Upjohn社の商品名Halotestinとして最もよく知られるフルオキシメステロンは、経口のアナボリック・アンドロゲン性ステロイド（AAS）です。化学的には、メチルテストステロンに二つの追加的な構造変化（炭素9位のフッ素原子と炭素11位のヒドロキシル基）を加えたものです。FDA（米国食品医薬品局）は1956年、低テストステロン症の男性、思春期遅発症、および女性の進行乳がんの緩和治療を対象としてHalotestinを承認しました。

フルオキシメステロンは現在、米国では販売されていません。Pfizer／Pharmacia社が2009年にFDAへHalotestinの承認取り下げを申請し、最後のジェネリック医薬品（Upsher-Smith社）の承認も2022年に取り下げられ、Drugs@FDAにおけるすべてのフルオキシメステロン製剤は販売中止（discontinued）と記載されています。現在もスケジュールIII（Schedule III）の規制物質であり、スポーツにおいては常時禁止されています。

このページでは、過去の添付文書（FDAラベル）、臨床試験、および規制当局の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目	詳細
薬効分類	17α-メチル化アナボリック・アンドロゲン性ステロイド（メチルテストステロンの9α-フルオロ、11β-ヒドロキシ誘導体）
商品名	Halotestin（Upjohn社、NDA 010611、1956年10月15日承認）；Ora-Testryl（Squibb社）；Android-F；ジェネリック医薬品
投与経路	経口錠剤
過去の規格	2 mg、5 mg、および10 mg
過去の承認用量	男性：5〜20 mg/日。乳がん：10〜40 mg/日を分割投与
半減期	約9.2時間（添付文書）；6人の研究では調和平均2.0時間
米国での位置づけ	全製品が販売中止；Halotestinの承認は2009年6月に取り下げ；スケジュールIII
WADAでの位置づけ	常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド、非特定物質）

概要

添付文書に記載されている化学名は9-fluoro-11β,17β-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-oneであり、分子式はC₂₀H₂₉FO₃、分子量は336.45 g/molです（Halotestin label；PubChem）。白色またはほぼ白色の無臭の粉末で、水にはほとんど溶けません。

それぞれの構造変化には、既知または推定される役割があります。

テストステロンに対する構造変化	作用
17α-メチル基（メチルテストステロンと共通）	肝臓での分解を遅らせ、経口で作用するようにします。この構造は経口ステロイド全体の肝毒性と関連しています。
9α-フルオロ基および11β-ヒドロキシ基	C環周辺の分子構造をコルチゾールに似せます。酵素研究では、フルオキシメステロンはコルチゾールを不活化する酵素である11β-HSD2にコルチゾール自体とよく似た形で結合します（副作用の項を参照）。

他のアンドロゲンと同様に、フルオキシメステロンはアンドロゲン受容体を介して作用します。添付文書では、このクラスの薬剤は窒素・ナトリウム・水分の貯留を引き起こし、赤血球産生を刺激し、下垂体へのフィードバックを介して体内の内因性テストステロンを抑制すると記載されています。

アナボリック：アンドロゲン比について。 ウェブサイトではフルオキシメステロンについて固定された力価比がよく引用されます。確認できた唯一の一次資料は1963年の動物バイオアッセイ論文（Arnold et al., J Endocrinol 1963）ですが、そのデータにはアクセスできなかったため、ここでは数値を転載しません。また、動物での比率はヒトでの作用を予測するものではありません。健康な人を対象にフルオキシメステロンが筋肉量や筋力に及ぼす影響を調べた対照臨床試験は確認されませんでした。

薬物動態

ヒトにおける薬物動態データは限られており、二つの情報源で半減期の数値が異なっています。

情報源	試験デザイン	半減期	その他の知見
Halotestin添付文書	記載なし	約9.2時間	「作用時間が短いため」一日量を分割投与するよう推奨
Capponi et al., J Pharm Sci 1985	ボランティア6人、10 mg錠の単回投与、経口対バッカル（頬粘膜）のクロスオーバー試験	2.0時間（調和平均）	1〜2時間で最高血中濃度40〜150 ng/mL；経口曝露量はバッカルの約76〜80%

ヒトにおいて、フルオキシメステロンは主に6β-水酸化、A環の還元、および11-ヒドロキシル基の酸化によって代謝されます（Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990）。10 mgの単回投与後、未変化体は1日後に尿中から検出されなくなりましたが、二つの代謝物は少なくとも5日間検出可能でした。ヒトの11β-HSD2は本薬を11-オキソフルオキシメステロンに変換します（Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012）。

過去の医療用途

最後のHalotestin添付文書（Pharmacia & Upjohn社、2002年）には、以下の適応が記載されていました。

男性： 原発性性腺機能低下症（精巣不全）および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（下垂体または視床下部不全）（先天性または後天性）に対する補充療法。
男児： 単なる家族性の体質ではなく、明確に診断された思春期遅発症。
女性： 閉経後1〜5年経過した女性、またはホルモン依存性が確認された腫瘍を有する女性における、アンドロゲン反応性再発乳がんの緩和治療。

適応	添付文書上の一日用量
男性の性腺機能低下症	5〜20 mgを単回投与、または3〜4回に分割投与
思春期遅発症	低用量から開始し、骨年齢X線検査を行いながら段階的に調整、期間は4〜6か月に制限
手術不能な乳がん	10〜40 mgを分割投与；主観的反応の評価には少なくとも1か月、客観的反応の評価には2〜3か月を要する

添付文書には、本薬が「運動能力の向上に対して安全かつ有効であることは示されていない」とも明記されています。

規制上の位置づけ

FDAの承認。 Halotestin（NDA 010611）は1956年10月15日に承認され、その後販売中止（discontinued）として記載されました（Drugs@FDA）。
2009年の承認取り下げ。 承認取得者から製品がすでに販売されていない旨の報告を受け、FDAは2009年6月18日付でHalotestinの承認を取り下げました（74 FR 23407）。これは営業上の理由による取り下げであり、安全上の措置ではありません。
2022年の承認取り下げ。 Upsher-Smith社のフルオキシメステロン10 mg錠（ANDA 088342）も同様の理由で2022年5月25日付で承認が取り下げられました（87 FR 24320）。Drugs@FDAに記載されている他のジェネリック製品および先発品もすべて販売中止となっています。
規制物質。 フルオキシメステロンは米国のスケジュールIIIにおけるアナボリックステロイドのリストに収載されています（21 CFR 1308.13）。
スポーツ。 世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止表国際基準（Prohibited List）において、S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイドとして物質名が明記されており、競技会時および競技会外を問わず禁止されています（WADA 2026 Prohibited List）。

研究でわかっていること

対照群を置いたヒトデータの大部分は腫瘍学（がん領域）から得られたものです。筋肉、筋力、または運動能力を目的としたフルオキシメステロンの対照臨床試験は確認されませんでした。

転移性乳がん

フルオキシメステロンは、進行乳がんを有する閉経後女性において、単独またはタモキシフェンとの併用による付加的ホルモン療法として使用されました。

試験	デザインと対象者数	投与群	主な結果
Westerberg, Cancer Treat Rep 1980	非盲検ランダム化クロスオーバー試験、女性79人、一次治療	タモキシフェン先行対フルオキシメステロン先行	寛解率は30%対19%；タモキシフェン先行群で治療変更までの期間が長く（p = 0.003）、生存期間も良好（p = 0.05）
Tormey et al., Ann Intern Med 1983	ランダム化試験、女性108人（大半が前治療歴あり）	タモキシフェン単独対タモキシフェン＋フルオキシメステロン7 mg/m²を一日二回	寛解率は15%対38%（p = 0.016）；治療不成功までの期間は64日対180日（p = 0.01）；生存期間中央値は330日対380日
Ingle et al., Cancer 1991	ランダム化試験、女性238人	タモキシフェン10 mg一日二回 ± フルオキシメステロン10 mg一日二回	奏効率は42%対54%（p = 0.07）；増悪までの期間の中央値は6.5か月対11.6か月（p = 0.03）；生存期間は同程度
Rose et al., Breast Cancer Res Treat 2000	ランダム化試験、65歳以上の適格女性279人	タモキシフェン単独対タモキシフェン＋フルオキシメステロン（第三群：タモキシフェン＋アミノグルテチミドおよびヒドロコルチゾン）	奏効率（p = 0.30）、治療不成功までの期間（9.2か月対9.2か月）、生存期間（22.0か月対21.1か月）のいずれにも有意差なし

傾向は一貫しています。フルオキシメステロンの追加によって奏効率の上昇や増悪の遅延がみられることはあったものの、生存期間の明確な延長は認められず、すべての併用試験でアンドロゲン性の副作用が増加したと報告されました。Ingleらの試験では、エストロゲン受容体量が10 fmol以上の65歳以上の女性97人を対象としたサブグループ解析で奏効率、増悪までの期間、および生存の改善が示唆されましたが、65歳以上の女性を対象としたデンマークの試験では有益性は確認されませんでした。

その後の後ろ向き症例集積研究では、現代のホルモン療法薬で進行したエストロゲン受容体陽性転移性乳がんの女性103人が検討されました（Kono et al., Breast Cancer Res Treat 2016）。早期に中止しなかった70人の内訳は以下のとおりでした。

3%で完全奏効、10%で部分奏効。
30%で少なくとも6か月間の病勢安定（臨床的有用率43%）。
無増悪生存期間の中央値は3.9か月（95% CI 3.2〜5.3）。

三十三人の女性が増悪前に中止し、そのうち14人は毒性または有害事象によるものでした。これは対照群のない研究でした。

早期乳がん（術後補助療法）

NCCTG 89-30-52試験では、切除済みのエストロゲン受容体陽性乳がんを有する閉経後女性541人を、5年間のタモキシフェン20 mg/日単独群、または初年度にフルオキシメステロン10 mg一日二回を上乗せする群にランダムに割り付けました（Ingle et al., Breast Cancer Res Treat 2006）。中央値11.4年の追跡調査後の結果は以下のとおりです。

評価項目	ハザード比、タモキシフェン＋フルオキシメステロン対タモキシフェン単独（95% CI）
再発または死亡	0.84 (0.64–1.10)
死亡	0.89 (0.67–1.18)

いずれの差も統計的に有意ではなく、フルオキシメステロンを投与された女性では男性化徴候が多くみられました。

がん関連の食欲不振

ランダム化試験において、がん性食欲不振／悪液質の患者を対象に、メゲストロール酢酸エステル800 mg/日、デキサメタゾン0.75 mg一日四回、およびフルオキシメステロン10 mg一日二回が比較されました（Loprinzi et al., J Clin Oncol 1999）。フルオキシメステロンは他の二剤と比較して食欲改善効果が有意に低く、毒性面での優位性もありませんでした。著者らは本用途においてフルオキシメステロンを「劣った選択肢」と評しています。

貧血

小規模なランダム化研究において、骨髄線維症または関連する骨髄疾患による貧血患者29人に、フルオキシメステロン30 mg/日＋輸血、または輸血単独が行われました（Brubaker et al., Arch Intern Med 1982）。評価可能であった24人の結果は以下のとおりでした。

フルオキシメステロン群では14人中4人（29%）に良好なヘモグロビン反応がみられ、全員が骨髄線維症の患者でした。
輸血単独群の10人では良好な反応を示した患者はいませんでした。
生存期間は両群間で差がありませんでした。

男児の低身長および思春期遅発症

前向き非ランダム化研究において、低身長の男児82人にフルオキシメステロン2.5 mg/日が6〜60か月間投与されました（Strickland, Pediatrics 1993）。治療中に成長速度は1.7〜2.5倍に上昇し、最終成人身長は治療前の予測値を約6 cm上回りました。著者はこの低用量において有害なアンドロゲン作用はみられなかったと報告しています。この用量は添付文書における成人の最低補充用量の半分ですが、アンドロゲンは成長板を早期に閉鎖させる可能性があるため、添付文書では依然として6か月ごとの骨年齢X線検査が求められています。

副作用とリスク

肝臓

添付文書では、17α-アルキル化アンドロゲンの長期・高用量使用が以下の事象と関連していると警告しています。

肝ペリオーシス（肝紫斑病）（肝臓内に血液が充満した嚢胞が生じる病態）。
肝腺腫および肝細胞がん。
胆汁うっ滞性肝炎および黄疸（添付文書では中止により回復可能と記載されています）。

病理学的な症例集積研究では、高用量のオキシメトロンまたはフルオキシメステロン療法の後に肝ペリオーシスを発症した患者12人が報告されており、そのうち三人では肝不全が主な死因でした（Nadell and Kosek, Arch Pathol Lab Med 1977）。添付文書では定期的な肝機能検査が推奨されています。同報告に含まれていたもう一方の薬剤であるAnadrol（オキシメトロン）も参照してください。

精巣機能の抑制

九人の健康な男性がフルオキシメステロン10、20、または30 mg/日を12週間服用しました（Jones et al., JCEM 1977）。テストステロン値は24時間以内に低下し、期間を通じて著しく抑制された状態が続きました。注目すべき点として、LHおよびFSHは有意に変化せず、精子数は低下する時期があったものの一貫した抑制はみられませんでした。著者らは精巣への直接的な作用を提唱しました。添付文書では、長期または高用量の使用により乏精子症（精子数の減少）が生じる可能性があると追記されています。

コルチゾール代謝と血圧（実験室データ）

酵素およびヒト細胞株を用いた研究において、フルオキシメステロンはヒト11β-HSD2の強力な阻害薬であり、半数阻害濃度は細胞溶解液で60〜100 nM、インタクトな細胞で160 nMでした（Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012）。この酵素は通常コルチゾールを不活化します。著者らは、この酵素が阻害されるとコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体を活性化できるようになり、電解質異常を引き起こして高血圧や心血管疾患につながる可能性があると提唱しました。

これはin vitro（試験管内）の知見です。著者らはラットやマウスの同酵素は影響を受けにくいことも示しており、げっ歯類の研究ではこの作用を検証できません。臨床用量でヒトに高血圧を引き起こすかどうかは研究されていません。なお、添付文書にはナトリウム、クロール、水分、およびカリウムの貯留が別途記載されており、心臓、腎臓、または肝臓の疾患がある人では浮腫が重篤化する可能性があると警告しています。

アンドロゲン作用およびその他の作用

添付文書には以下の作用が挙げられています。

女性： 無月経およびその他の月経異常；声の低音化や陰核肥大を含む男性化徴候（通常は非可逆的）。乳がんの臨床試験では、フルオキシメステロンを追加した際に男性化作用が増加することが一貫して報告されました。
男性： 女性化乳房、および過度に頻繁または持続的な勃起（持続勃起症、添付文書では過量投与の徴候とされています）。
皮膚および毛髪： ざ瘡（にきび）、脂性肌、多毛症、および男性型脱毛症。
血液： 多血症（赤血球の過剰増加）、ならびに凝固第II、V、VII、X因子の抑制。
脂質およびカルシウム： 血清コレステロールが上昇する可能性；不動状態の患者や乳がんの女性では高カルシウム血症が生じることがあります。
神経系： 性欲の亢進または減退、頭痛、不安、抑うつ。

錠剤にはタートラジン（FD&C Yellow No. 5）が含まれており、特にアスピリン過敏症の人においてアレルギー様の反応を引き起こす可能性があります。

相互作用

ワルファリンおよびその他の経口抗凝固薬： アンドロゲンはその作用を増強するため、抗凝固薬の減量が必要になる場合があります。
糖尿病治療薬： アンドロゲンは血糖値を低下させ、インスリン必要量を減少させる可能性があります。
甲状腺検査： アンドロゲンはサイロキシン結合グロブリンを低下させるため、遊離甲状腺ホルモンは変化しない一方で総T4が低下します。

使用すべきでない人

添付文書では、以下の人に対するフルオキシメステロンの使用を禁忌としていました。

乳がん、または既知もしくは疑いのある前立腺がんを有する男性。
妊娠中または妊娠している可能性のある女性（胎児カテゴリーX：アンドロゲンが女性胎児を男性化させる可能性があるため）。
重篤な心疾患、肝疾患、または腎疾患を有する人。
本薬に対する過敏症の既往がある人。

授乳中の使用も推奨されていませんでした。

スポーツにおける検出

未変化体は速やかに消失する一方で代謝物が残留するため、アンチ・ドーピング検査では代謝物が標的とされます。1990年のUCLAの研究では、10 mgの単回投与後、少なくとも5日間は代謝物が検出可能でした（Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990）。

要点

修飾されたメチルテストステロン。 フルオキシメステロンはメチルテストステロン骨格に9α-フルオロ基と11β-ヒドロキシ基を付加したものです。17α-メチル基により経口投与が可能になる一方、このクラス特有の肝臓リスクを伴います。
米国市場からは撤退。 Halotestinの承認は2009年に、最後のジェネリック医薬品も2022年に、いずれも販売終了を理由に取り下げられました。現在もスケジュールIIIの規制物質であり、WADAにより禁止されています。
短時間作用型。 添付文書上の半減期は約9時間、一つの小規模研究での測定値は約2時間です。このため添付文書では乳がんに対して一日量の分割投与を推奨していました。
がんに対する有益性は限定的。 タモキシフェンへの追加により転移性乳がんの奏効率が上昇することはありましたが、生存期間の明確な改善はみられず、術後補助療法や食欲増進薬としては有効性を示せませんでした。
運動能力向上のエビデンスはない。 筋肉や筋力を目的としたフルオキシメステロンの対照ヒト試験は確認されておらず、「筋力向上」ステロイドという評判を裏づける臨床試験データはありません。
既知のリスク。 高用量使用に伴う肝ペリオーシスや肝腫瘍、重度のテストステロン抑制、女性における男性化徴候、そして実験室研究で示されたコルチゾール不活化酵素の阻害が挙げられます。

出典

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Halotestin（フルオキシメステロン）

概要