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ヒューマニン

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ヒューマニンは、ミトコンドリア16SリボソームRNA遺伝子（MT-RNR2）の内部にあるミトコンドリアDNAにコードされた、24個のアミノ酸からなる小さなペプチドです。2001年に日本の研究グループが、アルツハイマー病関連の毒素にさらされた神経細胞を生存させる遺伝子をスクリーニングするなかで発見しました（Hashimoto et al., PNAS 2001）。これは最初に知られたミトコンドリア由来ペプチド（MDP）であり、このファミリーには後にMOTS-cも含まれるようになりました（Lee et al., Trends Endocrinol Metab 2013）。

細胞や動物において、ヒューマニンおよびより強力な実験室合成アナログは、多くの組織をストレスや細胞死から保護し、げっ歯類ではインスリン感受性を改善します。最も重要な事実は、ヒューマニンやそのアナログをヒトに投与した試験は一つもないという点です。ヒトでの研究は体内の内因性ヒューマニン濃度を測定しているだけであり、その濃度はいくつかの研究では加齢とともに低下し、運動によって上昇します。ヒューマニンはいずれの国・地域でも承認された医薬品ではありません。

このページでは、発表されている実験室、動物、およびヒト観察研究の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 ミトコンドリア由来ペプチド（MDP）；内因性の細胞保護ペプチド
構造 アミノ酸24個；C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂、2,687.2 g/mol（PubChem）
起源 ミトコンドリア16S rRNA遺伝子（MT-RNR2）内部の75塩基対のオープンリーディングフレーム
主な実験室アナログ HNG（S14G-ヒューマニン）、アミノ酸一つの置換；約1,000倍強力と報告されている
検討された用量 動物のみ、主にアナログのHNG（例：加齢マウスに4 mg/kgを週二回腹腔内注射）。ヒトでの用量データなし
半減期 ヒトのデータなし。マウスでのHNG：注射後≈30分；ラット：4時間超
既知の結合パートナー FPRL1（FPR2）受容体；CNTFR/WSX-1/gp130受容体複合体；細胞内外のBaxおよびIGFBP-3
米国での位置づけ FDA未承認；ヒトに投与する登録試験なし；規制物質ではない
WADAでの位置づけ 2026年リストに明記なし；未承認物質はS0に該当し、常時禁止

概要

ヒューマニンは「レスキュー（救出）」スクリーニングによって発見されました。研究者らはアルツハイマー病患者の脳（後頭葉皮質）から得た遺伝子ライブラリーを、変異型アルツハイマー病遺伝子によって死滅するようプログラムされた神経細胞に導入し、生き残った細胞から遺伝子を回収しました（Hashimoto et al., PNAS 2001）。保護作用を示したクローンは、細胞が培養液中に分泌し細胞外から働く短いペプチドをコードしていました。

この遺伝子はミトコンドリア16S rRNA遺伝子の75塩基対の領域にあります。ミトコンドリアは細胞の他の部分とはわずかに異なる遺伝暗号を読み取るため、同じ領域でも翻訳される場所によってわずかに異なるペプチドが生じる可能性があります。両方の型に生物学的活性があり、細胞内のどこで実際にヒューマニンが作られているのかは今も解明されていません（Lee et al., 2013）。同様の配列はミトコンドリアDNAのコピーとして核ゲノムにも存在しており、全体像を複雑にしています（Guo et al., Nature 2003、Lee et al., 2013）。

PubChemでは、ヒューマニンは化学式C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂、分子量2,687.2 g/molの24残基ペプチドとして登録されています（PubChem CID 16131438）。2016年には、同じ領域にコードされたさらに六つのペプチドがスモール・ヒューマニン様ペプチド（SHLP1–6）として報告されました（Cobb et al., Aging 2016）。

アナログ

ほとんどの動物研究では、天然型ヒューマニンではなく改変型が使われています。それぞれ変更された位置によって命名されています。

アナログ 変更点 報告されている作用
HNG（S14G-ヒューマニン） 14番目のセリンをグリシンに置換 天然型ヒューマニンが1–10 μMを必要としたのに対し、10 nMで培養神経細胞を完全に保護した（Hashimoto et al., PNAS 2001）；約1,000倍強力と記述されている（Muzumdar et al., PLoS One 2009）
F6A-ヒューマニン 6番目のフェニルアラニンをアラニンに置換 IGFBP-3に結合しなくなる（Ikonen et al., PNAS 2003）
HNGF6A 両方の変更を組み合わせたもの 強力であり、かつIGFBP-3に結合しない；ラットのインスリン研究で使用された（Muzumdar et al., 2009）

同じセリンをグリシンではなくアラニンに置換すると活性が消失し、また8番目のシステインも必須でした（Hashimoto et al., J Neurosci 2001）。

考えられている作用機序

ヒューマニンは細胞外と細胞内の両方で作用するとみられています。以下の知見は細胞培養および単離タンパク質から得られたものです。

  • 細胞表面受容体。 ヒューマニンはアミロイドβが利用するのと同じ受容体であるホルミルペプチド受容体FPRL1（マウスではFPR2）を活性化し、アミロイドβがこの受容体にアクセスするのを妨げる可能性があります（Ying et al., J Immunol 2004）。また、CNTFR、WSX-1、gp130からなるサイトカイン受容体複合体にも結合し、神経細胞内でSTAT3シグナル伝達をオンにします（Hashimoto et al., Mol Biol Cell 2009）。
  • 細胞死タンパク質の阻害。 細胞内では、ヒューマニンはプログラム細胞死（アポトーシス）を引き起こすタンパク質であるBaxに結合し、Baxがミトコンドリアへ移動してシトクロムcを放出するのを阻止します（Guo et al., Nature 2003）。
  • IGFBP-3。 ヒューマニンはインスリン様成長因子結合タンパク質3に高い親和性で、IGF-1の結合と競合しない部位に結合し、一部の細胞種ではIGFBP-3誘発性の細胞死を阻害しましたが、他の細胞種では阻害しませんでした（Ikonen et al., PNAS 2003）。

成長ホルモンおよびIGF-1との関連

ヒューマニン濃度は成長ホルモン（GH）およびIGF-1軸とは逆方向に動きます（Lee et al., Aging Cell 2014）。

  • マウスにおいて、GHまたはIGF-1を20日間注射すると血漿ヒューマニンが≈30%低下しました。過剰なGHを産生するよう遺伝子改変されたマウスでは、ヒューマニンが70%低くなっていました。
  • GH分泌不全症の小児11名において、ヒューマニンはIGF-1と強い逆相関を示しました（r = −0.69）。50 μg/kg/日の臨床GH治療を四週間行ったところ、血漿ヒューマニンが≈20%低下しました。
  • IGF-1が非常に低いGH受容体欠損症（ラロン症候群）の人では、条件を揃えた親族と比べてヒューマニンが80%高くなっていました（各群6名）。

これらは小規模な研究であり、ヒューマニンの変化が健康にとって何を意味するのかはわかっていません。関連するライブラリーページ：HGHおよびIGF-1。

薬物動態

ヒトにおけるヒューマニンやそのアナログの薬物動態研究は発表されていません。

唯一の専門研究では、げっ歯類に単回腹腔内注射した後のHNGをELISA法で測定しています（Chin et al., Endocrinology 2013）。

動物種と用量 所見
正常マウス、HNG 2 mg/kg 速やかな消失；半減期≈30分（1時間未満）
HNGF6Aを投与されたマウス、またはIGFBP-3を欠損したマウス HNGを投与された正常マウスよりも半減期が長く、IGFBP-3への結合が消失に影響することが示された
ラット、HNG 5 mg/kg 半減期は4時間超；血漿中で最も濃度が高く、肝臓ではより低く、脳および心臓では検出限界未満

著者らは、ラットにはより高い用量が投与されたこと、そして種差の理由は不明であることを指摘しています。天然型ヒューマニン、HNG、HNGF6Aは動態が異なるため、これらの数値はいずれもヒトには当てはめられません。

規制上の位置づけ

  • 承認。 ヒューマニンおよびそのアナログは、FDA（米国食品医薬品局）やその他のいかなる規制当局からも医薬品として承認されていません。
  • 臨床試験。 ClinicalTrials.govの検索では、ヒューマニン濃度を測定する観察研究（たとえば心臓手術後や腎障害において）や、ヒューマニンを検査マーカーとして用いる運動研究または麻酔研究のみが見つかりました。参加者にヒューマニンを投与する試験は一つもありません（ClinicalTrials.gov）。
  • FDAの薬局調製レビュー。 ヒューマニンは、2026年4月22日更新時点の、薬局調製（compounding）において重大な安全上のリスクをもたらす可能性があるバルク原薬のFDAリストには記載されていません（FDA）。記載がないことは承認を意味するものではなく、FDAがレビューを発表していないことを意味します。
  • 規制物質。 ヒューマニンは蛋白同化ステロイドを対象とする米国のスケジュールIII（Schedule III）リストには記載されていません（21 CFR 1308.13）。
  • スポーツ。 2026年の世界アンチ・ドーピング機構（WADA）禁止表国際基準（Prohibited List）にヒューマニンは明記されていません。同リストのS0分類は、リストの他の箇所に含まれない薬理学的物質であって、前臨床開発中の薬物など「ヒトの治療用途としていかなる政府保健規制当局からも現在承認されていないもの」を常時禁止しています（WADA 2026 Prohibited List）。未承認のペプチドとして、ヒューマニンおよびそのアナログはこの規定に該当するとみられます。対照的に、MOTS-cはS4.4.1に明記されています。

研究でわかっていること

神経細胞と脳（細胞培養および動物）

ヒューマニンはアルツハイマー病関連の毒性に対する作用によって発見されました。培養神経細胞において、多数の変異型アルツハイマー病遺伝子やアミロイドβによる細胞死を阻止しましたが、グルタミン酸やプリオン断片など無関係な傷害による細胞死は阻止しませんでした（Hashimoto et al., J Neurosci 2001）。

動物での結果は以下のとおりです。

  • 脳卒中モデル。 脳動脈を閉塞させたマウスにおいて、30分前に0.1 μgのHNGを脳内に注射したところ、梗塞（損傷組織）体積が56.2%から26.1%に減少しました。腹腔内に投与されたHNGも梗塞サイズを縮小させました（Xu et al., Stroke 2006）。
  • 認知機能の老化。 生後18か月からHNG 4 mg/kgを週二回腹腔内注射された雌マウスは、未処置のマウスよりもいくつかのバランス試験および記憶試験で良好な成績を示しました（Yen et al., Sci Rep 2018）。

これらの作用はいずれもヒトでは検討されていません。

インスリン感受性（ラット）

主な代謝研究では、インスリン感受性を測定する基準法であるクランプ試験がラットで行われました（Muzumdar et al., PLoS One 2009）。

モデル 処置 主な所見
正常ラット ヒューマニンを脳内に持続注入 グルコース注入速度の上昇、肝糖産生の低下、筋肉でのグルコース取り込みの増加；この作用には視床下部のSTAT3が必要であった
正常ラット アナログのHNGF6Aを静脈内に持続注入、0.05 mg/kg/h 同じ作用が再現された；視床下部のSTAT3を遮断すると肝臓での作用が完全に消失した
Zucker糖尿病肥満ラット（糖尿病モデル） HNGF6A 100 μgの単回静脈内投与（n = 5）対生理食塩水（n = 4） 血糖値が平均293 mg/dLからほぼ50%低下し、≈90分後に始まって4時間後まで持続した

同じ論文で、単離した肝細胞における糖産生に対してヒューマニンは直接的な作用を示さなかったと報告されており、著者らが肝臓への作用は脳を介していると結論づけたのはそのためです。自己二量体化できない型のヒューマニンには、代謝への作用がまったくありませんでした。

同じミトコンドリア領域に由来する関連ペプチドもげっ歯類で同様の挙動を示します。脳内に持続注入されたSHLP2もインスリン感受性改善因子として働き、その血中濃度は加齢とともに低下しました（Cobb et al., Aging 2016）。

心臓と血管（動物および観察研究）

生後18か月から14か月間、ヒューマニンアナログであるHNGを腹腔内注射された雌マウスでは、未処置の高齢マウスと比べて心臓のコラーゲン蓄積（線維化）が少なく、死滅しつつある細胞も少なくなっていました（Qin et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2018）。

ヒトでのデータは相関関係にとどまります。冠動脈造影検査を受けた患者40名のうち、冠動脈内皮機能が低下している患者は正常な機能をもつ患者よりも血漿ヒューマニンが低くなっていました（1.3 ± 1.1対2.2 ± 1.5 ng/mL、p = 0.03）（Widmer et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013）。このような関連は、ヒューマニンを増やすことで動脈が保護されることを示すものではありません。

ヒトにおける運動とヒューマニン

ヒトでの運動研究は、注射されたペプチドではなく体内の内因性ヒューマニンを測定しています。

研究 デザイン 所見
Woodhead et al., J Appl Physiol 2020 トレーニング習慣のない若年男性10名、高強度インターバル運動を一回行い、その後2週間で6回実施 一回の運動直後に筋肉中および血漿中のヒューマニンが上昇した。二週間のトレーニングにより安静時血漿ヒューマニンが低下する傾向がみられた（p = 0.063）
Gidlund et al., Physiol Rep 2016 耐糖能異常のある男性55名をレジスタンストレーニング、ノルディックウォーキング、または対照群に12週間ランダム化割り付け レジスタンストレーニングにより筋肉のヒューマニンタンパク質が35%上昇した；血清ヒューマニンはいずれの群でも変化しなかった

老化と寿命

寿命に関する最も直接的なデータは線虫およびマウスから得られています（Yen et al., Aging 2020）。

  • 線虫。 ヒューマニンを過剰発現させると平均寿命が17.7日から19.0日に延びました。この延長効果はFOXO遺伝子であるdaf-16を欠損した線虫では消失したため、その経路に依存しています。
  • マウス。 生後18か月から開始し14か月間継続したHNG 4 mg/kgの週二回投与では、寿命に有意な差は生じませんでした。ただし処置されたマウスでは、各測定あたり5匹の群において、生後28か月時点で内臓脂肪が少なく、除脂肪量が多く、血中IGF-1が低くなっていました。
  • 種を超えた比較。 ヒューマニンはマウスやアカゲザルでは加齢とともに低下しましたが、長寿のげっ歯類であるハダカデバネズミでは二十年間にわたり安定していました。
  • 百寿者の家系。 百寿者の子ども（n = 18）は、年齢を一致させた対照（n = 19）よりも血中ヒューマニンが高くなっていました。

ヒトでの濃度データは一致していません。いくつかの研究は加齢に伴う低下を報告していますが（Muzumdar et al., 2009、Lee et al., 2013）、別の研究では健康な被験者において血漿ヒューマニンが年齢と正の相関を示し、アルツハイマー病では低く、2型糖尿病では差がないことが見いだされました（Conte et al., Geroscience 2021）。測定には異なるELISA測定系が使われており、研究間の比較には限界があります。

遺伝的バリアント

ヒューマニンの読み枠における二つの自然変異（バリアント）が、ヒトでの転帰と関連づけられています。

  • ミトコンドリアのバリアント（rs2854128）は低い血中ヒューマニンと関連しており、米国の健康と退職に関する研究（Health and Retirement Study）の10,000名超の参加者において、算出された「認知年齢」が高いことと関連していました（beta 0.195；95% CI 0.056–0.333；p = 0.006）（Yen et al., Sci Rep 2018）。
  • アルツハイマー病リスクアレルであるAPOE4を保有するアシュケナージ系百寿者に多くみられるP3Sと呼ばれるまれなバリアントは、マウスモデルにおいて通常のヒューマニンよりも強くAPOE4に結合し、アミロイドの蓄積をより大きく減少させました（Miller et al., Aging Cell 2024）。

自然のバリアントとの関連は、このペプチドを注射することの安全性や効果については何も語っていません。

副作用とリスク

ヒトでの安全性データはない

ヒューマニンやそのアナログをヒトに投与した発表済みの研究はないため、ヒトにおける副作用、忍容される用量範囲、免疫反応、長期的影響は不明です。「研究用ペプチド」として販売されている物質は医薬品の基準で製造されていないため、同一性、純度、無菌性は確認されていません。

腫瘍生物学における二面性

ヒューマニンは、損傷した細胞やがん化した細胞を除去する仕組みでもあるプログラム細胞死（アポトーシス）を阻害するため、がんにおける作用は不確実であり、有害となる可能性があります。

  • トリプルネガティブ乳がんをもつマウスにおいて、全身投与されたヒューマニンは腫瘍細胞の死滅を減少させ、化学療法の効果を減弱させ、腫瘍の増殖と肺転移の発生を加速させました。著者らは、変性疾患に対してヒューマニンを検討する際には注意が必要であると記しています（Moreno Ayala et al., Sci Rep 2020）。
  • 別のマウス研究は逆の方向を示しました。HNGはシクロホスファミド化学療法から精子産生細胞と白血球を保護する一方で、同薬によるメラノーマ（悪性黒色腫）転移の抑制作用を損なわず、さらには増強しました（Lue et al., Endocrinology 2015）。

創薬標的としてのヒューマニンに関する2019年のレビューでは、臨床応用に進む前に、がんの進行と化学療法抵抗性をめぐるこの論争を解決する必要があると結論づけられました（Zuccato et al., Expert Opin Ther Targets 2019）。

GH/IGF-1軸への影響

マウスでは、化学療法の有無にかかわらずHNGが血漿IGF-1を低下させ（Lue et al., 2015）、長期のHNG投与も加齢マウスの血中IGF-1を低下させました（Yen et al., 2020）。げっ歯類ではIGF-1が低いことは長寿と関連していますが、筋肉の増加を求める人にとって望ましい目標とはいえず、ヒトにおけるこの相互作用の方向性も検討されていません。

アンチ・ドーピング

ヒューマニンはWADAのリストに明記されていませんが、S0分類はヒトの治療用途として規制当局の承認を受けていない物質を常時禁止しています（WADA 2026 Prohibited List）。ドーピング検査のある競技のアスリートは、この種の未承認ペプチドは対象に含まれると考える必要があります。

要点

  • 最初のミトコンドリア由来ペプチド。 ヒューマニンはミトコンドリア16S rRNA遺伝子にコードされた24個のアミノ酸からなるペプチドで、2001年に神経細胞を保護する遺伝子のスクリーニングで発見されました。MOTS-cも同じファミリーに由来します。
  • いかなる種類のヒト試験もない。 処置に関する結果はすべて細胞、線虫、マウス、ラットから得られたもので、通常は天然型ヒューマニンではなく実験室アナログのHNGが使われています。
  • 動物での作用は幅広いが寿命延長は証明されていない。 HNGはマウスで脳卒中による損傷や心臓の線維化を軽減し、ラットでインスリン感受性を改善しましたが、中年期からの週二回投与ではマウスの寿命は有意には延びませんでした。
  • ヒトでの研究は自然の濃度を測定しているのみ。 運動は筋肉のヒューマニンを上昇させ、低濃度はアルツハイマー病や冠動脈内皮機能の低下と関連していますが、加齢とともに濃度が低下するかどうかについては研究間で結果が一致していません。
  • 無視できないがんの懸念。 ヒューマニンはアポトーシスを阻害するため、マウスの乳がんモデルで腫瘍の増殖と転移を加速させており、レビュー著者らはこの問題を未解決としています。
  • 承認も安全性プロファイルもない。 承認された医薬品ではなく、薬局調製についてFDAのレビューも受けていません。未承認物質としてWADAのS0分類に該当します。

出典

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