ペプチド・成長ホルモン

リュープロレリン

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リュープロレリン（米国名：リュープロライド、leuprolide）は、下垂体に黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）を放出するよう伝える視床下部ホルモンである性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の合成誘導体です。米国ではLupron Depot、Eligard、および複数のジェネリック製剤として販売されており、進行前立腺がん、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症において性ホルモンを低下させるために使用されます。

リュープロレリンについて最も重要な事実は、二つの段階で作用するという点です。最初の一〜二週間は生殖軸を刺激し、テストステロンがしばしば約50%上昇します。しかし持続的に曝露されると下垂体は反応しなくなり、約四週間以内にテストステロンは去勢レベルまで低下します。言い換えれば、リュープロレリンは内因性のテストステロン産生を停止させる薬であり、テストステロンを増やす薬ではありません。

このページでは、添付文書（FDAラベル）、臨床試験、および規制当局の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 GnRHアゴニスト（GnRHの合成ノナペプチドアナログ）
化学式 / 分子量 C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂；1209.4 g/mol（遊離塩基）。酢酸塩として販売
米国での初回承認 Lupron連日注射剤、1985年4月9日（先発品は現在販売中止）；Lupron Depot、1989年1月26日
主な商品名 Lupron Depot、Lupron Depot-PED、Eligard；ジェネリックの連日注射キット
投与経路 筋肉内デポ剤（Lupron Depot）、皮下デポ剤（Eligard）、連日皮下注射剤
添付文書上の用量（前立腺がん） 月一回7.5 mg、3か月ごと22.5 mg、4か月ごと30 mg、6か月ごと45 mg；または連日皮下注射1 mg
半減期 静脈内投与後は約3時間；デポ剤は1–6か月かけて薬物を放出
作用機序の要点 一時的なテストステロンのフレア（一過性上昇）の後、2–4週間以内に去勢レベルまで抑制
米国での位置づけ 処方箋医薬品；DEA（米国麻薬取締局）スケジュールIII（Schedule III）には非該当
WADAでの位置づけ 男性において常時禁止（S2.2.1、「leuprorelin」）

概要

天然のGnRHは10個のアミノ酸からなるペプチドです。リュープロレリンはその9アミノ酸アナログであり、添付文書では「天然ホルモンよりも高い効力をもつ」と記述されています（Lupron Depot添付文書）。その化学名は天然ホルモンからの二つの変更点を示しています。すなわち、6位の天然グリシンに代わるD-ロイシン、およびC末端の天然グリシンアミドに代わる末端プロリンのN-エチルアミドです。PubChemでは遊離塩基がC₅₉H₈₄N₁₆O₁₂、1209.4 g/mol（PubChem CID 657181）、酢酸塩がC₆₁H₈₈N₁₆O₁₄、1269.4 g/molとして登録されています（PubChem CID 657180）。

天然ホルモンについてはゴナドレリンのページで解説しています。決定的な違いは作用のタイミングです。天然のGnRHはパルス状（間欠的）に到達し、パルス刺激によって下垂体の反応性が保たれます。一方、リュープロレリンは持続的な曝露として投与され、持続的な曝露は下垂体を脱感作させます。

添付文書にはヒトにおける作用が以下のように記載されています（Lupron Depot添付文書）。

  • フレア期（一過性上昇期）。 最初はLHおよびFSHが上昇するため、男性ではテストステロンおよびジヒドロテストステロン（DHT）が上昇し、閉経前女性ではエストロンおよびエストラジオールが上昇します。
  • 抑制期。 投与を続けるとLHおよびFSHが低下します。二〜四週間以内に、男性ではテストステロンが去勢レベルまで低下し、女性ではエストロゲンが閉経後レベルまで低下します。
  • 持続期間。 前立腺がん患者において、去勢レベルのテストステロンが五年以上にわたり維持されています。

リュープロレリンは経口では活性を示さないため、すべての製品が注射剤です。

製品一覧

製品 投与経路 規格および投与スケジュール 添付文書上の適応
リュープロレリン酢酸塩注射液（ジェネリック；先発品Lupronは販売中止） 皮下、連日 5 mg/mLバイアル；1 mgを一日一回 進行前立腺がんの緩和治療
Lupron Depot 筋肉内 7.5 mg（4週間）、22.5 mg（12週間）、30 mg（16週間）、45 mg（24週間） 進行前立腺がん
Lupron Depot 筋肉内 3.75 mg（月一回）、11.25 mg（3か月ごと） 子宮内膜症；術前の子宮筋腫に伴う貧血
Lupron Depot-PED 筋肉内 月一回7.5、11.25、または15 mg；3か月ごと11.25または30 mg；6か月ごと45 mg 中枢性思春期早発症
Eligard 皮下 月一回7.5 mg、3か月ごと22.5 mg、4か月ごと30 mg、6か月ごと45 mg 進行前立腺がん

表の出典：リュープロレリン酢酸塩注射液添付文書、Lupron Depotの前立腺がん用、3.75 mgおよび11.25 mg添付文書、Lupron Depot-PED添付文書、ならびにEligard添付文書。またDailyMedにはCamcevi、Fensolvi、Vabrintyなどの他のリュープロレリン製剤も掲載されています（DailyMed検索）。

添付文書では、デポ剤の各規格に互換性がないことが強調されています。製剤ごとに薬物の放出特性が異なるため、用量は「加算的ではなく」、長期作用型デポ剤の一部を投与しても短期作用型と同じにはなりません。

薬物動態

リュープロレリン自体は速やかに消失します。健康な男性に1 mgを静脈内ボーラス投与した際、平均クリアランスは7.6 L/時間、終末相半減期は約3時間でした（リュープロレリン酢酸塩注射液添付文書）。皮下投与のバイオアベイラビリティは静脈内投与と同等です。分布容積は27 L、血漿タンパク結合率は43–49%です。

デポ製剤は、ペプチドを徐々に溶解するポリマーマイクロスフェア（微小粒子）に封入することで短い半減期を克服しています。いずれの製剤も初期バースト（急上昇）を示した後、残りの投与間隔にわたり低く安定した血中濃度を維持します（Lupron Depot添付文書）。

Lupron Depotの用量 初期ピーク 投与間隔終了時の濃度
7.5 mg（1か月製剤） 4時間後に20 ng/mL 4週時点で0.36 ng/mL
22.5 mg（3か月製剤） 4時間後に48.9 ng/mL 12週時点で0.67 ng/mL
30 mg（4か月製剤） 4時間後に59.3 ng/mL 16週時点で0.30 ng/mL
45 mg（6か月製剤） 2時間後に6.7 ng/mL 24週時点で0.07 ng/mL

添付文書では、より短期のデポ剤で用いられた測定法では未変化体のリュープロレリンと不活性代謝物を区別できなかったと注記されています。動物では、リュープロレリンはより小さな不活性ペプチド断片へと分解されます。3.75 mgデポ剤投与量のうち、未変化体または主要代謝物として尿中に回収されたのは5%未満でした。

承認されている医療用途

適応症 添付文書上のレジメン 備考
進行前立腺がん 上記スケジュールでのLupron DepotまたはEligard；または1 mg/日の皮下注射 がんが去勢抵抗性となった後も通常は治療を継続する
子宮内膜症 Lupron Depot 3.75 mgを月一回で最大6回、または11.25 mgを3か月ごとで最大2回 ノルエチンドロン酢酸エステル5 mg/日との併用（「アドバック療法」）が可能；アドバック併用での総治療期間は12か月を超えないこと
術前の子宮筋腫に伴う貧血 Lupron Depot 3.75 mgを月一回で最長3か月間、鉄剤と併用 この用途ではアドバック療法は適応外
中枢性思春期早発症 Lupron Depot-PED；体重に応じた月一回の開始用量（25 kg以下は7.5 mg、25 kg超〜37.5 kgは11.25 mg、37.5 kg超は15 mg）、または3か月もしくは6か月製剤 LHまたは性ステロイド値で反応を確認；6–12か月ごとに身長および骨年齢を評価

出典：Lupron Depotの前立腺がん用、3.75 mgおよび11.25 mg添付文書；Lupron Depot-PED添付文書；Eligard添付文書；リュープロレリン酢酸塩注射液添付文書。

前立腺がんにおいてGnRHアゴニストと併用される抗アンドロゲン薬については、ビカルタミドを参照してください。

研究でわかっていること

前立腺がん：リュープロレリン vs エストロゲン療法

GnRHアゴニストが登場する前、内科的去勢にはエストロゲン製剤のジエチルスチルベストロール（DES）が使われていました。ランダム化試験において、転移性前立腺がんの男性199名がリュープロレリン1 mg/日の皮下注射群（n = 98）またはDES 3 mg/日の経口投与群（n = 101）に割り付けられました（Leuprolide Study Group, NEJM 1984）。

評価項目 リュープロレリン DES
客観的奏効（完全奏効、部分奏効、または安定） 86% 85%
1年時点の生存率 87% 78%（P = 0.17）
テストステロンおよびDHTの抑制 同等 同等
疼痛を伴う女性化乳房、悪心/嘔吐、浮腫 より少ない より多い
ほてり（ホットフラッシュ） より多い より少ない

著者らは、リュープロレリンはDESと治療上同等であり、副作用はより少ないと結論づけました。

デポ剤によるテストステロン抑制の確実性

添付文書の臨床試験では、テストステロンが去勢範囲（50 ng/dL以下）に到達し維持された割合が測定されました（Lupron Depot添付文書）。

製剤 患者数 結果
7.5 mg 月一回 56名、非盲検 30日以内に94%（51/54）が去勢レベルに到達；66日以内に54名全員が到達
22.5 mg 3か月ごと 評価対象92名 30日以内に95%（87/92）が去勢レベルに到達
30 mg 4か月ごと 49名、非盲検 30日以内に94%が去勢レベルに到達；43日以内に全員が到達
45 mg 6か月ごと 151名、非盲検、48週間 第4週から第48週まで93.4%（95% CI 89.2–97.6%）で去勢レベルを維持

6か月製剤の試験では、平均テストステロン値は最初の週に435 ng/dLから608 ng/dLへと上昇（フレア）した後、第4週までに16 ng/dLへ低下しました。

筋肉と脂肪に対する影響

リュープロレリンはテストステロンを取り除くため、アナボリックステロイドとは正反対の変化をもたらします。非転移性前立腺がんの男性40名に22.5 mg 3か月デポ剤を48週間投与した試験（評価可能32名）では、テストステロンが96.3%低下しました（Smith et al., JCEM 2002）。

48週時点の指標 変化率
体重 +2.4%
体脂肪率 +9.4%（相対変化率）
除脂肪体重率 −2.7%
腹部皮下脂肪面積 +11.1%
腹腔内脂肪面積 有意な変化なし
傍脊柱筋面積 −3.2%

同じパターンは若年の健康な男性でも現れます。小規模研究において、約23歳の男性六名が三週間隔で二回のLupron注射を受けました（Mauras et al., JCEM 1998）。10週間後、テストステロンは535から31 ng/dLへ低下しました。除脂肪量は56.5から54.4 kgへ減少し、体脂肪率は19.2%から22.2%へ上昇し、全身タンパク質合成は13%低下し、下肢筋力も低下しました。

テストステロン臨床試験における研究ツールとしてのリュープロレリン

体内の内因性テストステロンを確実に停止させることから、リュープロレリンは各参加者のテストステロン量を研究者が正確に制御するための用量反応試験で用いられます。5α-Reductase Trialでは、18–50歳の健康な男性139名に月一回のLupron Depot 7.5 mgとともに、テストステロンエナント酸エステルを週50、125、300、または600 mgで20週間、デュタステリドの併用ありまたはなしで投与しました（Bhasin et al., JAMA 2012）。プラセボ併用群では、除脂肪量は週50 mgで0.8 kg（95% CI −0.1〜1.7）、週600 mgで8.1 kg（95% CI 6.7–9.5）変化しました。これらの効果は投与されたテストステロン用量によるものであり、リュープロレリンの役割は内因性産生という変数を排除することでした。

子宮内膜症と子宮筋腫

添付文書の臨床試験において、Lupron Depot 3.75 mgの月一回投与により、一か月後に女性の74%、二か月後に98%で月経が停止しました（Lupron Depot 3.75 mg添付文書）。投与中止後三か月目までに95%で正常な月経周期が回復しました。

子宮筋腫の女性では、三件の対照試験において平均子宮容積が41%、筋腫容積が37%縮小しました。投与中止後、子宮の大きさは平均8.3か月で治療前の水準に戻りました。

中枢性思春期早発症

Lupron Depot-PEDのピボタル試験では、小児55名（女児49名、男児6名、平均年齢7歳）が月一回製剤で平均4年間治療を受けました（Lupron Depot-PED添付文書）。刺激後ピークLH値は1か月目までに96%で1.75 mIU/mL未満に低下しました。治療終了から六か月後には、刺激後ピークLH値の平均は20.6 mIU/mLへと回復していました。

副作用とリスク

リュープロレリンには枠囲み警告（boxed warning）はありません。副作用の多くは、テストステロンまたはエストロゲンが著しく低下することから予想される結果です。

よくみられる副作用

Lupron Depot試験（前立腺がん） 最も頻度の高い副作用
7.5 mg 月一回（n = 56） ほてり/発汗 57.1%、全身の疼痛 23.2%、消化器障害 14.3%、浮腫 14.3%
22.5 mg 3か月ごと（n = 94） ほてり/発汗 58.5%、全身の疼痛 26.6%、精巣萎縮 20.2%、注射部位反応 13.8%
45 mg 6か月ごと（n = 151） ほてり 58.9%、上気道感染 21.2%、注射部位疼痛 19.2%、倦怠感 13.2%

出典：Lupron Depot添付文書。性欲減退、勃起不全、乳房腫大も記載されています。子宮内膜症の女性で最も多かった副作用（10%超）は、ほてり、頭痛、腟炎、抑うつまたは感情不安定、体重変化、悪心、性欲減退、めまいでした（Lupron Depot 3.75 mg添付文書）。

腫瘍フレア（病勢の一過性増悪）

初期のテストステロン上昇（ベースラインより約50%上昇）により、前立腺がんが一時的に悪化することがあります。添付文書には骨痛、神経症状、血尿、尿路閉塞が挙げられています。脊椎転移がある男性では、脊髄圧迫により麻痺に至ることがあります。

骨量減少

性ホルモンが失われると骨が薄くなります。骨転移のない進行または再発前立腺がんの男性47名を対象とした48週間のランダム化試験では、リュープロレリン単独群で腰椎骨密度（BMD）が3.3%、椎体海綿骨BMDが8.5%低下しました（Smith et al., NEJM 2001）。骨保護薬であるパミドロン酸を併用した男性では有意な骨量減少はみられませんでした。

女性については、Lupron Depot 3.75 mgの添付文書に対照試験における腰椎BMD変化率が報告されています（添付文書）。

評価時点 リュープロレリン単独 リュープロレリン + ノルエチンドロン酢酸エステル
第24週 −3.2%（95% CI −3.8〜−2.6） −0.3%（95% CI −0.8〜0.3）
第52週 −6.3%（95% CI −7.1〜−5.4） −1.0%（95% CI −1.9〜−0.1）
投与中止から12か月後 −2.2%（95% CI −3.3〜−1.1） −0.7%（95% CI −2.1〜0.6）

添付文書では、骨量減少の一部は可逆的でない可能性があると警告しています。女性における治療期間が制限されているのはこのためです。

糖尿病と心疾患

添付文書は、高血糖、糖尿病、脂質異常、脂肪肝、ならびに男性における心筋梗塞、心臓突然死、脳卒中の増加の報告について警告しています。限局性前立腺がんの男性73,196名を対象としたメディケアのコホート研究では、GnRHアゴニストの使用は糖尿病（調整HR 1.44）、冠動脈心疾患（HR 1.16）、心筋梗塞（HR 1.11）、および心臓突然死（HR 1.16）の増加と関連していました（Keating et al., JCO 2006）。これは観察研究であるため、因果関係の証明ではなく関連性を示すものです。また添付文書では、アンドロゲン除去療法が心臓の電気的回復の指標であるQT間隔を延長させる可能性があると指摘しています。

その他の警告

  • 痙攣発作： てんかん等の発作の既往がある人でも、既往がない人でも報告されています。
  • 重度の皮膚反応： スティーブンス・ジョンソン症候群およびDRESS（薬剤性過敏症症候群）を含みます。
  • 気分の変化： 抑うつ、およびまれに希死念慮の報告を含みます。
  • 下垂体卒中（下垂体の突然の出血または梗塞）：まれ；多くの症例で下垂体腺腫が診断されており、大半は初回投与から2週間以内に発生しました。
  • 妊娠： リュープロレリンは胎児に害を及ぼす可能性があり、婦人科用製剤では妊婦への投与は禁忌です。ウサギではデポ剤の単回投与により重大な胎児奇形が生じました。

出典：Lupron Depot添付文書；Lupron Depot 3.75 mg添付文書。

使用すべきでない人

  • GnRH、GnRHアゴニスト、または製品の添加物に対する過敏症がある人（全製品）。
  • 妊婦、および診断の確定していない異常性器出血がある女性（Lupron Depot 3.75 mg）。

妊孕性と投与中止後の回復

リュープロレリンは下垂体・性腺軸全体を抑制し、添付文書には男女双方の妊孕性を損なう可能性があると記載されています。ラットでは、本薬によって生じた生殖器萎縮は投与中止後に回復しました。添付文書では、正常な機能は投与中止後「通常三か月以内に回復する」と述べられています。下垂体および性腺機能の検査値は、最終投与後最長三か月間影響を受けることがあります。

長期治療を受けた高齢男性では、回復がはるかに遅くなることがあります。前立腺がんに対するアンドロゲン除去療法を中止した男性307名（平均治療期間17か月）を対象とした後ろ向き研究において、中止から24か月後のテストステロンは以下のとおりでした（Nascimento et al., J Sex Med 2019）。

  • 8%は依然として去勢範囲にとどまっていた。
  • 76%は300 ng/dL超に回復していた。
  • 51%は自身のベースライン値まで回復していた。

65歳超および6か月を超える治療期間は、回復の遅れと関連していました。なお、この研究はアンドロゲン除去療法全般を対象としたもので、リュープロレリン単独に限定したものではありません。

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国において、リュープロレリンは処方箋医薬品です。DEAスケジュールIII（Schedule III）に収載されているアナボリックステロイドの一つではありません（21 CFR 1308.13）。

世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は、S2.2.1（男性におけるテストステロン刺激ペプチド）のもとで、ゴナドレリン、他のGnRHアゴニスト、hCG、LH、およびキスペプチンアナログとともに、男性アスリートにおける「リュープロレリン（leuprorelin）」を常時禁止しています（WADA 2026 Prohibited List）。

要点

  • テストステロンを増やす薬ではなく、止める薬。 一時的なフレア（上昇）の後、持続的なリュープロレリン投与は約2–4週間以内にテストステロンを去勢レベルまで低下させます。
  • ホルモン依存性疾患に対して承認されている。 添付文書上の適応は、進行前立腺がん、子宮内膜症、術前の子宮筋腫に伴う貧血、および中枢性思春期早発症です。
  • デポ剤が投与スケジュールを決める。 ペプチド自体の半減期は約3時間ですが、デポ製剤は1–6か月かけて薬物を放出し、各規格に互換性はありません。
  • 性ホルモン低下に伴う作用が生じる。 前立腺がんの臨床試験では男性の約半数以上にほてりが生じ、脂肪増加、除脂肪量減少、骨量減少が記録されています。
  • 代謝および心血管リスクが添付文書に記載されている。 添付文書は、GnRHアゴニストを使用している男性における糖尿病、脂質変化、心血管イベントについて警告しています。
  • 速やかな回復が保証されているわけではない。 通常は数か月以内に機能が戻りますが、長期治療を受けた一部の高齢男性では何年も低値が続くことがあります。

出典

  1. AbbVie. Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension) 7.5 mg, 22.5 mg, 30 mg, 45 mg, prescribing information. DailyMed.
  2. AbbVie. Lupron Depot 3.75 mg (leuprolide acetate for depot suspension), prescribing information. DailyMed.
  3. AbbVie. Lupron Depot 11.25 mg (leuprolide acetate for depot suspension), prescribing information. DailyMed.
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