P021（P21またはPeptide 021とも表記される）は、神経細胞の生存を支える天然のタンパク質である毛様体神経栄養因子（CNTF）の脳保護作用を模倣するよう設計された実験的なペプチド化合物です。ニューヨーク州発達障害基礎研究所においてアルツハイマー病の治療薬候補として開発され、オンラインでは「ヌートロピック（スマートドラッグ）」、すなわち認知機能増強薬として販売されています。CDKN1A遺伝子にコードされる細胞周期タンパク質であるp21とは無関係です。
最も重要な事実は、P021はマウス、ラット、および培養細胞でのみ研究されているという点です。ヒトでの臨床試験は公表されておらず、ClinicalTrials.govに登録された試験も確認できませんでした（ClinicalTrials.gov search）。公表されている研究のほぼすべては本化合物を発明した研究室からのものであり、その責任著者は本化合物に関する特許を保有し、Phanes Biotech社を共同設立してP021を医薬品として開発しています（Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024）。
本ページでは、公表された動物実験および規制当局の報告内容を要約しています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | 未承認の合成ペプチド；CNTF由来の「ペプチド模倣薬（ペプチドミメティック）」 |
| 由来 | アダマンタンを含む末端基を持つヒトCNTFの短い断片 |
| 化学式／分子量 (PubChem) | C₂₇H₄₂N₆O₈；578.7 g/mol (CID 56599151) |
| 提唱されている作用機序 | 白血病阻止因子（LIF）シグナル伝達を阻害し、動物の脳内でBDNFを増加させる |
| 研究された用量 | 動物のみ、主に飼料への混合（例：マウスにおいて飼料一グラムあたり60 nmol） |
| 半減期 | 開発者らは非臨床試験における血漿中半減期を3時間超と報告；ヒトでのデータなし |
| ヒトでのデータ | 公表データなし |
| 承認状況 | 確認できた限り、いかなる規制当局からも医薬品として承認されていない |
| WADAでの位置づけ | 個別の収載なし；未承認物質はS0（常時禁止）に該当 |
概要
CNTFから短いペプチドへ
CNTF自体には確立された神経保護作用がありますが、完全長の神経栄養タンパク質は医薬品には不向きです。脳の外から投与されたCNTFやBDNFは中枢神経系に到達できず数分以内に分解されてしまい、神経栄養因子を用いてアルツハイマー病を治療する初期の試みは、脳への移行性の低さ、短い半減期、および重度の副作用のために中止されました（Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022）。Iqbalらの研究室は、活性を保ったCNTFの小さな断片を見つけ出すことに着手しました。
抗体を用いてCNTFの最も活性の高い領域を特定することで、同グループはまずPeptide 6（P6）と呼ばれる11アミノ酸のペプチドを作製しました。続いてそれを、マウスにおいて新しい神経細胞の形成を促進する作用を保った4アミノ酸のコア部分（P6c）へと短縮しました（Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016）。2022年のレビューでは、このコア部分はCNTFのアミノ酸147–150番目に位置づけられています（Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022）。
アダマンタン修飾
コアペプチドをより長く存続させて脳へ到達させるため、研究者らは開始側の末端をアセチル基で保護し、反対側の末端にアダマンチル化グリシンを結合させました。アダマンタンは剛直なカゴ型の脂溶性炭化水素です。その目的は、血液脳関門の透過性を高め、ペプチドの末端からアミノ酸を切り離す酵素であるエキソペプチダーゼによる分解を遅らせることとされています（Baazaoui and Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017）。
こうして得られた化合物は、2010年にP21という名称で初めて報告され（Li et al., FEBS Lett 2010）、その後の論文ではP021と呼ばれています。PubChemには両方の名称で収載されており、CAS番号は1246751-68-7、末端基は3-カルバモイル-1-アダマンチルアミドとして特定されています（PubChem）。
| 分子 | 概要 | 公表されている研究 |
|---|---|---|
| CNTF | 完全長の天然神経栄養タンパク質 | 本ページの対象外 |
| Peptide 6 (P6) | 11アミノ酸のCNTF断片 | げっ歯類での研究 |
| P6c | P6の4アミノ酸コア | げっ歯類での研究 |
| P021 | アセチル保護基とアダマンチル化グリシンを持つP6c | げっ歯類および細胞培養での研究のみ |
| ADAMAX | P021様式の末端基を持つものとして販売されているSemax（市販表示） | なし |
P021の末端基は、販売業者によって他の製品にも流用されています。例えばADAMAXは、同じアダマンタン含有末端基を持つSemaxとして販売されていますが、これを検証した公表研究はありません。
体内での作用
作用機序および薬物動態に関するデータはすべて、開発グループによる動物実験および実験室での研究から得られたものです。
- 提唱されている作用機序。 開発者らは、P021が通常は新しい神経細胞の形成を抑制しているLIFシグナル伝達を競合的に阻害し、脳由来神経栄養因子（BDNF、神経細胞の成長と生存を支えるタンパク質）の発現を増加させると説明しています（Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022）。
- タウに対する下流の作用。 アルツハイマー病モデルマウスにおいて、BDNFの上昇は、アルツハイマー病で神経原線維変化を形成するタンパク質であるタウにリン酸基を付加する酵素、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK3β）の活性低下と関連づけられました（Kazim et al., Neurobiol Dis 2014）。
- 脳への移行。 高齢ラットにおいて、P021が血液脳関門を通過することが開発者らによって報告されています（Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015）。
- 安定性と半減期。 開発者らによる2016年のレビューでは、血漿中半減期が3時間超、人工腸液中で2時間にわたり95%超の安定性、人工胃液中で30分間にわたり90%超の安定性を示したと報告されています（Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016）。このレビューには半減期の数値の根拠となった動物種や用量は記載されておらず、ヒトでは測定されていません。
ほとんどの研究では、P021は動物の飼料に混ぜて経口投与されました。長期研究のマウスには飼料一グラムあたり60 nmolが投与され、著者らはこれをマウス一匹あたり一日約162 nmolと算出しています（Baazaoui and Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017）。これらの動物での用量をヒトの用量に換算することはできません。
規制上の位置づけ
医薬品としての承認
P021について、FDA（米国食品医薬品局）、EMA、またはその他の規制当局による承認は確認できず、登録されたヒトでの臨床試験も見つかりませんでした（ClinicalTrials.gov search）。開発者らは、アルツハイマー病の治療薬として開発を進めている候補物質であると説明しています（Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024）。スケジュールIII（Schedule III）の規制対象アナボリックステロイドの中には記載されていません（21 CFR 1308.13）。
スポーツ
P021は世界アンチ・ドーピング機構（WADA）のリストに個別には記載されていません。クラスS0は、リストの他の箇所に含まれておらず、かつヒトの治療用途として政府の保健当局から現在承認を受けていないあらゆる薬理学的物質を常時禁止しており、非臨床または臨床開発中の薬物を明示的に含めています（WADA 2026 Prohibited List）。P021のような非臨床段階の化合物はこの定義に該当します。
研究でわかっていること
ヒトでの研究はありません。以下の動物実験は小規模なものであり、ほぼすべてが開発者の研究室から報告されたものです。
正常動物および高齢動物
- 健康な成体マウス。 正常なC57Bl6マウスにおいて、P021の末梢投与は学習能力ならびに短期記憶および空間記憶を改善し、海馬における新しい神経細胞の形成と成熟を増加させました（Li et al., FEBS Lett 2010）。
- 高齢ラット。 22〜24か月齢のFischerラットにおいて、P021の慢性経口投与は加齢に伴う学習および記憶の低下を軽減し、BDNFを増加させ、シナプスマーカーを回復させました（Bolognin et al., Neurobiol Aging 2014）。
- 高齢ラットにおけるタウ。 高齢ラットにおいて、P021は脳内および脳脊髄液中のタウを若年成体に近い水準まで低下させましたが、脳脊髄液中のアミロイドβ/AβPPは低下させませんでした（Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015）。
アルツハイマー病マウスモデル
ほとんどの研究では、アミロイド斑とタウによる神経原線維変化の両方を生じるように遺伝子改変された系統である3xTg-ADマウスが使用されました。
| 研究 | 処置内容 | 主な報告結果 |
|---|---|---|
| Kazim et al., Neurobiol Dis 2014 | 9–10か月齢から開始し、12か月間飼料に混合 | 異常タウの減少；可溶性アミロイドβの低下（アミロイド斑については傾向のみ）；認知機能および神経新生の改善 |
| Baazaoui and Iqbal, J Alzheimers Dis 2017 | 目に見える病理変化が生じる前の3か月齢から飼料に混合 | 神経変性ならびにタウおよびアミロイドβ病理の予防；記憶の回復；死亡率の低下 |
| Baazaoui and Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017 | 3か月齢から21か月齢まで飼料60 nmol/g | 樹状突起およびシナプスの欠損ならびに認知機能障害の回復 |
| Wei et al., Alzheimers Res Ther 2020 | 胎生8日目から生後21日目まで母マウスの飼料を介して投与 | 4か月齢での認知機能改善；22か月齢でのタウおよびアミロイド斑の減少 |
| Wei et al., J Alzheimers Dis 2021 | 出生から生後120日目まで飼料に混合 | 認知機能障害の予防；BDNFおよびシナプスタンパク質の増加 |
12か月間の投与研究では、アミロイドに対する効果は限定的であり、可溶性アミロイドβは低下したものの、アミロイド斑の減少は統計学的有意差に達しませんでした（Kazim et al., Neurobiol Dis 2014）。この研究の各群はおよそ5–7匹のマウスで構成されていました（Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016）。
その他の動物モデル
- ダウン症候群。 ダウン症候群モデルであるTs65Dnマウスにおいて、胎生8日目から離乳まで母マウスの飼料（一グラムあたり200 nmol）を介してP021を投与したところ、仔マウスの発達遅滞および成体期における記憶障害が回復しました（Kazim et al., Sci Rep 2017）。
- 網膜変性。 3か月間処置した高齢ラットおよび18か月間処置した3xTg-ADマウスにおいて、P021は加齢黄斑変性に類似した網膜変化を軽減しました（Liu et al., Front Aging Neurosci 2019）。
- CDKL5欠損症。 開発者を共著者とするボローニャの研究グループは、CDKL5を欠損したヒト神経細胞株においてP021が異常を是正することを見出しました。しかし、Cdkl5ノックアウトマウスにおいては、慢性投与を行ってもBDNFは上昇せず、脳構造の改善もみられず、行動面での有益性は限定的なものにとどまりました（Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024）。
このCDKL5研究は、細胞やある動物モデルでみられた効果が、別のモデルでも常に現れるとは限らないことを示す有用な例です。
副作用とリスク
ヒトにおける安全性は不明
ヒトでの安全性データは存在しません。動物において、開発者らはラットで検出可能な免疫反応はみられず（Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015）、最長1年間処置したマウスでも有害作用はみられなかったと報告しています（Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016）。これらは発明グループによる記述であり、独立した評価のために公表された正式な毒性試験ではありません。
理論上の懸念
P021は脳内の成長因子シグナル伝達を変化させるように設計されています。完全長の神経栄養因子を用いてアルツハイマー病を治療する初期の試みは、重度の副作用が一因となって中止されました（Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022）。小さな断片であればヒトにおいてそのような問題を回避できるかどうかは不明です。
製品の真正性と品質
「P21」または「P021」として販売されている製品は、規制されていない研究用試薬（リサーチケミカル）の流通経路から供給されています。薬局方の基準や市販製品の公表された分析結果は存在しないため、特定の製品の成分の真正性、用量、純度、および無菌性を確認することはできません。
利益相反
P021に関するほぼすべての論文に、発明者が著者として名を連ねています。同氏はP021の組成および用途に関する特許を保有し、Phanes Biotech社の共同設立者兼最高科学責任者（CSO）であり、P021を治療薬として開発しています（Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024）。独立した追試は限られています。
要点
- CNTF由来の研究用ペプチド。 P021は、安定性と脳への移行性を高めるためにアダマンタン含有末端基が付加された、毛様体神経栄養因子の4アミノ酸断片です。
- 動物データのみ。 マウスおよびラットでの研究では記憶の改善、新しい神経細胞の増加、およびタウ病理の減少が報告されていますが、ヒトでの臨床試験は公表も登録もされていません。
- 大部分が一つの研究室からの報告。 ほぼすべての研究が発明グループによるものであり、部分的に独立した唯一のマウス研究では限定的な有益性しか認められませんでした。
- 薬物動態は非臨床段階。 非臨床試験から血漿中半減期は3時間超と報告されていますが、ヒトの体内での動態については何もわかっていません。
- 未承認でありスポーツでは禁止。 いかなる規制当局もP021を承認しておらず、WADAのクラスS0によりこのような未承認物質は常時禁止されています。
出典
- Li B, Wanka L, Blanchard J, et al. Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice. FEBS Lett. 2010;584(15):3359–3365. PubMed.
- Kazim SF, Iqbal K. Neurotrophic factor small-molecule mimetics mediated neuroregeneration and synaptic repair: emerging therapeutic modality for Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2016;11(1):50. PubMed.
- Baazaoui N, Iqbal K. Alzheimer’s disease: challenges and a therapeutic opportunity to treat it with a neurotrophic compound. Biomolecules. 2022;12(10):1409. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Ac-dggl-adamatanylglycine-NH2 (P021), PubChem CID 56599151. PubChem.
- Bolognin S, Buffelli M, Puoliväli J, Iqbal K. Rescue of cognitive-aging by administration of a neurogenic and/or neurotrophic compound. Neurobiol Aging. 2014;35(9):2134–2146. PubMed.
- Kazim SF, Blanchard J, Dai CL, et al. Disease modifying effect of chronic oral treatment with a neurotrophic peptidergic compound in a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2014;71:110–130. PubMed.
- Khatoon S, Chalbot S, Bolognin S, et al. Elevated tau level in aged rat cerebrospinal fluid reduced by treatment with a neurotrophic compound. J Alzheimers Dis. 2015;47(3):557–564. PubMed.
- Kazim SF, Blanchard J, Bianchi R, Iqbal K. Early neurotrophic pharmacotherapy rescues developmental delay and Alzheimer’s-like memory deficits in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome. Sci Rep. 2017;7:45561. PubMed.
- Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of amyloid-β and tau pathologies, associated neurodegeneration, and cognitive deficit by early treatment with a neurotrophic compound. J Alzheimers Dis. 2017;58(1):215–230. PubMed.
- Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of dendritic and synaptic deficits and cognitive impairment with a neurotrophic compound. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):45. PubMed.
- Liu Y, Wei W, Baazaoui N, et al. Inhibition of AMD-like pathology with a neurotrophic compound in aged rats and 3xTg-AD mice. Front Aging Neurosci. 2019;11:309. PubMed.
- Wei W, Wang Y, Liu Y, et al. Prenatal to early postnatal neurotrophic treatment prevents Alzheimer-like behavior and pathology in mice. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):102. PubMed.
- Wei W, Liu Y, Dai CL, et al. Neurotrophic treatment initiated during early postnatal development prevents the Alzheimer-like behavior and synaptic dysfunction. J Alzheimers Dis. 2021;82(2):631–646. PubMed.
- Mottolese N, Loi M, Trazzi S, et al. Effects of a ciliary neurotrophic factor (CNTF) small-molecule peptide mimetic in an in vitro and in vivo model of CDKL5 deficiency disorder. J Neurodev Disord. 2024;16(1):65. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Search results for “P021”. US National Library of Medicine. Accessed October 2026. ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. WADA.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.