ポストサイクルセラピー（PCT）

ラロキシフェン

更新日 · 出典22件

ラロキシフェンは、経口の選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）です。骨などの一部の組織ではエストロゲンのように作用し、乳房や子宮などほかの組織ではエストロゲンを遮断します。Eli Lilly社がEvistaの名称で販売しており、FDAによる最初の承認は1997年12月で、ジェネリック錠も入手できます。承認されている用途はすべて閉経後の女性に対するもので、骨粗鬆症の治療と予防、および浸潤性乳がんのリスク低下です。

これらの用途以外では、ステロイドを使用する人々の間で、女性化乳房（男性の乳腺組織の増殖）に対するタモキシフェンの代替として、また「ポストサイクルセラピー」（PCT）の薬として、ラロキシフェンが登場します。FDAの添付文書は、男性にはラロキシフェンの適応がなく、男性では十分に研究されていないと明確に述べています。添付文書にはまた、血栓と脳卒中による死亡についての枠囲み警告があります。

このページでは、FDAの添付文書、大規模な臨床試験、男性を対象とした小規模な研究が報告している内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤の分類 非ステロイド性SERM（ベンゾチオフェン）
商品名 / 承認 Evista（Eli Lilly）、NDA 020815、1997年12月9日承認；ジェネリック錠あり
投与経路 経口錠剤
含量 ラロキシフェン塩酸塩60 mg（ラロキシフェン塩基として ≈55.7 mg）
添付文書上の用量 60 mgを一日一回、食事の有無にかかわらず
半減期（添付文書） 単回投与後27.7時間；反復投与で32.5時間
作用機序の重要な事実 骨ではエストロゲン様；乳房と子宮ではエストロゲンを遮断；チトクロムP450酵素ではなくグルクロン酸抱合で消失
枠囲み警告 静脈血栓塞栓症（血栓）と脳卒中による死亡
米国での位置づけ 処方箋が必要；規制物質ではない；男性への承認された用途はない
WADAでの位置づけ 常に禁止（S4.2、抗エストロゲン物質）

概要

ラロキシフェンは塩酸塩として使われ、化学式はC₂₈H₂₇NO₄S·HCl、分子量は510.05 g/molです（Evista label）。遊離塩基の分子量は473.6 g/molです（PubChem）。60 mg錠一錠は、ラロキシフェン塩基55.71 mgとモル当量です。

ステロイドではありません。トリフェニルエチレン系であるタモキシフェンやクロミフェンとは異なり、ラロキシフェンはベンゾチオフェン系に属します（Evista label）。

作用のしくみ

ラロキシフェンはエストロゲン受容体に結合します。それによってエストロゲンのシグナルがオンになるかオフになるかは、ある組織で受容体がどの補助タンパク質（コアクチベーターまたはコリプレッサー）を引き寄せるかによって決まります。添付文書によると：

  • 骨： エストロゲンのように作用します。骨吸収と骨代謝回転を低下させ、骨密度（BMD）を高め、椎体骨折を減らします。
  • 乳房と子宮： 拮抗薬として作用します。臨床試験では、乳房組織や子宮内膜にエストロゲン様の作用は認められませんでした。
  • 視床下部と下垂体： 男性では、LH（黄体形成ホルモン）、FSH（卵胞刺激ホルモン）、テストステロンを上昇させます。これは、エストロゲンによるこれらのホルモンへのブレーキを部分的に遮断していることを示しています。その効果はタモキシフェンより小さいものです（下記参照）。

タモキシフェン、クロミフェンとの比較

ライブラリーには、タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェンそれぞれの別ページがあります。最も重要な違いは次のとおりです。

特徴 ラロキシフェン タモキシフェン クロミフェン
化学的な系統 ベンゾチオフェン トリフェニルエチレン トリフェニルエチレン
米国で承認されている用途 骨粗鬆症；乳がんのリスク低下（閉経後の女性） 乳がんの治療とリスク低下 妊娠を望む女性の排卵障害
半減期（添付文書） ≈28〜33時間 ≈5〜7日；N-デスメチルタモキシフェンは≈14日 ズクロミフェンは一か月以上検出可能
代謝 グルクロン酸抱合；CYP450の代謝物は検出されず CYP3A、2C9、2D6の基質 —
子宮への影響 拮抗薬；子宮内膜の厚さはプラセボと差なし 子宮の悪性腫瘍についての枠囲み警告 —
健康な男性でのLH / テストステロンの上昇、2週間 +30% / +25% +70% / +40% —

出典：Evista label；tamoxifen label；clomiphene label；Birzniece et al., JCEM 2010。

薬物動態

ラロキシフェンは変わった経口薬です。大部分は吸収されますが、変化していない形で循環に到達するものはほとんどありません。添付文書には次のことが報告されています（Evista label）。

  • 吸収。 経口投与量の約60%が吸収されますが、広範な初回通過のグルクロン酸抱合によって、絶対的バイオアベイラビリティはわずか2%です。高脂肪食はピーク濃度を28%、総曝露量を16%高めますが、添付文書はこれを臨床的に意味のあるものとは考えていません。
  • 再循環。 ラロキシフェンとそのグルクロン酸抱合体は相互に変換し合い、胆汁と腸を通って再循環します（腸肝循環）。これが半減期を約一日に引き延ばしています。
  • 結合。 約95%が血漿タンパク質（アルブミンとα1酸性糖タンパク質）と結合しますが、SHBGとは結合しません。
  • 代謝。 見つかったのはグルクロン酸抱合体だけでした。添付文書はこれを、ラロキシフェンがチトクロムP450酵素で代謝されないことの「強い証拠」としています。
  • 排泄。 主に糞便中；尿中に未変化で出るのは0.2%未満です。
  • 男性と女性。 除脂肪体重で補正した曝露量とクリアランスは、年齢を合わせた男性と女性で有意な差はありませんでした。
パラメータ（健康な閉経後女性） 単回投与 反復投与
平均半減期 27.7時間 32.5時間
観察された半減期の範囲 10.7〜273時間 15.8〜86.6時間
見かけの経口クリアランス 44.1 L/kg·h 47.4 L/kg·h
見かけの分布容積 2348 L/kg 2853 L/kg

個人内のばらつきは大きく、ほとんどのパラメータで約30%です。臓器障害があると曝露量が増えます。

群 健康なボランティアとの比較での変化
軽度の肝障害（Child-Pugh A）、60 mg単回投与 血漿中濃度が≈150%高い；クリアランスが56%低い
中等度または重度の腎障害（男性10人）、120 mg単回投与 総曝露量（AUC）が122%高い

承認されている医療用途

FDAの添付文書には三つの適応が記載されており、いずれも閉経後の女性が対象です（Evista label）。

  1. 骨粗鬆症の治療と予防
  2. 骨粗鬆症のある女性における浸潤性乳がんのリスク低下
  3. 浸潤性乳がんのリスクが高い女性における、そのリスク低下

三つすべてで、添付文書上の用量は60 mg錠を一日一錠です。添付文書は重要な制限を挙げています。ラロキシフェンは、乳がんの治療、再発の予防、非浸潤性乳がんのリスク低下には使えません。閉経前の女性には推奨されず、心疾患の予防にも使うべきではありません。乳がんのリスク低下のための最適な治療期間はわかっていません。

米国予防サービス専門委員会（US Preventive Services Task Force）は、乳がんのリスクが高く、副作用のリスクが低い女性に対して、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害薬などのリスク低下薬を医師が提案するよう推奨しています。リスクが高くない女性への日常的な使用には反対しています（USPSTF, JAMA 2019）。

研究でわかっていること

骨粗鬆症と骨折（MORE）

Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation（MORE）では、25か国の骨粗鬆症の閉経後女性7705人を、60 mg/日、120 mg/日、またはプラセボに3年間ランダムに割り付けました。全員がカルシウムとビタミンDを摂取しました（Ettinger et al., JAMA 1999）。承認されている60 mgの用量の結果は、添付文書から次のとおりです。

転帰（60 mgとプラセボの比較） ラロキシフェン プラセボ 相対リスク減少（95%信頼区間）
新規の椎体骨折、ベースラインで骨折なし 1.9% 4.3% 55%（29〜71%）
新規の椎体骨折、ベースラインで≥1か所の骨折あり 14.1% 20.2% 30%（14〜44%）
新規の痛みを伴う（臨床的な）椎体骨折 1.8% 3.1% 41%（17〜59%）

プラセボと比べて、60 mgの用量はBMDを大腿骨頸部で2.1%、脊椎で2.6%高めました。ラロキシフェンは、椎体以外の骨折を有意には減らしませんでした（両用量を合わせて：RR 0.9、95%信頼区間 0.8〜1.1）。より若い閉経後女性を対象とした三つの予防試験では、カルシウムのみと比べて、股関節、脊椎、全身のBMDを高めました（Evista label）。

乳がんのリスク低下

乳がんはMOREの副次的な転帰であり、その後さらに三つの試験の焦点になりました。

試験 対象、n 比較 浸潤性乳がんの結果
MORE（Cummings et al., JAMA 1999） 骨粗鬆症の女性、7705人；中央値40か月 ラロキシフェン（両用量）とプラセボの比較 RR 0.24（95%信頼区間 0.13〜0.44）
CORE（Martino et al., JNCI 2004） MOREの参加者がさらに4年間継続 60 mgとプラセボの比較 COREの期間中HR 0.41（0.24〜0.71）；8年間でHR 0.34（0.22〜0.50）
RUTH（Barrett-Connor et al., NEJM 2006） 心疾患がある、またはリスクが高い女性、10,101人；中央値5.6年 60 mgとプラセボの比較 HR 0.56（0.38〜0.83）
STAR、最初の報告（Vogel et al., JAMA 2006） 高リスクの女性、19,747人 ラロキシフェン60 mgとタモキシフェン20 mgの比較 RR 1.02（0.82〜1.28）、差なし
STAR、81か月時点の更新（Vogel et al., Cancer Prev Res 2010） 同じ試験、より長い追跡 ラロキシフェンとタモキシフェンの比較 RR 1.24（1.05〜1.47）、ラロキシフェンの方が効果が低い

これらの試験を通じて、三つの一貫した所見があります。

  • 利益はエストロゲン受容体陽性のがんに限られる。 MOREでは、ER陽性のがんは90%減少しました（RR 0.10）が、ER陰性のがんは変わりませんでした（RR 0.88、95%信頼区間 0.26〜3.0）。
  • 非浸潤性のがんの予防はタモキシフェンに劣る。 STARでは、ラロキシフェンの方が非浸潤性乳がんが多くみられました（RR 1.40、95%信頼区間 0.98〜2.00、有意ではない）。
  • タモキシフェンの効果の大部分を保つが、すべてではない。 STARの更新では、ラロキシフェンは浸潤性がんに対するタモキシフェンの効果の約76%を保ち、子宮への毒性は少なくなっていました（下記参照）。

心疾患（RUTH）

ラロキシフェンには脂質代謝へのエストロゲン様の作用があるため（Cummings et al., JAMA 1999）、心臓の薬として検証されました。RUTHでは、冠動脈イベント（533件対553件；HR 0.95、95%信頼区間 0.84〜1.07）にも、全死亡にも影響はありませんでした（Barrett-Connor et al., NEJM 2006）。このため添付文書は、心血管疾患の予防に使うべきではないとしています。

健康な男性でのホルモン

男性でのラロキシフェンのホルモンへの影響を測定した小規模な対照研究が四つあります。いずれもステロイド使用者を対象としたものではなく、筋肉、筋力、体組成を測定したものもありませんでした。

研究 デザイン、n 用量、期間 LH 総テストステロン エストラジオール その他の所見
Birzniece et al., JCEM 2010 ランダム化非盲検クロスオーバー、タモキシフェンと比較、健康な男性10人 60 mgと120 mg/日、2週間 +30% +25% — IGF-1に有意な変化なし（タモキシフェン：−25%）
Duschek et al., Eur J Endocrinol 2004 二重盲検RCT、60〜70歳の男性30人 120 mg/日、3か月 +29% +20% +21% FSH +21%；SHBG +7%；PSA +17%；HDLは低下傾向
Uebelhart et al., JBMR 2004 二重盲検クロスオーバー、49〜70歳の性腺機能が正常な男性43人 120 mg/日、6週間 — +13% +11% オステオカルシン −13%；抗吸収作用はベースラインのエストラジオールが低い男性でのみみられた
Doran et al., JBMR 2001 ランダム化盲検、高齢男性50人 60 mg/日、6か月 — プラセボと比べて有意な変化なし プラセボと比べて有意な変化なし 骨マーカーや脂質への影響なし

目を引く点が二つあります。第一に、ラロキシフェンの精巣の軸への作用は確かにありますが控えめで、直接比較のクロスオーバー試験ではタモキシフェンより小さいものでした。第二に、テストステロンを上昇させるため、エストロゲンへの変換に使えるテストステロンが増え、これらの研究のうち二つではエストラジオールも上昇しました。Duschekらは、高齢の男性では「明らかな有益な効果はない」と結論づけました。

アンドロゲン除去療法中の男性

非盲検試験で、GnRHアゴニスト（テストステロン産生を止める薬）を使っている非転移性前立腺がんの男性48人が、ラロキシフェン60 mg/日または非投与にランダムに割り付けられ、12か月間追跡されました（Smith et al., JCEM 2004）。股関節全体のBMDは、ラロキシフェンでは1.1%上昇し、非投与では2.6%低下しました（p 0.001未満）。脊椎での差（+1.0%対−1.0%）は有意ではありませんでした（p = 0.07）。

女性化乳房

発表されている臨床データは、青少年のものだけです。思春期の女性化乳房が持続している連続した男児38人のカルテの後ろ向きレビューで、経過観察のみと、タモキシフェンまたはラロキシフェンの3〜9か月の投与が比較されました（Lawrence et al., J Pediatr 2004）。

転帰 タモキシフェン ラロキシフェン
乳房の結節の直径の平均減少 2.1 cm（95%信頼区間 1.7〜2.7） 2.5 cm（95%信頼区間 1.7〜3.3）
何らかの改善 86% 91%
50%を超える縮小 41% 86%

著者らは、これが真の治療効果であることを確認するには、さらなる研究が必要だと述べました。思春期の女性化乳房は通常、自然に消えます。欧州アンドロロジー学会（EAA）のガイドラインによると、90%を超える例で24か月以内です。そのガイドラインは、SERM、アロマターゼ阻害薬、非芳香化性アンドロゲンは女性化乳房に対して「一般に正当化されない」と結論づけ、長く続く例の治療法として外科手術を第一に挙げています（Kanakis et al., Andrology 2019）。アナボリックステロイドによる女性化乳房に対してラロキシフェンを検証した対照試験はありません。

アナボリックステロイド使用後の回復

「PCT」としてのラロキシフェンについて。 オンライン情報では、ラロキシフェンは、IGF-1への影響がないことを根拠に、ステロイドのサイクル後にテストステロンを再開させるための、タモキシフェンよりも穏やかな、あるいは「筋肉の増加を妨げない」代替薬として紹介されることがよくあります。IGF-1の違いは、男性10人のクロスオーバー試験一つでは確かにありますが、それが筋肉に関係するかを検証した研究はありません。さらに重要なことに、アナボリックステロイド使用後の回復に対してラロキシフェン、あるいはいかなるSERMも検証した対照研究はありません。ステロイド誘発性性腺機能低下症の治療に関するメタアナリシスを目指した2014年のレビューでは、採択基準を満たす質の高い研究は一つもなかったとされています（Rahnema et al., Fertil Steril 2014）。

健康な男性での研究は、ラロキシフェンが、正常な軸ではLHとテストステロンを上昇させうることを示しています。ステロイドで抑制された軸が、無治療と比べてラロキシフェンでどれだけ速く、どれだけ完全に回復するかは示していません。

副作用とリスク

枠囲み警告

添付文書の枠囲み警告は、二つのリスクを対象としています（Evista label）。

  1. 静脈血栓塞栓症（VTE）： 深部静脈血栓症（脚の静脈にできる血栓）と肺塞栓症（肺まで移動する血栓）。現在または過去にVTEがある女性は、ラロキシフェンを服用してはいけません。
  2. 心疾患がある、または冠動脈イベントのリスクが高い女性での脳卒中による死亡。

血栓

VTEは、大規模な試験のすべてで最も重大な副作用です。

試験 VTEの結果
MORE、60 mgとプラセボの比較（添付文書） 26人対11人；HR 2.4（95%信頼区間 1.2〜4.5）；2.6年間で女性≈100人に1人
RUTH 103件対71件；HR 1.44（1.06〜1.95）
STARの更新、タモキシフェンとの比較 RR 0.75（0.60〜0.93）、タモキシフェンより血栓が少ない

添付文書によると、リスクは最初の4か月が最も高く、ホルモン療法のリスクと同程度の大きさです。手術後や安静臥床など、長期の不動状態になる少なくとも72時間前から、その間は、ラロキシフェンを中止するよう助言しています。網膜静脈血栓症も記載されています。

脳卒中

RUTHでは、ラロキシフェン群の59人とプラセボ群の39人が脳卒中で死亡しました（HR 1.49、95%信頼区間 1.00〜2.24；絶対的な増加は女性1000人年あたり0.7）。脳卒中の総数に有意な差はありませんでした（249件対224件；HR 1.10、95%信頼区間 0.92〜1.32）（Barrett-Connor et al., NEJM 2006）。

よくみられる副作用

添付文書のプラセボ対照の骨粗鬆症試験（60 mg/日）より：

影響 MORE（治療）：ラロキシフェン MORE：プラセボ 予防試験：ラロキシフェン 予防試験：プラセボ
ほてり 9.7% 6.4% 24.6% 18.3%
下肢のけいれん 7.0% 3.7% 5.9% 1.9%
末梢性浮腫（むくみ） 5.2% 4.4% 3.3% 1.9%
インフルエンザ様症状 13.5% 11.4% 14.6% 13.5%
発汗 2.5% 2.0% 3.1% 1.7%

RUTHでは、胆石もより多くみられました（3.3%対2.6%）。ラロキシフェンによって、乳房の痛みや腟出血がプラセボより多く生じることはありませんでした。

タモキシフェンと比べた子宮と目への影響

ラロキシフェンがタモキシフェンに対してもつ主な安全性の利点は、子宮にあります。STARの更新では、ラロキシフェンはタモキシフェンより子宮内膜がんが少なく（RR 0.55、95%信頼区間 0.36〜0.83）、子宮過形成がはるかに少ない（RR 0.19）という結果でした（Vogel et al., Cancer Prev Res 2010）。最初のSTARの報告では、白内障も少ないことがわかりました（RR 0.79、95%信頼区間 0.68〜0.92）（Vogel et al., JAMA 2006）。

男性に特有の影響

添付文書は男性での使用を推奨していません。上記の小規模な研究では、ラロキシフェンはエストラジオールを11〜21%上昇させ、PSA（前立腺特異抗原）を17%上昇させ、高齢の男性ではHDLが低下する傾向がみられました（Duschek et al., Eur J Endocrinol 2004）。雄のマウスに高用量を21か月間投与した試験では、精巣と前立腺の腫瘍が増えました。これは動物での所見であり、ヒトとの関連は不明です（Evista label）。

相互作用

添付文書には次のものが挙げられています（Evista label）。

  • コレスチラミン（コレステロールを結合する樹脂）：ラロキシフェンの吸収と再循環を60%減らします。併用は推奨されません。
  • ワルファリン： 単回投与の研究でプロトロンビン時間が10%短縮しました。ラロキシフェンを開始または中止するときは、凝固検査を確認する必要があります。
  • タンパク結合率の高い薬（ジアゼパム、ジアゾキシド、リドカインなど）：注意して使用します。
  • 全身性のエストロゲン： 併用は推奨されません。

ラロキシフェンはCYP450酵素で代謝されないため、タモキシフェンに影響するCYP2D6の問題はありません。

使用してはいけない人

添付文書では、次の場合にラロキシフェンは禁忌とされています。

  • 現在または過去のVTE（網膜静脈血栓症を含む）
  • 妊娠（胎児に害を及ぼす可能性があるため）

また、閉経前の女性、肝障害、中等度または重度の腎障害、脳卒中のリスクがある女性、長期の不動状態になる人では、注意または回避を助言しています。小児での安全性は確立されていません。

法的位置づけとスポーツでの使用

米国では、ラロキシフェンは処方薬で、DEAのスケジュールはありません。2026年のWADA禁止表はこれをS4.2（抗エストロゲン物質）に挙げており、競技会の時期を問わず禁止されています。「特定物質」です（WADA 2026 Prohibited List）。

要点

  • 閉経後女性の骨粗鬆症と乳がん予防の薬。 ラロキシフェン60 mg/日は、MOREで新規の椎体骨折を30〜55%減らし、ER陽性の浸潤性乳がんを減らしましたが、椎体以外の骨折は減らしませんでした。
  • 半減期は約一日、バイオアベイラビリティは低い。 経口投与量のうち未変化で血中に到達するのは2%だけで、半減期は約28〜33時間、消失はCYP酵素ではなくグルクロン酸抱合によります。
  • タモキシフェンより子宮への負担は少ないが、効果はやや劣る。 STARでは、血栓、子宮内膜がん、白内障が少なく、長期ではタモキシフェンの乳がんに対する利益の約76%を保ちました。
  • 血栓と致死的な脳卒中が主なリスク。 MOREではVTEのリスクがプラセボの2〜3倍で、RUTHでは心疾患のある女性で致死的な脳卒中が多くみられました。
  • 男性での根拠は乏しい。 小規模な研究で、LHとテストステロン（およびエストラジオール）をわずかに上昇させました。女性化乳房のデータは十代を対象とした後ろ向きレビュー一つによるもので、アナボリックステロイド使用後に検証した研究はありません。

出典

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