チボロンは合成ステロイドで、更年期症状の治療や、一部の国では骨粗鬆症の予防のために、毎日一錠服用します。主にLivial（Organon）として販売されています。「プロドラッグ」（体内で活性型に変換される化合物）である点が特徴的で、その代謝物が組織に応じてエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体に作用します。
最も重要な事実は、チボロンは女性の健康のための薬であり、安全性の記録にはまちまちな面があって、筋肉をつけるための薬ではないということです。 大規模なランダム化試験では、骨折とホットフラッシュを減らしましたが、高齢の女性では脳卒中のリスクを、乳がんの既往がある女性では乳がん再発のリスクを高めました。英国をはじめ多くの国で承認されていますが、米国では入手できず、WADAはアナボリック・アンドロゲン性ステロイドとして禁止表に掲載しています。
このページでは、英国の製品ラベル、ランダム化試験、規制当局が報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | エストロゲン性、プロゲストーゲン性、アンドロゲン性の代謝物をもつ合成19-ノルステロイド |
| 製品名 | Livial 2.5 mg錠（Organon）、英国での最初の承認は1991年3月 |
| 投与経路 | 経口錠剤 |
| 添付文書上の用量（英国） | 2.5 mgを一日一回。LIFTの骨折試験では1.25 mgを使用 |
| 承認されている用途（英国） | 更年期（エストロゲン欠乏）症状、ほかの薬を使えない高リスクの女性での骨粗鬆症の予防 |
| 半減期（添付文書） | 親薬は低すぎて測定できない。3α-OH代謝物は単回投与後で≈ 5.8 h、定常状態で≈ 7.7 h |
| 米国での位置づけ | 米国では入手できない。DEAのアナボリックステロイドのスケジュールには記載なし |
| WADAの扱い | 常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド） |
概要
チボロンの化学名は17-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-oneで、分子式はC₂₁H₂₈O₂、分子量は312.4 g/mol、CASは5630-53-5です。開発コードはOrg OD14でした（PubChem CID 444008）。名前の「19-ノル」が示すとおり、ナンドロロンと同様に炭素19位のメチル基を欠いていますが、固有の代謝物をもつ別の分子です。
チボロン自体の作用は小さなものです。服用後、すぐに三つの活性化合物に変換されます（Livial SmPC、Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001）。
| 代謝物 | 受容体活性 | 主な作用 |
|---|---|---|
| 3α-ヒドロキシ-チボロン | エストロゲン受容体のみ | ホットフラッシュと腟の乾燥を和らげ、骨を保護する |
| 3β-ヒドロキシ-チボロン | エストロゲン受容体のみ | 上と同じ |
| Δ4異性体 | プロゲステロン受容体とアンドロゲン受容体 | 子宮内膜へのプロゲストーゲン作用、アンドロゲン様の作用 |
製造元の研究者らは、これを「組織特異的」な作用と説明しました。その説明では、子宮で局所的に生成されるΔ4異性体が内膜の刺激を防ぎ、乳房の細胞株では、チボロンが、活性型エストロゲンを放出する酵素であるスルファターゼを強く阻害しました（Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001）。その研究の多くは、細胞株と動物で行われたものです。後述のLIBERATE試験の乳がん再発の結果は、乳がんの既往がある女性では、組織選択性のモデルが乳房を守らなかったことを示しています。
チボロンは、血中でテストステロンを運ぶタンパク質である性ホルモン結合グロブリン（SHBG）も下げます。閉経後の女性166人の6か月間のランダム化試験では、チボロン2.5 mgはSHBGを50%下げ、循環中のアンドロゲンを増やしましたが、エストロゲン濃度はほとんど変えませんでした（Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005）。SHBGが低いと、血中のテストステロンのうち遊離型（非結合型）の割合が増え、チボロンのアンドロゲン的な性質が強まります。
薬物動態
チボロンは速やかに、ほぼ完全に吸収され、食事によって吸収量は変わりません。代謝が非常に速いため、チボロンとΔ4異性体の血中濃度はきわめて低くなります。薬の大半は硫酸抱合された代謝物として、主に糞便中に排泄され、腎機能は動態を変えません（Livial SmPC）。
2.5 mg投与時の添付文書の値は次のとおりです。
| パラメータ | チボロン | 3α-OH代謝物 | 3β-OH代謝物 | Δ4異性体 |
|---|---|---|---|---|
| ピーク濃度、単回投与 | 1.37 ng/mL | 14.23 ng/mL | 3.43 ng/mL | 0.47 ng/mL |
| ピークまでの時間、単回投与 | 1.08 h | 1.21 h | 1.37 h | 1.64 h |
| 半減期、単回投与 | 未測定 | 5.78 h | 5.87 h | 未測定 |
| 半減期、反復投与 | 未測定 | 7.71 h | 未測定 | 未測定 |
1.25 mgと2.5 mgの単回投与のクロスオーバー試験では、年齢（45〜55歳と65〜75歳）によって、チボロンとその代謝物のピーク濃度、ピークまでの時間、半減期は有意には変わりませんでした。二つの錠剤の規格は、同等の総曝露量を示しました（Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002）。
承認されている医療用途
英国の添付文書には、二つの適応が挙げられています（Livial SmPC）。
- 閉経から一年以上たった女性のエストロゲン欠乏症状の治療。
- 骨折のリスクが高く、ほかの骨粗鬆症治療薬を服用できない、または服用すべきでない閉経後の女性での骨粗鬆症の予防。
添付文書の主な要点は次のとおりです。
- 用量： 2.5 mg錠を一日一錠。更年期症状に対しては、最小の有効量を最短の期間で用います。別のプロゲストーゲンを追加してはいけません。
- 開始時期： 最後の自然な月経から少なくとも12か月後に開始します（外科的閉経の場合はただちに）。
- 脳卒中： 処方の判断では、特に60歳を超える女性で、脳卒中のリスクを考慮すべきです。
- 見直し： 利益とリスクは、少なくとも年に一度は再評価すべきです。
2008年にLIFTの研究者らは、チボロンが更年期症状について90か国、骨粗鬆症の予防について45か国で承認されていると報告しました（Cummings et al., NEJM 2008）。米国では入手できません（Morga et al., Menopause 2024）。
研究でわかっていること
ホットフラッシュと出血
2016年のコクランレビューは、女性19,976人の46件のランダム化試験を統合しました（Formoso et al., Cochrane 2016）。
| 比較 | アウトカム | 結果 |
|---|---|---|
| チボロン対プラセボ | ホットフラッシュと寝汗 | チボロンのほうが良好：SMD −0.99（95% CI −1.10〜−0.89、7件の試験、女性1,657人） |
| チボロン対プラセボ | 不定期の出血 | チボロンのほうが多い：OR 2.79（95% CI 2.10〜3.70）、約31〜44%対18% |
| チボロン対併用HT | ホットフラッシュと寝汗 | エストロゲン・プロゲストーゲン併用療法のほうがわずかに良好（OR 1.36、95% CI 1.11〜1.66） |
| チボロン対併用HT | 不定期の出血 | チボロンのほうが少ない：OR 0.32（95% CI 0.24〜0.41）、約18〜27%対47% |
レビューを行った研究者らは、このエビデンスの質を中程度と評価しました。脱落バイアスのリスクが高い試験を除くと、プラセボに対する利益は小さくなりました（SMD −0.61）。ほとんどの試験は製造元が資金を提供したか、資金源が開示されていませんでした。
骨折：LIFT試験
チボロンによる骨折の長期介入試験（Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone、LIFT）では、骨粗鬆症のある60〜85歳の女性4,538人を、チボロン1.25 mgの毎日投与またはプラセボにランダムに割り付けました（Cummings et al., NEJM 2008）。脳卒中が増えたため、中央値34か月で2006年2月に中止されました。
| アウトカム | チボロン対プラセボ | 相対ハザード（95% CI） |
|---|---|---|
| 椎体骨折 | 1,000人年あたり70対126 | 0.55（0.41〜0.74） |
| 非椎体骨折 | 1,000人年あたり122対166 | 0.74（0.58〜0.93） |
| 浸潤性乳がん | 症例が少ない | 0.32（0.13〜0.80） |
| 大腸がん | 症例が少ない | 0.31（0.10〜0.96） |
| 脳卒中 | 症例が多い | 2.19（1.14〜4.23） |
| 冠動脈疾患、静脈血栓 | 有意差なし | — |
骨密度については、添付文書は、2.5 mgで2年後に腰椎の骨密度が2.6%上昇し、股関節での増加はそれより小さかったと報告しています（Livial SmPC）。
乳がんサバイバー：LIBERATE試験
LIBERATEは、乳がんの手術後にホットフラッシュがある女性にとってチボロンが安全かどうかを調べました。3,148人の女性をチボロン2.5 mgまたはプラセボにランダムに割り付け、3,098人が解析されました（Kenemans et al., Lancet Oncol 2009）。
| アウトカム（中央値3.1年） | チボロン | プラセボ |
|---|---|---|
| 乳がんの再発 | 1,556人中237人（15.2%） | 1,542人中165人（10.7%） |
| ハザード比 | 1.40（95% CI 1.14〜1.70）、p = 0.001 | — |
この試験は、チボロンがプラセボに劣らないことを示すよう計画されていましたが、結果は再発リスクが40%高いことでした。ホットフラッシュと骨密度はチボロンで改善しました。その結果、乳がんの既往または疑いは、添付文書で禁忌とされています（Livial SmPC）。
子宮内膜
THEBES試験では、女性3,240人を、チボロン1.25 mg、チボロン2.5 mg、または結合型エストロゲンとメドロキシプロゲステロン酢酸エステルのいずれかに、最長2年間ランダムに割り付けました（Archer et al., JCEM 2007）。試験の終了時点で、どちらのチボロン用量でも子宮内膜の増殖症やがんは認められず、出血がないことは、対照薬（44.9%）よりチボロン（78.7%と71.4%）のほうが多くみられました。
逆の方向を示すデータもあります。LIFTでは、チボロン群で子宮内膜がんが4例、プラセボ群ではゼロで、添付文書はこれを、使用した年ごとに女性1,000人につき0.8例の追加と換算しています。添付文書はさらに、観察研究では、通常の使用で子宮内膜がんのリスクが一貫して高く、使用期間とともに上昇することも記しています（Livial SmPC）。
性機能
性機能障害のある女性403人の24週間の二重盲検試験では、チボロン2.5 mgとエストラジオール／ノルエチステロン酢酸エステルのパッチの両方が、Female Sexual Function Indexのスコアを改善しました（Nijland et al., J Sex Med 2008）。チボロンは治験実施計画書に適合した解析ではまさっていましたが、治療企図解析ではそうではなく、満足のいく性的事象は両群で同様に増えました。
筋肉と体組成
男性や、筋肉をつけようとしている人でのチボロンの試験はありません。閉経後の女性での試験では、筋肉への効果はほとんど示されていません。
| 研究 | デザイン | 結果 |
|---|---|---|
| Ribom et al., Menopause 2011 | RCT、60歳以上の女性80人、チボロン1.25 mg対プラセボ、6か月 | 握力、膝伸展筋力、椅子立ち上がり時間に差なし |
| Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012 | RCT、70歳を超える女性、チボロン1.25 mg対ラロキシフェン対プラセボ | 骨密度は上昇、握力への効果なし。チボロン群はLIFTの脳卒中の知見を受けて2006年に早期に中止された |
| Boyanov & Shinkov, Maturitas 2005 | 非盲検、女性44人、チボロン2.5 mg対無治療の対照、1年 | DXAで除脂肪量+0.8 kg（有意差なし）、対照より脂肪の増加が少ない |
チボロンは「アナボリック」なのか。 WADAはこれをアナボリック・アンドロゲン性ステロイドの一つに挙げており、その代謝物の一つはアンドロゲン受容体に結合します。これは規制上および薬理学上の分類であり、筋肉が増えるというエビデンスではありません。上の対照試験では、チボロンは高齢の女性の筋力を高めず、筋肉の増加についてチボロンを調べた試験はありません。
副作用とリスク
脳卒中
チボロンは、使用の最初の年から、虚血性脳卒中のリスクを高めます。LIFTでは、1.25 mgを服用した女性2,249人のうち28人が脳卒中を起こし、プラセボの2,257人では13人でした（Livial SmPC）。ベースラインの脳卒中リスクは加齢とともに上昇するため、添付文書は、5年間の使用で、50〜59歳の女性1,000人あたり約4件、60〜69歳では1,000人あたり13件の脳卒中が追加で起こると見積もっています。コクランレビューは、統合した脳卒中のエビデンスの質を非常に低いと評価し（OR 1.74、95% CI 0.99〜3.04）、データの大半はLIFTによるものでした（Formoso et al., Cochrane 2016）。
乳がん
- 乳がんの後： LIBERATEでは再発が40%上昇し（HR 1.40）、コクランレビューは、LIBERATEともう一つの試験を統合して、OR 1.5（95% CI 1.21〜1.85）を見いだしました（Formoso et al., Cochrane 2016）。
- 乳がんの既往がない場合： ランダム化試験では増加は示されず（OR 0.52、95% CI 0.21〜1.25、質の非常に低いエビデンス）、LIFTでは症例が少なくなりました。ただし添付文書は、Million Women Studyを含む観察研究が、2.5 mgで乳がんのリスクが高く、使用期間とともに上昇することを見いだしたと引用しています（Livial SmPC）。
脂質
チボロンは用量依存的にHDL（「善玉」）コレステロールを下げます。2年後に1.25 mgで16.7%、2.5 mgで21.8%の低下でした。トリグリセリドとリポタンパク質(a)は低下し、LDLは変わりません（Livial SmPC）。ランダム化試験の2024年のメタアナリシスでは、アポリポタンパク質A-I（−34.96 mg/dL、95% CI −42.44〜−27.48）とリポタンパク質(a)（−7.49 mg/dL、95% CI −12.17〜−2.81）の低下がみられ、アポリポタンパク質Bには変化がありませんでした（Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024）。添付文書は、これらの変化の臨床的な意味はわかっていないと述べています。
よくみられる副作用
添付文書には、21件の試験（チボロン群4,079人、プラセボ群3,476人）でプラセボよりも有意に多くみられた作用が挙げられています（Livial SmPC）。次のものが含まれます。
- 腟からの出血または点状出血、おりもの、子宮内膜の肥厚。
- 乳房の圧痛、下腹部または骨盤の痛み。
- 異常な毛の成長とざ瘡（にきび）。
- 体重増加と浮腫（体液貯留）。
不正出血または点状出血は、最初の3か月で女性の32.6%、11〜12か月で11.6%にみられました。6か月を超えて続く出血、後になって始まる出血、中止後も続く出血は精査すべきです。
使用してはいけない人
添付文書では、チボロンは、妊娠と授乳、確定、過去、または疑いのある乳がん、エストロゲン依存性のがん、原因不明の性器出血、未治療の子宮内膜増殖症、過去または現在の静脈血栓や既知の凝固異常、心臓発作、狭心症、脳卒中、TIAなどの動脈疾患の既往、活動性の肝疾患、ポルフィリン症では禁忌とされています（Livial SmPC）。
相互作用
- ワルファリンおよびほかの抗凝固薬： チボロンは線溶活性を高め、ワルファリンの作用を強める可能性があります。
- CYP3A4： チボロンは、CYP3A4の基質であるミダゾラムの動態を中程度に変化させました。カルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸系薬、ヒダントイン系薬、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）などの酵素誘導薬は、その分解を速める可能性があります。
法的位置づけと医療目的以外の使用
- 英国およびその他の国： 処方薬（Livial）で、英国では1991年3月に最初に承認されました（Livial SmPC）。
- 米国： 入手できません（Morga et al., Menopause 2024）。チボロンは、DEAのスケジュールIIIの一覧に挙げられたアナボリックステロイドには含まれていません（21 CFR 1308.13）。
- スポーツ： チボロンはWADAのクラスS1.1（アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）に挙げられており、競技会内外で禁止されています（WADA 2026 Prohibited List）。
要点
- 更年期の薬であり、ボディビルのステロイドではない。 チボロンは米国以外で、更年期症状に対して、また一部の国では骨粗鬆症の予防に対して、一日2.5 mgで承認されています。
- 一つのプロドラッグ、三つのホルモン作用。 その代謝物はエストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲンの各受容体に作用し、SHBGを半減させるため、遊離テストステロンが増えます。
- 骨折は減るが、脳卒中は増える。 LIFTでは、60〜85歳の女性で椎体骨折のリスクは低下しました（相対ハザード0.55）が、脳卒中のリスクはほぼ倍増し（相対ハザード2.19）、試験は早期に中止されました。
- 乳がんの後は安全でない。 LIBERATEでは再発リスクが40%高く、現在、乳がんは禁忌とされています。
- 筋肉が増えるエビデンスはない。 高齢の女性での試験では筋力への効果はみられず、筋肉の増加についてチボロンを試験した研究はありません。
- スポーツでは禁止。 WADAはチボロンをアナボリック・アンドロゲン性ステロイドに挙げており、常時禁止です。
出典
- Organon Pharma (UK) Limited. Livial 2.5 mg tablets: Summary of Product Characteristics. Revised February 11, 2025. emc.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 444008, Tibolone. PubChem.
- Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76(1-5):231–238. PubMed.
- Hofling M, Carlström K, Svane G, et al. Different effects of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels–an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):110–115. PubMed.
- Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Pharmacokinetics of tibolone in early and late postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):101–106. PubMed.
- Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008;359(7):697–708. PubMed.
- Morga A, Ajmera M, Gao E, et al. Systematic review and network meta-analysis comparing the efficacy of fezolinetant with hormone and nonhormone therapies for treatment of vasomotor symptoms due to menopause. Menopause. 2024;31(1):68–76. PubMed.
- Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. PubMed.
- Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135–146. PubMed.
- Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):911–918. PubMed.
- Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008;5(3):646–656. PubMed.
- Ribom EL, Svensson P, van Os S, et al. Low-dose tibolone (1.25 mg/d) does not affect muscle strength in older women. Menopause. 2011;18(2):194–197. PubMed.
- Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, et al. Raloxifene and tibolone in elderly women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled trial. J Am Med Dir Assoc. 2012;13(2):189.e1–7. PubMed.
- Boyanov MA, Shinkov AD. Effects of tibolone on body composition in postmenopausal women: a 1-year follow up study. Maturitas. 2005;51(4):363–369. PubMed.
- Li C, Wei M, Mo L, et al. The effect of tibolone treatment on apolipoproteins and lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:8–16. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List, class S1.1 Anabolic Androgenic Steroids. In effect January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.