血管イベントの増加はみられなかったものの、有意な減少も認められませんでした(HR 0.91、95% CI 0.83–1.00)。
  • 特有のリスク。 一日二回投与では44%に悪心が生じ、週一回製剤では注射部位結節がよくみられるほか、まれではあるものの危険な免疫性血小板減少症を誘発することがあります。
  • 段階的に縮小中。 先発ブランド製品は米国で販売中止と記載されており、EUでは2026年1月に承認が取り下げられましたが、ジェネリックの一日二回製剤は残っています。

出典

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  2. AstraZeneca. Bydureon BCise (exenatide) extended-release injectable suspension, prescribing information, revised May 2025. FDA; Drugs@FDA, NDA 209210.
  3. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Bydureon, NDA 022200. FDA.
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  6. European Medicines Agency. Bydureon (exenatide): withdrawn. EMA.
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