補助薬

マシモレリン

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マシモレリンは、経口で作用するグレリン受容体作動薬であり、下垂体から成長ホルモン（GH）を一過性に放出させる低分子のペプチド様化合物です。FDA（米国食品医薬品局）が2017年12月に治療薬ではなく診断薬として承認したMacrilenの有効成分です。クリニックで単回投与を行い、その後90分間にわたって血中GHを測定し、成人成長ホルモン分泌不全症（AGHD）の確定診断に役立てます。

最も重要な事実は、マシモレリンが一回限りの診断薬としてのみ承認されているという点です。筋肉を増やす、脂肪を減らす、あるいは何らかの疾患を治療する目的で承認されたことはなく、対照試験でそうした効果が示されたこともありません。ヒトで行われた唯一の治療型の試験は、がん悪液質の患者15名を対象とした一週間のパイロット研究でした。米国では現在、FDAのOrange BookにおいてMacrilenは販売中止（discontinued）と記載されています。

このページでは、添付文書（FDAラベル）、欧州医薬品庁（EMA）、および臨床試験の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 成長ホルモン放出促進因子受容体（グレリン受容体）作動薬；ペプチド模倣薬
商品名 Macrilen（米国、NDA 205598、2017年12月20日承認）；Ghryvelin（EU、2019年1月11日承認）
別名 AEZS-130、EP1572 (EP-01572)
投与経路 顆粒から調製する経口液剤（一包あたり60 mg、溶解時 0.5 mg/mL）
添付文書上の用量 少なくとも8時間の絶食後に0.5 mg/kgを単回投与
半減期（添付文書） 健康な成人における0.5 mg/kg投与後の平均終末相半減期は4.1時間
代謝 主としてCYP3A4（ヒト肝ミクロソーム試験）
安全性の主な特徴 QTc間隔を約11 msec延長させる
米国での位置づけ 処方箋による診断薬；規制物質ではない；Orange Bookでの状態は「販売中止（discontinued）」
WADAでの位置づけ 常時禁止（S2.2.4、GH放出促進因子として明記）

概要

マシモレリンは、アミノ酸の2-アミノイソ酪酸と二つのD-トリプトファン由来単位から構成され、末端がホルミル化された小さな修飾ペプチド（擬トリペプチド）です。添付文書では、酢酸塩の化学名は D-tryptophanamide, 2-methylalanyl-N-[(1R)-1-(formylamino)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-acetate、化学式は C₂₈H₃₄N₆O₅、分子量は534.6 g/molと記載されています（Macrilen label）。遊離塩基は C₂₆H₃₀N₆O₃、474.6 g/molです（PubChem CID 9804938）。マシモレリン60 mgの各包は、酢酸塩68 mgに相当します。

ヒトでの最初の報告は2002年にEP1572というコード名で行われました。健康な若年男性二名において、0.06 mg/kgという低用量の単回経口投与で、強く再現性のあるGH上昇がみられました（Broglio et al., J Endocrinol Invest 2002）。健康な男性36名を対象とした2007年の用量漸増試験では、経口および十二指腸内投与後の速やかな吸収と用量依存的なGH放出が確認されました（Piccoli et al., JCEM 2007）。その後、Aeterna Zentaris社がGH検査用のAEZS-130として開発しました。

成長ホルモンを増やす仕組み

マシモレリンは、下垂体および視床下部の細胞にある成長ホルモン放出促進因子受容体（GHSR：消化管ホルモンであるグレリンの受容体）を活性化します（Macrilen label）。2025年に発表されたクライオ電子顕微鏡構造では、マシモレリンとアナモレリンが同じ受容体ポケットに収まり、アナモレリンのほうがより強く結合することが示されています（Wang et al., Acta Pharmacol Sin 2025）。

これは本ライブラリの他の化合物が標的とする受容体と同じです：

化合物 種類
マシモレリン ペプチド模倣型GH放出促進因子、単回経口投与の診断薬として承認
イブタモレン（MK-677） 経口非ペプチド型GH放出促進因子
GHRP-2、GHRP-6、ヘキサレリン 合成GH放出ペプチド（GHRP）
イパモレリン 合成GH放出促進ペプチド

これに対し、セルモレリンおよびテサモレリンはGHRH受容体に作用するGHRHアナログであり、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）は両グループともS2.2.4に掲げています（WADA 2026 Prohibited List）。マシモレリンは視床下部の下流で働き、下垂体にすでに蓄えられているGHを放出させるため、視床下部疾患の初期にはGH分泌不全を見落とす可能性があると添付文書で警告されています（下記参照）。

薬物動態

添付文書（Macrilen label）および健康な成人28名を対象とした第1相単回漸増投与試験（Klaus et al., Growth Horm IGF Res 2020）より：

パラメータ 値 出典
最高血漿中濃度到達時間 0.5〜1.5時間（AGHD患者、絶食時） 添付文書
最高GH到達時間 30〜90分 添付文書
食事の影響 流動食により最高濃度が55%、総曝露量（AUC）が49%低下 添付文書
終末相半減期 4.1時間（0.5 mg/kg、健康な成人） 添付文書
用量別の終末相半減期 0.5および1.0 mg/kgで3.51時間；2.0 mg/kgで8.29時間 Klaus 2020
代謝 CYP3A4が主要な酵素（in vitro） 添付文書

曝露量は用量に比例するよりも小さくしか増加せず、薬の量を増やしてもGHがより多く出るわけではありませんでした。平均最高GHは0.5 mg/kgで31.9 ng/mL、1.0 mg/kgで37.8 ng/mLでしたが、2.0 mg/kgでは約50%低くなりました（18.4 ng/mL）。また、ACTH、コルチゾール、プロラクチンの短く一過性の上昇もみられました（Klaus et al., 2020）。

絶食の規則とCYP3A4の相互作用はいずれも検査において重要です。マシモレリン濃度を低下させる要因があるとGH反応も低下し、誤って「分泌不全」という結果が出る可能性があります。

承認されている医療用途

Macrilenは、成人成長ホルモン分泌不全症の診断を適応としています。体格指数（BMI）が40 kg/m²を超える人における安全性および診断性能は確立されていません（Macrilen label）。

添付文書に定められた検査の手順は以下の通りです。

  • 患者は少なくとも8時間絶食します。GH療法は少なくとも一週間前に中止し、不足している性ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモンはあらかじめ補充しておきます。
  • 医師などの医療専門家が液剤を調製し、0.5 mg/kgを単回経口投与します。
  • 30、45、60、90分後に採血して血中GHを測定します。
  • 最高GHが2.8 ng/mL未満であれば、AGHDと確定されます。

EUの製品であるGhryvelinも同じ目的（0.5 mg/kgの単回投与による成人のGH分泌不全症の診断）で承認されています（EMA, Ghryvelin EPAR）。EMAは、この検査は一部の症例を見落とすものの陽性診断の確定に役立ち、インスリン負荷試験によって引き起こされる低血糖を回避できると指摘しています。

米国市場での位置づけ

FDAは2017年12月20日、希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）指定を受けた新有効成分含有医薬品としてMacrilenを承認しました（openFDA Drugs@FDA record）。添付文書は2026年7月に改訂され、小児試験の結果が追加されました（FDA supplement approval letter, 2026）。現在のFDA Orange Bookのデータファイルでは、本製品の販売状態は販売中止（discontinued）となっています（FDA Orange Book data files）。

研究でわかっていること

インスリン負荷試験との診断精度の比較

低血糖を誘発してGH放出を促すインスリン負荷試験（ITT）は、従来の基準となる検査です。主要な第3相試験は、各成人が両方の検査を受ける多施設共同非盲検ランダム化クロスオーバー試験でした（Garcia et al., JCEM 2018）。参加者はAGHDの可能性が高い、中程度、または低い群と、条件を一致させた健康な対照群でした。

両方の検査を受けた140名の結果（添付文書より、Macrilen label）：

群 n ITTとの陽性一致率 ITTとの陰性一致率 全体一致率
全参加者 140 74% 94% 84%
AGHDの可能性が高い群 38 89% 100% 89%
可能性が中程度の群 37 67% 86% 70%
可能性が低い群 40 33% 94% 85%
健康な対照群 25 0%（1名中0名） 96% 92%

わかりやすく言えば、ITTでAGHDではないと判定された場合、マシモレリンは約94%の割合で一致します。一方、ITTでAGHDであると判定された場合、2.8 ng/mLのカットオフ値では、マシモレリンが一致するのは四回のうち約三回にとどまります。その他の実用上の知見は以下の通りです。

  • 検査の不成立： マシモレリン検査154件のうち技術的な理由で不成立となったのは1件（0.6%）であったのに対し、ITTでは十分な低血糖に達しなかったために157件中27件（17.2%）が不成立となりました。
  • 再現性： マシモレリン検査を二回受けた34名のうち31名（91.2%）で同じ結果が得られました（添付文書）。発表論文では33名において97%の再現性と報告されています。
  • 感度と特異度： 2.8 ng/mLのカットオフ値で87%および96%でした（Garcia et al., 2018）。

それ以前の多施設共同研究では、AGHDの成人50名と対照48名を対象に、マシモレリンとアルギニン＋GHRH試験が比較されました。最適なカットオフ値は2.7 ng/mLで、感度は82%、特異度は92%であり、ROC曲線下面積はアルギニン＋GHRHの0.94に対して0.99（p = 0.29）でした（Garcia et al., JCEM 2013）。対照群では、最高GHはBMIと逆相関していました。

どのカットオフ値を使うべきか

第3相データの事後解析（BMI 37 kg/m²未満に限定）では、年齢、BMI、性別によってマシモレリンの性能は意味のある変化を示しませんでした。より高い5.1 ng/mLのカットオフ値では、感度92%、特異度96%となりました（Garcia et al., Endocr Connect 2021）。添付文書（FDAラベル）では現在も2.8 ng/mLが使われています。

この選択は実際の診療で重要になります。米国の単一施設で成人37名を対象に行われた2026年の後ろ向き研究では、2.8 ng/mLでAGHD基準を満たしたのは15名（40.5%）であったのに対し、5.1 ng/mLでは20名（54.0%）でした。再分類された患者の多くは検査前確率が低く、BMIが35 kg/m²を超えていました（Yadav et al., Pituitary 2026）。Growth Hormone Research Societyによる2025年のデルファイ調査では、成人の内分泌専門医の間で、検査固有のカットオフ値を用いることを条件にマシモレリン検査を推奨できるというコンセンサスが得られました（Arlien-Søborg et al., Pituitary 2025）。

小児

マシモレリンは小児には承認されていません。GH分泌不全が疑われる小児24名を対象とした第2相用量漸増試験では、薬物関連の有害事象はみられず、用量依存的なGH放出が確認されました（Csákváry et al., Horm Res Paediatr 2021）。しかし、小児102名を対象とした第3相クロスオーバー試験では主要評価項目を達成できませんでした。診断精度の信頼区間の下限が0.66となり、基準とされた0.70を下回ったためです。GH分泌不全のある小児とない小児を区別するための信頼できるカットオフ値を設定することはできませんでした（Macrilen label）。

筋肉、体組成、および悪液質

筋肉量、筋力、脂肪減少、または運動能力に関してマシモレリンを検討した対照試験はありません。患者を対象とした唯一の反復投与研究は、がん悪液質（がんによって引き起こされる体重および筋肉の減少）におけるランダム化パイロット試験でした。患者は0.5または1.0 mg/kgのマシモレリン、あるいはプラセボを一日一回、一週間服用しました（Herodes et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2023）：

1週間時点の事前設定された有効性目標 マシモレリン (n = 10) プラセボ (n = 5) p
0.8 kg以上の体重増加 2名 0 0.92
50 ng/mL以上のIGF-1上昇 0 0 —
15%以上のQOL改善（ASAS） 4 1 1.00
15%以上の疲労スコア改善（FACIT-F） 3 0 0.50

統計学的に有意な差はなく、薬物関連の有害事象も報告されませんでした。著者らは、結果は数値の上では好ましいものとしつつ、より大規模で長期間の研究が必要であると述べました。注目すべき点として、一週間の連日投与後にIGF-1の目標値に達したマシモレリン群の患者は一人もいませんでした。

「MK-677の経口代替薬」という見方について。 マシモレリンは、経口GHブースターとしてイブタモレンと同列に語られることがあります。受容体を共有していることは事実ですが、エビデンスは比較になりません。マシモレリンは単回投与の検査薬としてしか研究されておらず、半減期は約4時間であり、健康な成人では用量を増やすとGHのピークは大きくなるどころか小さくなりました。反復使用によって健康な人のIGF-1や除脂肪体重が増加することを示すデータはありません。

副作用とリスク

よくみられる副作用

成人の第3相試験では、154名が0.5 mg/kgを単回服用しました。二名以上にみられた副作用は以下の通りです（Macrilen label）：

副作用 n（154名中） %
味覚異常（味覚の変化） 7 4.5
めまい 6 3.9
頭痛 6 3.9
疲労 6 3.9
悪心 5 3.2
空腹感 5 3.2
下痢 3 1.9
上気道感染 3 1.9
熱感 2 1.3
多汗 2 1.3
鼻咽頭炎 2 1.3
洞性徐脈（心拍数の低下） 2 1.3

この試験では、マシモレリンによる重篤な有害事象は報告されませんでした（Garcia et al., 2018）。添付文書には禁忌も枠囲み警告もありません。

QT延長

心電図（ECG）上のQT間隔は、拍動と拍動の間に心臓が電気的にリセットされるまでの時間を反映しています。これが延長すると、まれにトルサード・ド・ポアント（torsade de pointes）と呼ばれる危険な不整脈につながることがあります。添付文書には、マシモレリンが補正QT（QTc）を約11 msec延長させると記載されており、他のQT延長作用のある薬剤を避けるよう推奨されています（Macrilen label）。

健康な成人60名を対象とした詳細QT（thorough QT）試験では、添付文書上の用量の四倍（2.0 mg/kg）が投与されました。プラセボ調整後の平均QTcFの最大延長幅は、投与4時間後で9.61 msec（90% CI 7.81–11.41）であり、信頼区間の上限が規制上の閾値である10 msecを超えました（Lissy et al., Clin Pharmacol Drug Dev 2021）。用量設定試験では、0.5から2.0 mg/kgまでのすべての用量で平均QTcFが10〜11 msec延長したため、用量に応じて作用が強まるわけではありませんでした（Klaus et al., 2020）。2013年の検証試験では、薬物関連の重篤な有害事象が一件あり、それは無症候性のQT延長でした（Garcia et al., 2013）。

検査結果に影響する相互作用

添付文書には以下の相互作用が挙げられています（Macrilen label）：

  • QT延長作用のある薬剤（たとえば一部の抗精神病薬、モキシフロキサシン、キニジン、アミオダロン、ソタロール）：不整脈のリスクが重なるため避けること。
  • 強いCYP3A4誘導薬（たとえばカルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、セント・ジョーンズ・ワート、エンザルタミド、モダフィニル）：マシモレリン濃度を低下させ、偽陽性の結果を引き起こす可能性があります。あらかじめ中止し、ウォッシュアウト（休薬）期間を設ける必要があります。
  • GH放出を変化させる薬剤： ソマトスタチン、インスリン、グルココルチコイド、およびアスピリンやインドメタシンなどのCOX阻害薬は下垂体のGH分泌に影響します；クロニジンやレボドパは一過性にGHを上昇させることがあります；アトロピン、プロピルチオウラシル、およびGH製剤は反応を鈍らせることがあります。

偽陰性の結果

最近の視床下部病変によって生じたGH分泌不全は、マシモレリンが下垂体に蓄えられているGHをなお放出させられるため、初期には検出されないことがあります。再検査が必要になる場合があります（Macrilen label）。また添付文書では、GH分泌量は通常、加齢とともに低下するため、高齢者ではより低いカットオフ値が必要となる可能性があり、65歳を超える人はほとんど研究されていないことも指摘されています。

妊娠、生殖能、および長期データ

妊婦や授乳婦におけるデータはなく、動物の生殖・受胎能試験やげっ歯類の長期がん原性試験も行われていません。マシモレリンは細菌およびマウスリンパ腫細胞を用いた試験で変異原性を示しませんでした（Macrilen label）。単回使用を目的として開発されたため、一週間の悪液質パイロット試験を超える反復投与の安全性情報はありません。

法的位置づけと医療目的以外の使用

  • 米国： 処方箋による診断薬（NDA 205598）であり、スケジュールIII（Schedule III）の規制物質には指定されていません（21 CFR 1308.13）。Orange Bookでは販売中止と記載されています。
  • EU： 成人GH分泌不全症の診断薬としてGhryvelinの名称で承認されており、追加モニタリングの対象となっています（EMA, Ghryvelin EPAR）。
  • スポーツ： WADAはS2.2.4（成長ホルモン放出促進因子およびその模倣物質）にマシモレリンを明記しており、常時禁止としています（WADA 2026 Prohibited List）。アンチ・ドーピング検査機関は、サブng/mL領域の検出限界で未変化体のマシモレリンを検出する尿検査および血液検査を開発しており、in vitroおよびラットの研究で12種類の代謝物を同定しています（Lange et al., Biomed Chromatogr 2021）。

要点

  • 治療薬ではなく診断薬。 マシモレリンは米国およびEUにおいて、成人GH分泌不全症の診断を補助するための0.5 mg/kg単回経口投与としてのみ承認されています。
  • MK-677やGHRPと同じ受容体。 グレリン受容体を活性化しますが、短時間作用型であり、添付文書上の半減期は約4時間です。
  • 陽性の結果は信頼できるが、一部は見落とされる。 低血糖を引き起こすことなく、ITT陰性の成人の94%、ITT陽性の成人の74%でインスリン負荷試験と一致しました。
  • QT延長が主な安全性上の注意点。 QTcを約10〜11 msec延長させるため、添付文書では他のQT延長作用のある薬剤を避けるよう推奨しています。
  • 筋肉や運動能力に対するエビデンスはない。 唯一の反復投与試験はがん患者15名を対象に一週間行われたもので、有意な効果は示されませんでした。
  • スポーツでは禁止。 WADAはS2.2.4に本物質を明記しており、アンチ・ドーピング検査法も確立されています。

出典

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