オレキシンA（ヒポクレチン-1とも呼ばれます）は、視床下部の小さな神経細胞群によって産生される神経ペプチドです。覚醒を維持するための脳内の主要なシグナルの一つとして働きます。1998年に二つの研究グループがそれぞれ独立して発見を報告し、一方は「オレキシン（orexins）」、もう一方は「ヒポクレチン（hypocretins）」と命名しました（Sakurai et al., Cell 1998、de Lecea et al., PNAS 1998）。

オレキシンAに関して最も重要な事実は、それが欠乏したときに何が起きるかという点です。ナルコレプシー1型（情動脱力発作［カタプレキシー］を伴うナルコレプシー）の患者ではオレキシン産生神経細胞の大部分が失われており、脳脊髄液中のオレキシンAが極めて低値または検出限界以下となっています。現在、オレキシン系は承認医薬品の標的となっており、不眠症に対するオレキシン受容体**拮抗薬（ブロッカー）や、2026年8月からはナルコレプシー1型に対する経口オレキシン受容体作動薬（アゴニスト）**が承認されています。一方、オレキシンAそのものは医薬品として承認されておらず、ヒトでは少数の小規模なパイロット研究において単回の経鼻投与として試験されたのみです。

このページでは、発見時の論文、臨床研究、およびFDAの添付文書（FDAラベル）が報告している内容を要約しています。教育目的の情報であり、医療上の助言ではありません。

項目	詳細
分類	視床下部由来の内因性神経ペプチド（脳内シグナル伝達分子）
別名	ヒポクレチン-1、Hcrt-1、OXA
構造	アミノ酸33個、内部に二つのジスルフィド結合、両末端が修飾（ブロック）された構造。ヒト、ラット、マウスで同一配列
受容体	二つのオレキシン受容体（OX1RおよびOX2R）の双方に高い親和性で結合
疾患における役割	ナルコレプシー1型で欠失。脳脊髄液中ヒポクレチン-1が110 pg/mL未満であることが診断基準
承認状況	未承認。ヒトデータは研究目的の単回経鼻投与（435–500 nmol）に限定
半減期	ラットの静脈内投与後の血漿中で≈27 min。ヒト薬物動態データはなし
この系に作用する承認薬	スボレキサント、レンボレキサント、ダリドレキサント（受容体拮抗薬、不眠症、米国スケジュールIV）。オベポレキストン（OX2R作動薬、ナルコレプシー1型、2026年8月承認）
WADAでの位置づけ	2026年禁止表国際基準に物質名の記載なし。クラスS0はヒトの医療用途として承認されていない物質を対象とする

概要

オレキシンAとオレキシンBは、同一の前駆体タンパク質であるプレプロオレキシンから切り出されます（Scammell and Winrow, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011）。二つのペプチドは立体構造が異なります。

特徴	オレキシンA	オレキシンB
長さ	アミノ酸33個	アミノ酸28個
形状	二つのジスルフィド結合によって折りたたまれた形状を保持	直鎖状で、二つのヘリックス構造をとるとみられる
末端構造	先端（N末端）が環状化（ピログルタミル化）、末端（C末端）がアミド化	末端（C末端）がアミド化
種差	ヒトとマウスで同一	ヒトとマウスで二つのアミノ酸が異なる
受容体選択性	OX1RとOX2Rの両方	主にOX2R

両末端の修飾とジスルフィド結合がオレキシンAを分解から保護していると考えられており、動物実験においてオレキシンBよりも作用が長く持続する理由はそこにあるとみられています（Scammell and Winrow 2011）。PubChemには、この分子（CID 56842143）の化学式がC₁₅₂H₂₄₃N₄₇O₄₄S₄、分子量が3561.1 g/molと記載されています（PubChem）。

受容体

オレキシン類は、二つのGタンパク質共役受容体（Gタンパク質を介して細胞内にシグナルを伝える受容体）であるOX1RおよびOX2Rに作用します。発見当初の結合実験では、OX1RはオレキシンBよりもオレキシンAに強く結合しました（IC50が20 nM vs 420 nM。数値が低いほど結合が強いことを意味します）。一方、OX2Rは両方のペプチドにほぼ同等の強さで結合しました（38 nMおよび36 nM）（Sakurai et al. 1998を要約したScammell and Winrow 2011）。これらの受容体が活性化されると、通常は標的となる神経細胞が興奮します。

産生部位と働き

ヒトの脳には約50,000–80,000個のオレキシン神経細胞があり、そのすべてが視床下部外側野およびその周辺に存在します。これらの神経細胞は、青斑核のノルアドレナリン作動性神経、結節乳頭体核のヒスタミン作動性神経、縫線核のセロトニン作動性神経、腹側被蓋野のドパミン作動性神経といった主要な覚醒中枢へと神経線維を伸ばしています（Scammell and Winrow 2011）。

ラットの脳内に注射すると摂食量が増えたことから、これらのペプチドは当初、ギリシャ語の「食欲」にちなんで「オレキシン」と名づけられました（Sakurai et al. 1998）。覚醒における役割が明らかになったのはその一年後のことです。オレキシン遺伝子を欠損させたマウスが、ヒトのナルコレプシーに酷似した睡眠パターンと突然の脱力発作を示したのです（Chemelli et al., Cell 1999）。

ナルコレプシー1型におけるオレキシンの喪失

マウスでの発見から二年以内に、複数のヒト研究によって、情動脱力発作（笑いなどの感情をきっかけに突然筋力が抜ける発作）を伴うナルコレプシーがオレキシン欠乏症であることが示されました。

脳脊髄液： ナルコレプシー患者9人中7人で、ヒポクレチン-1が検出限界以下でした（Nishino et al., Lancet 2000）。
脳組織： ナルコレプシー患者の剖検脳では、ヒポクレチン神経細胞の数が85–95%減少していました。隣接する別のペプチド（MCH）を産生する神経細胞は減少しておらず、この喪失は特異的なものでした（Thannickal et al., Neuron 2000）。二報目の研究でも、調べたすべての脳でヒポクレチンペプチドの全般的な消失が確認されました（Peyron et al., Nat Med 2000）。
遺伝子： ヒポクレチン遺伝子の変異は極めてまれでした。スクリーニングされた患者74人のうち変異が見つかったのは、異例なほど早期に発症した小児一例のみでした（Peyron et al. 2000）。大半の患者では、神経細胞が最初から形成されなかったのではなく、後から失われています。

患者274人と対照群296人を対象とした研究により、現在も使われている診断カットオフ値が設定されました。脳脊髄液中のヒポクレチン-1が110 pg/mL未満であればナルコレプシーと診断され、200 pg/mL超であれば正常とみなされました。免疫系の遺伝子型であるHLA-DQB1*0602は、対照群の17%に対し、典型的な情動脱力発作を伴うナルコレプシー患者の93%に認められました。これが、神経細胞の喪失が免疫反応によるものと考えられている理由の一つです（Mignot et al., Arch Neurol 2002）。

一方、ナルコレプシー2型（情動脱力発作を伴わないもの）では、オレキシン神経細胞は概ね機能を保っていると考えられています（Thomaz et al., Cureus 2024）。以下に示すオレキシン補充アプローチが1型を対象に検証されているのはそのためです。

薬物動態

薬物として投与されたオレキシンAのヒト薬物動態研究はありません。入手可能なデータは動物実験によるものです。

知見	動物種	出典
静脈内持続投与後の血漿中半減期は≈27 min（27.1 ± 9.5 min）で、一次速度論に従う	ラット	Ehrström et al., Regul Pept 2004
オレキシンAは単純拡散によってほぼ未変化のまま血液から脳へ移行した一方、オレキシンBは血中で速やかに分解された	マウス	Kastin and Akerstrom, JPET 1999
経鼻投与後、PET画像法で測定した脳内曝露量は乏しかった。脳全体への取り込みは静脈内投与と同程度で、嗅球でのみやや高い可能性があった	げっ歯類および非ヒト霊長類	Van de Bittner et al., ACS Chem Neurosci 2018

このPET研究は、後述するヒトでの研究を理解するうえで重要です。経鼻オレキシンAの理論的根拠は、鼻から脳へ直接届く「Nose-to-Brain」経路にあります。しかしこの画像研究では、血液を介して脳に到達する分を超えて多くのペプチドを脳へ届けることはできませんでした。

規制上の位置づけとオレキシン系に作用する承認薬

オレキシンAそのものはFDAにより医薬品として承認されていません。米国で承認されている四つの医薬品がその受容体に作用しますが、いずれもオレキシンAを含有するものではありません。

オレキシン受容体拮抗薬（不眠症）

デュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）は、OX1RとOX2Rの両方を遮断します。これらの添付文書には、オレキシンAおよびオレキシンBを遮断することで「覚醒ドライブ（覚醒を維持する働き）を抑制すると考えられている」と記載されています。

薬剤名（ブランド名）	米国での初回承認	添付文書上の用法・用量	半減期（添付文書）	米国スケジュール
スボレキサント（Belsomra）	2014年	就寝時に10 mg、最大20 mg	≈12 h	IV
レンボレキサント（Dayvigo）	2019年	就寝時に5 mg、最大10 mg	17–19 h（実効半減期）	IV
ダリドレキサント（Quviviq）	2022年	就寝時に25–50 mg	≈8 h	IV

出典：Belsomra label、Dayvigo label、Quviviq label。

三剤とも、入眠困難または睡眠維持困難を伴う不眠症に対して承認されています。三つの添付文書すべてに以下の記載があります。

ナルコレプシー患者への投与は禁忌： すでにオレキシンが欠乏している人でオレキシンを遮断すると、病態が悪化すると予想されるためです。
ナルコレプシー様の作用に関する警告： 睡眠麻痺（金縛り）、入眠時・覚醒時の幻覚、および情動脱力発作様の脱力などが含まれます。
翌日の機能低下および複雑睡眠行動に関する警告： 運転能力の低下や夢遊病（睡眠時遊行症）などが挙げられます。

オレキシン2受容体作動薬（ナルコレプシー1型）

2026年8月5日、FDAはOX2Rを刺激する経口低分子薬であるオベポレキストン（Orzeyful、Takeda社）を承認しました。成人のナルコレプシー1型を適応としています（Takeda, 2026）。失われたオレキシンシグナルを補うように設計された初の承認薬です。合成低分子化合物（分子量520.51）であり、オレキシンAそのものではなく、OX2Rに作用します。

添付文書（Orzeyful PI, August 2026）に基づく内容は以下のとおりです。

項目	添付文書の詳細
規格	0.5 mg、1 mg、2 mg錠
用法・用量	起床後に1 mgまたは2 mg、その3–5時間後に同量を服用。最大4 mg/日
半減期	≈23.2 h。主にCYP3A4で代謝される
禁忌	強力なCYP3A阻害薬
規制物質としての位置づけ	承認時点ではDEA（米国麻薬取締局）によるスケジュール審査待ち。ヒト乱用可能性試験では「薬物好感度（drug liking）」がプラセボを上回り、フェンテルミンと同程度以下であった

研究でわかっていること

ヒトにおける経鼻オレキシンA

治療としてのオレキシンAのヒト研究はすべて、小規模なクロスオーバー試験において単回の経鼻投与を用いたものです。クロスオーバー試験では、各参加者が別々の日に実薬スプレーとプラセボの両方の投与を受けます。

研究	参加者	用量	主な結果
Baier et al., Brain 2008	情動脱力発作を伴うナルコレプシー患者7人（二重盲検ランダム化プラセボ対照クロスオーバー）	抄録に記載なし	嗅覚検知閾値スコアが改善：オレキシンA後の中央値11.5 vs プラセボ後7.75（Pは0.05未満）
Baier et al., Sleep Med 2011	情動脱力発作を伴うナルコレプシー患者8人、夜間睡眠前に投与	435 nmol	夜間覚醒時間に有意な変化なし。特に睡眠後半でレム睡眠が減少し、覚醒からレム睡眠への直接移行が減少
Weinhold et al., Behav Brain Res 2014	情動脱力発作を伴うナルコレプシー患者14人、朝に投与	435 nmol vs 滅菌水	覚醒からレム睡眠への移行が減少し、レム睡眠が短縮。翌晩のN2睡眠が増加。分割的注意課題でのエラーが減少
Meusel et al., J Neurophysiol 2022	健康なやせ型の若年男性10人	500 nmol	骨格筋血管への交感神経活動が上昇（+5.8 vs +2.1 bursts/min、P = 0.007）。血圧、心拍数、心拍変動は変化なし

2008年の研究では、一致させた対照群10人と比較して患者の嗅覚が軽度に低下していることも確認されました。著者らは、オレキシンの喪失がこれに寄与しているとの仮説を提唱しました（Baier et al. 2008）。

2024年のシステマティックレビューでは、ナルコレプシー1型に対するオレキシンAのランダム化ヒト研究は三件しか見つかりませんでした。同レビューは、オレキシンAがレム睡眠および覚醒からレム睡眠への移行を減少させたものの、覚醒時間を延ばしたり日中の眠気を和らげたりすることはなかったと結論づけました（Thomaz et al., Cureus 2024）。日中の眠気こそが患者にとって治療を必要とする中核症状です。効果が得られなかった理由としては、経鼻経路による脳への移行性の低さ（「薬物動態」を参照）や単回投与デザインであったことなどが考えられます。

動物実験

断眠状態のアカゲザルにおいて、静脈内投与または点鼻スプレーとして投与されたオレキシンAは、短期記憶課題の成績を改善しました（Deadwyler et al., J Neurosci 2007）。この結果はヒトでは検証されておらず、サルの認知機能データがヒトでの効果を示すものではありません。

オレキシン作動薬：オレキシンシグナルの補充で得られる効果

オレキシンシグナルを回復させることでナルコレプシー1型を治療できるという最も明確なエビデンスは、オレキシンAそのものではなく経口OX2R作動薬から得られています。

TAK-994（第2相、患者73人、8週間）： 眠気と情動脱力発作がプラセボに対して大きく改善しました。覚醒維持検査（MWT：暗く静かな部屋で起き続けていられる分数）における平均睡眠潜時は、プラセボより26.4–35.0分間延長しました。しかし、肝毒性のため本試験および延長試験は早期中止となりました。三人の患者が薬物性肝障害のHyの法則（Hy’s law）の基準を満たしました（Dauvilliers et al., NEJM 2023）。

オベポレキストン（二つの第3相試験、患者273人、12週間）： FirstLight試験には168人、RadiantLight試験には105人が登録されました（Dauvilliers et al., NEJM 2026）。添付文書上の結果は以下のとおりです。

12週時点の評価項目	試験1：1 mg一日二回	試験1：2 mg一日二回	試験2：2 mg一日二回
MWT睡眠潜時、プラセボとの差（95% CI）	+13.8 min（10.2–17.4）	+17.2 min（13.7–20.7）	+20.1 min（16.6–23.6）
エプワース眠気尺度（ESS）、プラセボとの差（95% CI）	−8.0（−9.9〜−6.1）	−9.8（−11.6〜−7.9）	−9.5（−11.1〜−8.0）
週あたりの情動脱力発作発現率、プラセボとの比（95% CI）	0.34（0.20–0.57）	0.38（0.23–0.61）	0.25（0.15–0.42）

出典：Orzeyful PI。ベースラインのMWT睡眠潜時は約4–6分間であり、添付文書では20分間以上が正常と定義されています。

副作用とリスク