ペプチド・成長ホルモン

IGF-1 DES

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研究論文で des(1-3)IGF-I と表記されるIGF-1 DESは、アミノ酸鎖の最初の三つのアミノ酸が欠失した短縮型のインスリン様成長因子1（IGF-1）です。これは天然に存在する物質で、1986年にヒトの脳から、1988年にウシの初乳（出産直後の最初の母乳）から単離されました。実験室での研究では全長のIGF-1よりおよそ10倍強力ですが、これは通常IGF-1の働きを抑えているIGF結合タンパク質にほとんど結合しないためです（Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996）。

最も重要な一つの事実は、IGF-1 DESはヒト対照臨床試験で検証されたことが一度もなく、どの国でも医薬品として承認されたことがないという点です。その作用について知られていることはすべて、1980年代後半から1990年代にかけて行われた培養細胞試験と動物試験（主にラット）から得られたものです。オンラインでは研究用試薬（リサーチケミカル）として販売されており、スポーツでは禁止されています（Mongongu et al., Drug Test Anal 2021）。

このページでは、基礎研究、動物試験、および規制当局の報告を要約しています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 ペプチド成長因子; 天然に存在する切断型（トランケート型）IGF-1バリアント
別名 des(1-3)IGF-I、des-IGF-1、destripeptide IGF-1、IGF-1 DES
構造 最初の三つのアミノ酸（グリシン–プロリン–グルタミン酸）を欠くヒトIGF-1
承認状況 ヒトでの使用は未承認; ヒト対照試験なし
培養細胞での効力 ラット筋細胞におけるタンパク質合成刺激作用がIGF-1の約7〜10倍
作用機序の要点 IGF-1受容体にはIGF-1と同程度に結合するが、IGF結合タンパク質への結合は極めて弱い
半減期 ヒトおよび動物で公表された数値なし; ラットでの血漿クリアランスは4.59 vs IGF-1で1.20 mL/min/kg
米国での位置づけ FDA（米国食品医薬品局）未承認; DEA（米国麻薬取締局）のスケジュールIII（Schedule III）リストに記載なし
WADAの位置づけ 常時禁止（S2.3、IGF-1およびそのアナログ）

概要

全長のIGF-1は、成長ホルモンに応答して主に肝臓で作られる70アミノ酸のホルモンです（生物学的特性についてはIGF-1のページを参照）。IGF-1 DESは、同じタンパク質の開始端（N末端）から最初の三つのアミノ酸が取り除かれたもので、それ以外の部分は変わっていません。

三つの研究グループがこの分子を天然物質として発見しました。

  • ヒトの胎児および成人の脳。 ある研究グループが、胎児の脳組織から、続いて成人の脳からN末端が短縮したバリアントIGF-1を単離しました（Sara et al., PNAS 1986; Carlsson-Skwirut et al., FEBS Lett 1986）。
  • ウシ初乳。 オーストラリア連邦科学産業研究機構（CSIRO）のグループがウシの初乳から精製・配列決定を行い、N末端のトリペプチドであるグリシン–プロリン–グルタミン酸が欠けていることを突き止めました（Francis et al., Biochem J 1988）。
  • ブタ子宮。 ブタの子宮からも単離されています（Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996）。

この物質は、IGF-1が作られた後に酵素によって切断されることで生じると考えられています。ラットの血清にはインタクトな（完全長の）IGF-1を des(1-3)IGF-I に変換する酸性プロテアーゼが含まれており、pH 5.5で至適活性を示します（Yamamoto & Murphy, Endocrinology 1994）。健康な成人からプールした尿では、IGF-1の約35%がN末端切断型でした（Yamamoto & Murphy, JCEM 1995）。

研究者らは化学合成や遺伝子組換え細胞による製造も行いました。ハムスター卵巣細胞で作られた組換え des(1-3)IGF-I は、天然から精製されたペプチドと同等の効力を示しました（McKinnon et al., J Mol Endocrinol 1991）。

三つのアミノ酸の除去が重要である理由

体内のIGF-1の大部分はIGF結合タンパク質（IGFBP）に捕捉されています。これらのタンパク質は血中でIGF-1を運搬し、組織においてはIGF-1受容体に到達する量を制限しています。3番目の位置にあるグルタミン酸は、IGF-1がこれらの結合タンパク質と結合するために不可欠です（Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996）。これを取り除くと、結合タンパク質はほとんど結合できなくなります。

アデレードの研究グループは、アミノ酸を一つから五つまで短くしたIGF-1アナログを作製してこれを直接検証しました（Bagley et al., Biochem J 1989）。ラットL6筋細胞での結果は以下の通りです。

ペプチド タンパク質合成の半数最大有効濃度 受容体での50%競合阻害濃度
IGF-1（全長） 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1)IGF-1（1個除去） 10 ng/mL 20 ng/mL
des(1-2)IGF-1（2個除去） 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1-3)IGF-1（3個除去） 1.5 ng/mL 14 ng/mL
des(1-4)IGF-1（4個除去） 5.1 ng/mL 40 ng/mL
des(1-5)IGF-1（5個除去） 1200 ng/mL 1000 ng/mL超

数値が低いほど効力が高いことを意味します。三つのアミノ酸を除去すると、受容体への結合はほぼ変わらないまま効力が大幅に上昇しました（1.5 vs 13 ng/mL）。筋細胞が分泌する結合タンパク質や腎細胞から精製された結合タンパク質は、短い三種のペプチドよりも長い三種のペプチドに対して少なくとも60倍強く結合しました。五つ目のアミノ酸まで除去すると活性はほぼ消失しました。

それ以前の研究でも同じ結論が得られています。IGF-1 DESは受容体への結合が強まることなく、タンパク質合成アッセイにおいてIGF-1の約7倍の効力を示しました（Ballard et al., BBRC 1987）。精製された結合タンパク質のこの物質に対する親和性は著しく低下しており、著者らはこれが高い効力の理由であると説明しています（Szabo et al., BBRC 1988）。

他のIGF-1製剤との違い

製品 改変内容 位置づけ
IGF-1／メカセルミン なし; ヒトIGF-1と同一 小児の重度原発性IGF-1欠乏症に対してFDA承認済み（Increlex）
IGF-1 DES 最初の三つのアミノ酸を除去 未承認; 研究用試薬
IGF-1 LR3 3番目の位置をアルギニンに置換し、先頭に延長ペプチドを付加 未承認; 研究用試薬

LR3とDESはいずれも同じ理由で設計・選択されており、ともにIGF結合タンパク質にほとんど結合しません。五つの動物種の血漿を用いたリガンドブロット試験では、結合タンパク質への結合はIGF-1がIGF-1 DESよりはるかに強く、さらにDESはLR3より強く結合しました（Lord et al., J Endocrinol 1994）。

体内での動態

ヒトにおけるIGF-1 DESの薬物動態研究は公表されていません。最も詳しいデータは、標識したペプチドをラットの静脈内に投与したトレーサー試験から得られたものです（Ballard et al., J Endocrinol 1991）。

ラットでの測定項目 IGF-1 IGF-1 DES
全血漿クリアランス 1.20 mL/min/kg 4.59 mL/min/kg
定常状態分布容積 167 mL/kg 461 mL/kg
血漿タンパク質との結合 in vitroのラット血漿で約半分が結合 in vitroでは実質的に結合なし; 注射後も大部分が遊離型のまま存在

結合タンパク質によって血中に留められないため、IGF-1 DESは血流からより速く消失し、組織へとより広く分布します。副腎、脳、皮膚、胃、腸にはIGF-1よりも多く到達しました。著者らは、速やかなクリアランスと組織への移行性の高さによって、こうしたアナログは生体内での効力が弱まるのではなくむしろ強まる可能性があると提唱しました。

ただし、ラットのデータをどこまでヒトに当てはめられるかには二つの注意点があります。

  • ラットは極端な例である。 ラット血漿ではほとんど結合しなかったアナログも、ヒツジ、ヒト、ブタ、ニワトリの血漿では有意に結合しました（Lord et al., J Endocrinol 1994）。マウスでは、標識した des(1-3)IGF-I は血清中の大きな150 kDa複合体の中に主に認められました（Sun et al., Cancer Res 1997）。
  • 公表された半減期がない。 いずれの動物種においてもIGF-1 DESの血中半減期を示した一次文献は確認できなかったため、オンラインでよく引用される短い半減期の数値は検証できません。

アンチ・ドーピング検査機関はこの物質を検出できます。ラットに100 µg/kgを単回筋肉内注射した後、24時間経過しても血液中から未変化体の des(1-3)IGF-I が検出されました（Mongongu et al., Drug Test Anal 2021）。

規制上の位置づけ

IGF-1 DESはFDAやその他の規制当局から一度も承認されていません。フランスのアンチ・ドーピング研究者らは、LR3、DES、R3といったIGF-1アナログはヒトへの使用が承認されたことはないものの、ボディビルディング用の闇市場製品として容易に入手できる状態にあると述べています（Mongongu et al., Drug Test Anal 2021）。1996年のレビューで開発者らは、臨床応用はまだ評価されていないと記しています（Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996）。それ以降の臨床試験も見つかりませんでした。

アナボリックステロイドではなくペプチドであるため、米国のスケジュールIII規制物質リストには記載されていません（21 CFR 1308.13）。

研究でわかっていること

以下の所見はすべて培養細胞または動物試験から得られたものであり、ヒトで確認されたものはありません。

ラットにおける成長と筋タンパク質

アデレードのCSIROグループは、皮下に埋め込んで7日間持続的にペプチドを放出する小型ポンプを用い、一連のラット試験を実施しました。ラットには複数の方法で異化状態（体タンパク質の分解が進む状態）が誘導されました。

ラットモデル IGF-1 DESの主な結果 出典
低タンパク食 1.2 mg/kg/日で窒素出納を改善し（摂取量で調整後）、筋タンパク質合成を21%上昇させた; 腎重量が16%増加 Tomas et al., J Endocrinol 1991
デキサメタゾン（筋肉を分解するステロイド） 体重および窒素保持の改善においてIGF-1の約2.5倍の効力 Tomas et al., Biochem J 1992
糖尿病（ストレプトゾトシン誘発） 成長回復においてIGF-1の2.5〜3倍の効力; 尿糖は減少させず Tomas et al., Biochem J 1993

デキサメタゾン試験での重量増加の一部は消化管によるものでした。IGF-1、とりわけそのアナログは腸管重量を最大45%増加させ、枝肉（内臓を除いた体部）の割合は低いままでした。開発者らは、IGF-1 DESの最も選択的な作用は腸管組織でみられたと述べています（Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996）。

糖尿病ラットでは、IGF-1およびそのアナログは成長を回復させたものの、インスリンそのものとは異なり、肝臓、筋肉、脂肪における他のインスリン依存性プロセスは是正しませんでした。

ブタおよびサルにおける血糖値

IGF-1と同様に、IGF-1 DESは血糖値を低下させます。マーモセット（小型サル、42〜270 µg/kg）およびブタ（20および50 µg/kg）に単回静脈内投与した研究では、以下の結果が報告されています（Tomas et al., J Endocrinol 1997）。

  • アナログは血糖値を下げる効力がIGF-1の2〜3倍高く、試験された中ではIGF-1 DESが最も強力でした。
  • 血糖値の低下がはるかに長く持続しました。アナログでは4時間にわたる総血糖降下作用がIGF-1の約4〜8倍に達しました。
  • アナログの方が血液から速く消失するにもかかわらず、このような持続的な作用が生じました。

脳と神経細胞

最初に脳で発見されたことから、IGF-1 DESは神経成長因子としても研究されてきました。ラットの培養細胞ではドパミン産生ニューロンの生存率を高めました（Beck et al., Neuroscience 1993）。しかし、低酸素性虚血性脳損傷後の成獣ラットの脳内に注射した試験では、全長のIGF-1が神経細胞の脱落を有意に減少させたのに対し、IGF-1 DESは有意な減少を示しませんでした（最高用量で傾向がみられたのみ）（Guan et al., Endocrinology 1996）。著者らは、結合タンパク質がIGF-1を損傷部位へ届けるのを助けている可能性を示唆しています。

切り離されたトリペプチド

IGF-1から切り離された三つのアミノ酸であるグリシン–プロリン–グルタミン酸（GPE）は、ラット脳組織においてそれ自体が活性を持つことが判明しました（Sara et al., BBRC 1989）。GPEの合成アナログであるトロフィネチド（trofinetide）は、現在承認された医薬品となっています。レット症候群の女性患者187人を対象とした12週間の第3相試験においてプラセボより症状を改善させ、下痢の発現率はプラセボ群の19.1%に対し80.6%でした（Neul et al., Nat Med 2023）。FDAは2023年に2歳以上のレット症候群治療薬としてDaybueの製品名で承認しました（Daybue label）。ただしこれは別の薬であり、トロフィネチドはIGF-1 DESではなく、その承認はIGF-1 DESの有効性や安全性を示すものではありません。

副作用とリスク

IGF-1 DESに関するヒトでの安全性データは存在しません。以下のリスクは、その既知の生物学的特性および全長のIGF-1について文書化されている知見に基づくものです。

低血糖

低血糖は承認薬であるIGF-1（メカセルミン）の添付文書（FDAラベル）で最初に掲げられている警告であり、添付文書の臨床試験では治療を受けた小児の42%に発現しました（Increlex label）。ブタおよびサルにおいて、IGF-1 DESはIGF-1よりも強力かつ長時間にわたり血糖値を低下させました（Tomas et al., J Endocrinol 1997）。IGF-1 DESが回避する結合タンパク質は、本来IGF-1のインスリン様作用を緩衝する役割を担っています。ヒトでの最初のIGF-1試験でも、結合していない遊離IGF-1の急上昇に続いて低血糖が起こりました（Guler et al., NEJM 1987）。

臓器への影響と他組織の肥大

ラットにおいて、IGF-1 DESは7日間で腎重量を16%増加させ（Tomas et al., J Endocrinol 1991）、IGF-1と同様に腸管を最大45%肥大させました（Tomas et al., Biochem J 1992）。ヒトでも同様の作用が生じるかどうかは不明です。

がん

IGF-1は細胞分裂を刺激し、その受容体は多くの腫瘍で過剰発現しています（Sun et al., Cancer Res 1997）。Increlex（メカセルミン）の添付文書では、活動性のがんまたはがんの既往が禁忌とされており、推奨用量を超えた投与で腫瘍がより多く報告されています。培養細胞におけるIGF-1 DESの高い効力が発がんリスクの上昇を意味するかどうかは研究されていません。ヒトでのがんに関するデータについてはIGF-1のページを参照してください。

製品の品質

闇市場のIGF-1アナログ製品には、劣化した酸化型ペプチドの「多数の兆候」が認められたと報告されています（Mongongu et al., Drug Test Anal 2021）。研究用試薬は成分の同一性、含有量、無菌性について規制されていません。

法的位置づけと医療目的以外の使用

WADAの2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は、S2.3の下で「インスリン様成長因子1（IGF-1、メカセルミン）およびそのアナログ」を常時禁止しています。IGF-1 DESはそのアナログとして対象に含まれます。

アンチ・ドーピング検査機関は、合成アナログを生体本来のIGF-1と識別する質量分析法を公表しています。ドイツの研究グループの方法は、ヒト血漿中のIGF-1 DES、LR3、R3およびそれらの分解産物を0.5 ng/mLまで検出可能です（Thomas et al., Growth Horm IGF Res 2017）。フランスの方法では、単回注射から24時間後のラットでIGF-1 DESが検出されました（Mongongu et al., Drug Test Anal 2021）。

要点

  • 天然に存在する短縮型IGF-1。 IGF-1 DESは最初の三つのアミノ酸を欠くヒトIGF-1であり、1986年にヒトの脳から、1988年にウシの初乳から発見されました。
  • 結合タンパク質を回避するため実験室での効力が高い。 ラット筋細胞では、受容体結合は同程度でありながらIGF-1の約7〜10倍の効力を示しました。
  • 速やかな消失と広い分布。 ラットではIGF-1よりはるかに速く血液から消失し、より多くの組織に到達しました。いずれの動物種でも半減期は公表されていません。
  • 動物データのみ。 ラット試験ではIGF-1より優れた成長と窒素出納が示されましたが、その一部は腸管や腎臓の肥大によるものでした。ヒト対照試験は存在しません。
  • より強く持続的な低血糖。 ブタおよびサルでは、IGF-1よりも強く長時間にわたり血糖値を低下させました。
  • 未承認でありスポーツでは禁止。 研究用試薬であり、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）により常時禁止され、アンチ・ドーピング検査機関で検出可能です。

出典

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