カルダリンは、GW501516（GW1516とも表記）の通称です。PPARδ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ）を活性化する経口の実験的薬物で、PPARδは細胞が脂肪を燃焼させる仕組みを制御する核内受容体です。2001年にGlaxoSmithKline（GSK）が初めて報告し、低HDLコレステロールやメタボリックシンドロームの他の特徴に対する治療薬となる可能性を検討しました。
カルダリンはSARMと同じ括りにされることがよくありますが、アンドロゲン受容体には作用せず、ホルモンでもありません。最も重要な事実は、動物試験で発がん作用が示されたことから、安全性の問題により開発が中止されたことです（Sahebkar et al., Expert Opin Pharmacother 2014、Breuer et al., Forensic Toxicol 2024）。医薬品として承認されたことはなく、その「持久力」に関する評判は、マウスの研究に基づいています。
このページでは、公表されているヒト試験、動物試験、アンチ・ドーピング当局が報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬剤クラス | 選択的PPARδ作動薬（SARMでもステロイドでもない） |
| 別名 | GW501516、GW1516、カルダリン |
| 開発元 | GlaxoSmithKline、開発は中止 |
| 投与経路 | 経口、試験では一日一回 |
| ヒトで検討された用量 | 2.5、5、10 mg/日を2〜12週間 |
| 半減期 | 査読済みのヒトでの値は見つからず |
| 尿中での検出 | 15 mgの単回投与後、スルホン代謝物が最長40日間検出可能 |
| 米国での位置づけ | FDAを含め、いかなる規制当局にも承認されたことはない |
| WADAでの位置づけ | 常に禁止（S4.4.1、代謝調節薬のクラス）、非特定物質 |
概要
GW501516の化学名は2-[2-methyl-4-[[4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]phenoxy]acetic acidで、分子式はC₂₁H₁₈F₃NO₃S₂、分子量は453.5 g/molです（PubChem）。ステロイド構造はもっていません。
PPARは、食事由来の脂肪のセンサーとして働き、脂質や糖の代謝に関わる遺伝子のスイッチを入れる核内受容体です。サブタイプは三つあり、そのうち二つはすでに薬の標的になっています（Oliver et al., PNAS 2001）。
| サブタイプ | 既存の薬 | 主な用途 |
|---|---|---|
| PPARα | フィブラート系 | 中性脂肪の低下 |
| PPARγ | グリタゾン系 | 2型糖尿病 |
| PPARδ | 2001年時点ではなし。選択的リガンドがなかった | 実験段階 |
GSKの科学者たちは、コンビナトリアルケミストリーと構造に基づく設計を用いて、強力でサブタイプ選択的なPPARδ作動薬としてGW501516を作り出しました（Oliver et al., 2001）。培養細胞では、コレステロールを細胞外へ運び出してHDLへ向かわせるトランスポーターであるABCA1の発現を高めました。インスリン抵抗性のある肥満の中年のアカゲザルでは、用量依存的にHDLコレステロールを上昇させ、小型で高密度のLDL、空腹時の中性脂肪、空腹時のインスリンを低下させました。
ヒトの骨格筋細胞では、GW501516は脂肪酸の酸化と、CPT1やCD36などの脂肪を扱う遺伝子の発現を高めました（Sprecher et al., ATVB 2007）。投与を受けたボランティアの筋生検でも、脂肪酸をミトコンドリアへ運んで燃焼させる酵素であるCPT1bが高くなっていました（Risérus et al., Diabetes 2008）。筋肉でのこうした脂肪燃焼へのシフトが、脂質への作用と持久力に関する評判の双方の根拠として提案されています。
体内での作用
ヒトの薬物動態のデータは、詳細には公表されていません。査読済みのヒトでの半減期は見つからなかったため、記載していません。臨床試験では、一日一回の投与が用いられました。
文献で確認されている内容は、主にアンチ・ドーピング研究に由来します。
| 所見 | 詳細 | 出典 |
|---|---|---|
| 主な代謝経路 | 硫黄原子がスルホキシドへ、さらにスルホンへ酸化される（ヒト肝ミクロソームで確認） | Thevis et al., 2010 |
| 尿中の未変化体 | 短時間しか測定できず、濃度も低いng/mLレベル | Sobolevsky et al., 2012 |
| 最適な尿中マーカー | スルホン代謝物。15 mgの経口単回投与後、最長40日間検出可能 | Sobolevsky et al., 2012 |
| 精液 | GW1516とその代謝物がヒトの射出精液中で測定された | Breuer et al., 2024 |
規制上の位置づけ
- 承認されたことはない： GW501516は脂質を対象とした第2相試験まで進みましたが、安全性の問題により開発が中止されました（Sahebkar et al., 2014）。動物試験で発がん作用が示されたため臨床試験は中止され、承認薬としてはどこでも入手できません（Breuer et al., 2024）。
- 登録されている試験： ClinicalTrials.govには、完了したGW501516の研究が三件登録されており、いずれも2003〜2004年に開始されています。低HDLの人を対象としたGSKの試験、体脂肪と炎症に関するGSKの研究、西オーストラリア大学のリポタンパク質の研究です（ClinicalTrials.gov）。
- スポーツ： WADAがGW1516を初めてリストに載せたのは2009年です（Pokrywka et al., J Physiol Pharmacol 2014）。2026年の禁止表国際基準（Prohibited List）は、S4.4.1の代謝調節薬のうちPPARδ作動薬の例としてこれを挙げています。S4のクラスは競技会時も競技会外も禁止で、S4.4の物質は「非特定物質」です（WADA 2026リスト、オーストリアの公式公布版）。2024年の報告では、2009年以降にWADAへ報告されたGW1516に関する違反が疑われる分析結果（陽性検査）は139件で、2016年に31件でピークを迎えました（Breuer et al., 2024）。
研究でわかっていること
ヒトでの対照データはすべて、血中脂質と代謝を調べた四つの短期間の研究に由来します。健康で活動的な人を対象に、持久力、運動パフォーマンス、筋肉や脂肪の減少についてGW501516を検証したヒト試験はありません。
ヒトでの血中脂質と代謝
| 研究 | デザインと参加者 | 用量と期間 | 主な結果 |
|---|---|---|---|
| Sprecher et al., 2007 | 健康なボランティア、入院して座位中心の生活。プラセボn=6、2.5 mg n=9、10 mg n=9 | 2.5または10 mg/日を2週間 | プラセボでは11.5%低下したのに対し、どちらの用量でもHDLは上昇（p = 0.004、p 0.001未満）。中性脂肪は低下傾向（p = 0.08）。脂肪食後の中性脂肪のクリアランスは改善（p = 0.02）。 |
| Risérus et al., 2008 | ランダム化、二重盲検、中等度の過体重の男性6人ずつの三つの並行群（GW501516、PPARα作動薬、プラセボ） | 10 mg/日を2週間 | 中性脂肪−30%、apoB −26%、LDL −23%、インスリン−11%、肝脂肪−20%、尿中イソプロスタン（酸化ストレスの指標）−30%。HDLは変化なし。食事由来の脂肪がCO₂へより多く燃焼された。 |
| Ooi et al., 2011 | ランダム化、二重盲検クロスオーバー。中心性肥満のある脂質異常症の男性13人 | 2.5 mg/日を各期6週間 | 中性脂肪、apoB-100、apoB-48が低下し、HDLが上昇。肝臓によるVLDL粒子のクリアランスが速まった。 |
| Olson et al., 2012 | HDLが1.16 mmol/L未満の患者268人、プラセボ対照 | 2.5、5、10 mg/日を12週間 | 下の表を参照 |
最大の試験であるOlsonらの研究は、各用量群を通じたベースラインからの最良の変化を次のように報告しました（Olson et al., ATVB 2012）。
| 指標 | 変化 |
|---|---|
| HDLコレステロール | 最大+16.9%（10 mg） |
| アポリポタンパク質A-I | 最大+6.6% |
| LDLコレステロール | −7.3% |
| 中性脂肪 | −16.9% |
| アポリポタンパク質B | −14.9% |
| 遊離脂肪酸 | −19.4% |
類似の患者37人を対象とした二つ目の探索的研究（Olson et al., 2012）では、VLDL粒子（−19%）、IDL粒子（−52%）、LDL粒子（−14%）が減り、HDL粒子が10%増えていました。これらは代替マーカーです。GW501516が心臓発作や脳卒中を予防するかどうかを検証した試験はなく、公表されているこれらの試験での最長の曝露期間は12週間でした。
太りすぎまたは肥満の人を対象に、脂肪量と炎症を調べたGSKの研究（10 mg/日を12週間、71人が登録）は完了と記載されていますが、登録サイトに結果は掲載されていません（ClinicalTrials.gov NCT00388180）。
持久力（動物試験のみ）
持久力に関する評判は、マウスに由来します。
- 遺伝子改変マウス： 筋肉で常に活性型のPPARδを発現するよう作られたマウスは、I型（遅筋で疲労しにくい）線維が多く、通常の同腹子の最大二倍の距離を走ることができました。通常のマウスにPPARδ作動薬を与えると、同様のI型線維の遺伝子パターンが生じました（Wang et al., PLoS Biol 2004）。
- 薬だけでは効果がなかった： 座位中心のマウスでは、5 mg/kg/日のGW1516を4週間与えると筋肉の脂肪燃焼遺伝子のスイッチは入りましたが、トレッドミルでの持久力は変わりませんでした。最長5か月の投与でも効果はありませんでした（Narkar et al., Cell 2008）。
- 薬とトレーニングの組み合わせでは効果があった： トレッドミルで4週間のトレーニングも行ったマウスでは、同じ用量で、ビヒクルを与えたトレーニング済みマウスと比べて、走行時間が68%、走行距離が70%増加しました（Narkar et al., 2008）。
「飲むだけの運動」について。 カルダリンは、トレーニングなしで持久力が得られるものとして語られることがよくあります。この考えの基になったマウスの研究では、GW1516だけでは走行はまったく改善せず、持久力の向上は運動と組み合わせたときにのみ現れました。座位中心のマウスの走行を改善したのは、別の薬であるAICARでした。これらはいずれも、人では検証されていません。
脂肪減少
脂肪減少の結果を報告した、公表済みのヒト試験はありません。ヒトの研究で測定されたのは、血中脂質、肝臓の脂肪、食事由来の脂肪がどれだけ燃焼されたかでした。男性六人における2週間での肝脂肪20%の減少が、最も近い所見です（Risérus et al., 2008）。
副作用とリスク
動物でのがんのシグナル
主要な安全性の問題は、動物試験でのがんです。レビューは、安全性の理由で開発が中止されたこと、動物試験で発がん作用が示されたため試験が中止されたことを述べています（Sahebkar et al., 2014、Breuer et al., 2024）。げっ歯類の発がん性試験の全体を報告した査読済みの文献は見つからなかったため、腫瘍の種類、用量、発生率は記載していません。
関連するシグナルが、別の公表済みの研究で示されています。遺伝的に腸のポリープができやすいApc-minマウスでは、GW501516によってポリープの数と大きさが増え、2 mmを超えるポリープは五倍に増えました（Gupta et al., Nat Med 2004）。これらは動物での結果です。人で何が起こるかを示すものではありませんが、がんのリスクを除外できるだけ長くヒトを追跡した研究もありません。
ヒトでの長期的な安全性は不明
ヒトでの試験は2〜12週間で、延べ数百人が参加しました。公表されている抄録は、脂質のアウトカムに焦点を当てています。どの用量でも、ヒトでの長期的な安全性のデータはありません。
製品の品質
カルダリンは承認された薬ではないため、オンラインで販売されているものに品質管理はありません。SARMとしてオンラインで販売されていた44製品を調べたJAMAの分析では、17製品（39%）に、GW501516、イブタモレン、SR9009など、別の未承認薬が含まれていました。表示どおりの量の有効成分が含まれていた製品は41%のみで、25%には表示にない物質が含まれていました（Van Wagoner et al., JAMA 2017）。
アスリート
GW1516は常に禁止されており（WADA 2026リスト）、最小報告レベルがないため、検出された量がどれほどであっても陽性検査となります（Breuer et al., 2024）。そのスルホン代謝物は、単回投与後も数週間にわたって検出されることがあります（Sobolevsky et al., 2012）。記録されている一件の事例では、ある女性アスリートの陽性検査は、避妊具を使わない性交渉の後にパートナーの精液が原因となった可能性が高いと判断されました（Breuer et al., 2024）。
要点
- PPARδ作動薬であり、SARMではない。 GW501516は核内受容体を介して脂肪燃焼遺伝子のスイッチを入れ、アンドロゲン活性やステロイド活性はありません。
- 安全性の理由で中止された。 動物試験で発がん作用が示されたため、GSKは開発を中止し、どこでも承認されたことはありません。
- ヒトのデータは脂質の研究のみ。 四つの短期間の試験（2〜12週間、2.5〜10 mg/日）で、HDLの上昇と、中性脂肪、LDL、apoBの低下がみられました。
- 持久力の主張はマウスに由来する。 薬だけでは座位中心のマウスの走行は改善せず、トレーニングと組み合わせたときにのみ持久力が向上しました。人では検証されたことがありません。
- スポーツでは禁止されており、長期間検出される。 WADAは常に禁止しており、代謝物は15 mgの単回投与後、尿中で最長40日間見つかることがあります。
- 製品は信頼できない。 オンラインの「研究用」製品は、表示が不正確だったり、他の未承認薬を含んでいたりすることがよくあります。
出典
- Oliver WR Jr, Shenk JL, Snaith MR, et al. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(9):5306–5311. PubMed.
- Sprecher DL, Massien C, Pearce G, et al. Triglyceride:high-density lipoprotein cholesterol effects in healthy subjects administered a peroxisome proliferator activated receptor delta agonist. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(2):359–365. PubMed.
- Risérus U, Sprecher D, Johnson T, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)delta promotes reversal of multiple metabolic abnormalities, reduces oxidative stress, and increases fatty acid oxidation in moderately obese men. Diabetes. 2008;57(2):332–339. PubMed.
- Ooi EM, Watts GF, Sprecher DL, et al. Mechanism of action of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-delta agonist on lipoprotein metabolism in dyslipidemic subjects with central obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):E1568–E1576. PubMed.
- Olson EJ, Pearce GL, Jones NP, et al. Lipid effects of peroxisome proliferator-activated receptor-δ agonist GW501516 in subjects with low high-density lipoprotein cholesterol: characteristics of metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(9):2289–2294. PubMed.
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- Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–415. PubMed; PMC.
- Gupta RA, Wang D, Katkuri S, et al. Activation of nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptor-delta accelerates intestinal adenoma growth. Nat Med. 2004;10(3):245–247. PubMed.
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- Breuer J, Garzinsky AM, Thomas A, et al. Complementary information concerning the suspected interindividual transmission of GW1516, a substance prohibited in sport, through intimate contact: a case report. Forensic Toxicol. 2024;42(2):248–254. PubMed.
- Thevis M, Möller I, Thomas A, et al. Characterization of two major urinary metabolites of the PPARdelta-agonist GW1516 and implementation of the drug in routine doping controls. Anal Bioanal Chem. 2010;396(7):2479–2491. PubMed.
- Sobolevsky T, Dikunets M, Sukhanova I, et al. Detection of PPARδ agonists GW1516 and GW0742 and their metabolites in human urine. Drug Test Anal. 2012;4(10):754–760. PubMed.
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