LL-37は、ヒトが産生する唯一のカテリシジン（cathelicidin）系抗菌ペプチドです。hCAP18と呼ばれるより大きなタンパク質から切り出される37アミノ酸の断片であり、白血球や皮膚、その他のバリア組織において自然免疫系の一部を担っています。実験室で細菌を殺傷する作用のほか、創傷治癒、血管新生、炎症にも影響を及ぼします。
LL-37の合成品は、慢性の下肢潰瘍および足潰瘍に対する外用薬として試験されたことがあり、悪性黒色腫（メラノーマ）の皮膚転移に対する腫瘍内注射としても一度試験されています。医薬品として承認されたLL-37製品は存在せず、最大規模のランダム化試験（静脈性下肢潰瘍患者148名対象）では主要評価項目を達成できませんでした。回復や怪我の修復、体組成の改善を目的としてLL-37を皮下注射したヒト試験は行われていません。
このページでは、臨床試験、実験室での研究、および規制当局が報告している内容を要約しています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | ヒト宿主防御（抗菌）ペプチド、カテリシジンファミリー |
| 由来 | CAMP遺伝子にコードされるhCAP18のC末端断片 |
| 大きさ | 37アミノ酸、C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃、分子量 ≈4493（PubChem） |
| 承認状況 | 未承認、治験薬として研究（一般名ロポカンプチド［ropocamptide］） |
| ヒトで研究された投与経路 | 潰瘍への外用塗布、小規模な悪性黒色腫試験一試験での腫瘍内注射 |
| 試験での濃度または用量 | 潰瘍に対し0.5–3.2 mg/mL溶液、0.5 mg/gクリーム、腫瘍あたり週一回250–500 µg |
| 半減期 | 未確立、公表されたヒト薬物動態試験なし |
| FDA薬局調製（compounding）分類 | かつてカテゴリー2（重大な安全上のリスクをもたらす可能性がある物質）に分類、その後収載申請取り下げ |
| WADAの位置づけ | 個別記載なし、未承認物質はS0（常時禁止）に該当 |
概要
LL-37は1995年にヒト骨髄遺伝子ライブラリーから初めて予測され、最初の四つの残基にちなんでFALL-39と名付けられました。この遺伝子は主に骨髄と精巣で活性化していることが確認されました（Agerberth et al., PNAS 1995）。一年後、同じ研究グループが、顆粒球から放出される成熟ペプチドは二残基短く二つのロイシンで始まることを示し、そこからLL-37と命名されました（Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996）。研究グループはまた、この遺伝子がヒトゲノムにおける唯一のカテリシジン遺伝子であると結論づけました（Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996）。
前駆体であるhCAP18は好中球の顆粒内に貯蔵されています。細胞外へ放出された後に初めて、酵素プロテイナーゼ3によって活性型のLL-37へと切断されます（Sørensen et al., Blood 2001）。このペプチドはディフェンシンとは異なりシステイン架橋を持たず、その一部は親水性面と親油性面を持つらせん構造である両親媒性ヘリックスに折りたたまれると予測されています（Agerberth et al., PNAS 1995）。PubChemには化学式と約4493の分子量が記載されています（PubChem CID 16198951）。
ビタミンDによる制御
CAMP遺伝子は活性型ビタミンDによって直接オンになります。そのプロモーター領域にはビタミンD応答配列が存在し、培養細胞において1,25-ジヒドロキシビタミンD3はヒトのケラチノサイト（角化細胞）、単球、好中球でのCAMP発現を上昇させました（Wang et al., J Immunol 2004）。この応答配列は霊長類では保存されていますが、マウス、ラット、イヌのゲノムには存在しません（Gombart et al., FASEB J 2005）。そのため、ビタミンDとカテリシジンに関するげっ歯類での研究結果は、そのままヒトには当てはまりません。ビタミン自体についてはビタミンD3を参照してください。
殺菌以外の役割
| 知見 | モデル | 出典 |
|---|---|---|
| hCAP18は受傷後の皮膚で増加し48時間後にピークに達するが、慢性潰瘍の縁では低値または欠如している | ヒト皮膚生検 | Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003 |
| LL-37に対する抗体が再上皮化（創傷の表面を皮膚が覆う過程）を阻害した | 器官培養ヒト皮膚 | Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003 |
| LL-37が受容体FPRL1を介して新しい血管の成長を誘導した | 内皮細胞、ニワトリ胚漿尿膜、ウサギ後肢虚血モデル | Koczulla et al., J Clin Invest 2003 |
| LL-37が自己DNAに結合し、乾癬におけるインターフェロン放出の引き金に変える | ヒト免疫細胞 | Lande et al., Nature 2007 |
| 酒さ（ロザケア）の皮膚には異常に高濃度のカテリシジンが含まれ、酒さ型の断片が皮膚炎症を引き起こした | ヒト皮膚、マウス | Yamasaki et al., Nat Med 2007 |
| 重症先天性好中球減少症（コストマン病）の患者ではLL-37が欠乏し重度の歯周病を呈していたが、骨髄移植後にLL-37がほぼ正常化した一名は例外であった | 患者6名、対照22名 | Pütsep et al., Lancet 2002 |
これらの知見は、LL-37が抗菌物質であると同時にシグナル伝達分子でもあることを示しています。また、LL-37は多ければよいというものではなく、高値になると炎症性皮膚疾患と関連することも示しています。
体内での動態
合成LL-37をいずれかの経路でヒトに投与した際の吸収、血中濃度、または半減期を報告した公表論文はありません。以下に示す試験はいずれも局所への外用塗布または腫瘍内への注射であり、全身の薬物動態は報告されていません。
ある実験室研究では、ヒト血漿がLL-37の抗菌活性を阻害することが見いだされました。このペプチドは血漿中で急速に分解されたのではなく、スカベンジャー（捕捉因子）として働くとみられる血漿タンパク質のアポリポタンパク質A-Iに結合していました（Wang et al., J Biol Chem 1998）。これはin vitro（試験管内）のデータであり、半減期を確立するものではありません。
ヒトでの薬物動態試験が見つからなかったため、このページではLL-37の半減期の数値は記載していません。
規制上の位置づけ
- 未承認。 LL-37は静脈性下肢潰瘍に対する治験薬として開発されてきました。2021年の第IIb相試験の論文には、開発企業のPromore Pharma社が一般名としてロポカンプチド（ropocamptide）を使用したことが記されています（Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021）。
- FDAの薬局調製（compounding）リスト。 FDA（米国食品医薬品局）は暫定的な薬局調製ポリシーにおいて、カテリシジンLL-37をカテゴリー2（重大な安全上のリスクをもたらす可能性があるバルク原薬のグループ）に分類しました。その後、収載申請は取り下げられましたが、FDAのページには依然として懸念事項が記載されています。具体的には、免疫原性（ペプチドに対する免疫反応）の可能性、ペプチド不純物、ヒトでの安全性データの不足、ならびに男性生殖機能への悪影響や一部組織における腫瘍促進作用を示す非臨床知見が挙げられています（FDA, 2026）。同じセクションにはBPC-157も掲載されています。
- スポーツ。 LL-37は世界アンチ・ドーピング機構（WADA）のリストに個別名は記載されていません。セクションS0では、リストの他の項目に該当せず、かつヒトの治療用途として保健当局から現在承認を得ていない薬理学的物質を常時禁止としています（WADA 2026 Prohibited List）。
研究でわかっていること
対照群を置いたヒトのデータはすべて、慢性創傷に対する局所使用から得られたものです。筋肉の損傷、腱の修復、トレーニングからの回復、または体組成を目的としたLL-37の試験はありません。
静脈性下肢潰瘍：最初の試験（第I/II相）
初のヒト試験には、治癒しにくい静脈性下肢潰瘍を持つ34名が登録されました。3週間のプラセボ期間の後、参加者は0.5、1.6、3.2 mg/mLのLL-37溶液またはプラセボのいずれかにランダム化され、週二回、4週間塗布されました（Grönberg et al., Wound Repair Regen 2014）。
| 群 | プラセボに対する治癒速度 | 潰瘍面積の平均縮小率 |
|---|---|---|
| 0.5 mg/mL | ≈6倍高い（p = 0.003） | 68% |
| 1.6 mg/mL | ≈3倍高い（p = 0.088、有意差なし） | 50% |
| 3.2 mg/mL | プラセボと差なし | 改善の報告なし |
最も高い濃度では効果が見られず、用量を増やせば効果が高まるわけではないことが示唆されます。局所および全身の安全上の懸念は報告されませんでした。
静脈性下肢潰瘍：より大規模な試験（第IIb相、HEAL LL-37）
続く試験では、ポーランドとスウェーデンの患者149名（治療を受けたのは148名）が、圧迫療法への上乗せとして0.5または1.6 mg/mLのLL-37、あるいはプラセボを週二回、13週間塗布する群にランダム化されました（Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021）。最大の解析対象集団（full analysis set）における結果は以下のとおりです。
| 評価項目 | 0.5 mg/mL (n = 46) | 1.6 mg/mL (n = 48) | プラセボ (n = 50) |
|---|---|---|---|
| 確認された完全閉鎖 | 26.5% | 24.7% | 25.3% |
| 一日あたりの治癒率 | 0.0261 | 0.0112 | 0.0204 |
| 潰瘍が少なくとも50%縮小した割合 | 56.4% | 35.0% | 46.2% |
| 創傷面積の平均縮小率 | 35.6% | 4.0% | 51.7% |
これらの差はいずれも統計学的に有意ではなく、試験は主要評価項目を達成できませんでした。10 cm²以上の潰瘍を対象とした事後解析（データを見た後に決定された解析）では、完全閉鎖の割合が0.5 mg/mL群で28.1%、プラセボ群で8.1%でした（p = 0.0458、片側検定）。より小さな潰瘍では、数値の上ではプラセボの方が良好でした。このような事後サブグループ解析の結果は仮説を生むにとどまり、確認するには新たな試験が必要です。著者のうち三名は開発企業の社員でした。
糖尿病性足潰瘍
ジャカルタで実施された二重盲検試験では、糖尿病性足潰瘍（大半が非感染または軽度感染）を持つ25名が、0.5 mg/gのLL-37クリーム群（n = 13）またはプラセボクリーム群（n = 12）にランダム化され、週二回、4週間塗布されました（Miranda et al., Arch Dermatol Res 2023）。
| 日数 | 肉芽形成指数の増加（LL-37） | 肉芽形成指数の増加（プラセボ） | p |
|---|---|---|---|
| 7 | 0.41 | 0.16 | 0.031 |
| 14 | 0.60 | 0.27 | 0.009 |
| 21 | 0.64 | 0.30 | 0.006 |
| 28 | 0.64 | 0.36 | 0.037 |
肉芽形成指数とは、創底のうち新しい治癒組織で覆われた割合のことです。LL-37は炎症マーカーであるIL-1αやTNF-αを低下させず、細菌数も有意には減少させませんでした。この試験は小規模であり、期間もわずか4週間でした。
悪性黒色腫の皮膚転移
MD Andersonがんセンターは、皮膚転移を伴う悪性黒色腫に対し、腫瘍あたり250 µgから開始して最大8週間にわたり週一回LL-37を腫瘍内注射する第I/II相試験を実施しました。登録されたのはわずか4名で、結果が報告されたのは腫瘍あたり250または500 µgを投与された3名でした（ClinicalTrials.gov NCT02225366）。有効性を判断するには規模が小さすぎる試験です。
COVID-19に対する遺伝子改変細菌の経口投与
COVID-19の入院患者238名を対象としたある非盲検試験では、LL-37を産生するよう遺伝子改変したLactococcus lactis株を経口投与し、早期に開始した場合にウイルスRNAの消失が早まったと報告されました（Zhao et al., J Med Virol 2023）。これは生菌製剤であり合成ペプチドではなく、また試験は盲検化されていませんでした。
副作用とリスク
臨床試験で報告された事象
- 下肢潰瘍の試験。 第IIb相試験では、患者の43%が少なくとも一つの有害事象を報告し、その数は各群で同程度でした（20、24、20名）。4名の患者における六件の事象が治験薬と関連がある可能性ありと判定されました（創傷感染、皮膚炎、下肢の腫脹、およびプラセボ群での深部静脈炎一件）。重篤な事象は11名（7.4%）に発生しましたが、いずれも治験薬との関連はないと判定されました（Mahlapuu et al., 2021）。
- 糖尿病性足潰瘍の試験。 LL-37クリーム群13名のうち一名に軽度の刺激性接触皮膚炎が生じましたが、著者らは創傷滲出液によるものとしています（Miranda et al., 2023）。
- 悪性黒色腫への注射。 週一回の注射を8回受けた63歳の女性において、開始から約45日後に多数のいぼ状の皮膚病変が出現しました。生検では異型扁平上皮増殖が認められ、一部は急速に増大する皮膚腫瘍であるケラトアカントーマに類似していました。すべての病変は投与中止から2か月以内に消失しました（Dolkar et al., J Cutan Pathol 2018）。臨床試験登録には、結果が報告された参加者3名のうち有棘細胞がん一例が記載されています（NCT02225366）。
炎症と自己免疫
LL-37は炎症を鎮めるだけの分子ではありません。乾癬においては自己DNAに対する免疫反応を促進する働きがあり（Lande et al., Nature 2007）、過剰なカテリシジン断片は酒さ（ロザケア）と関連しています（Yamasaki et al., Nat Med 2007）。これらの疾患を持つ人でLL-37濃度を高めることの影響は研究されていません。
腫瘍の増殖
マウスでは、LL-37を阻害するとヒト卵巣腫瘍移植片の増殖が抑制され、一方でLL-37は新しい血管を養う間質細胞を腫瘍内へと引き寄せました（Coffelt et al., PNAS 2009）。FDAも同様に、LL-37が一部の組織で腫瘍を促進し得るという非臨床エビデンスを挙げています（FDA, 2026）。これらは動物および細胞での知見ですが、現在または過去にがんのある人においては注意すべき理由となります。
未規制の注射製品における未知のリスク
- LL-37を皮下または筋肉内に反復注射した場合のヒトのデータは存在しません。
- FDAは懸念事項として免疫原性およびペプチド関連不純物を挙げています。
- FDAはまた、男性生殖機能への悪影響に関する非臨床エビデンスも引用しています。LL-37の遺伝子は本来、精巣で高い活性を示します（Agerberth et al., PNAS 1995）。
- 第IIb相試験で使用された製品は、規定された合成法で作られ、無菌ろ過され、含量および不純物の規格に適合した上で出荷されたものでした（Mahlapuu et al., 2021）。対照的に、FDAは薬局調製（compounding）されたLL-37について、ペプチド関連不純物および成分の特性評価を懸念事項として指摘しています。
要点
- ヒトの天然の抗菌ペプチド。 LL-37はhCAP18から切り出され、感染防御、創傷閉鎖、血管新生、炎症に関与します。
- 承認された医薬品ではない。 慢性潰瘍に対する治験段階（未承認）の外用薬として、また四名の患者において悪性黒色腫への注射として研究されたのみです。
- 創傷治癒の結果は一貫していない。 患者34名の試験では最低濃度で良好な結果が出ましたが、患者148名の第IIb相試験では全体として有益性は認められず、大きな潰瘍のサブグループでのシグナルは事後解析によるものでした。
- 回復や怪我への使用に関するヒトのデータはない。 筋肉や腱、トレーニングからの回復について試験した研究はなく、ヒトにおける半減期も公表されていません。
- 現実的な安全上の懸念。 乾癬や酒さとの関連、動物モデルにおける腫瘍促進作用、悪性黒色腫患者で生じた皮膚病変、そして免疫原性や男性生殖機能に関するFDAの懸念はいずれも、慎重であるべき根拠となります。
出典
- Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, et al. FALL-39, a putative human peptide antibiotic, is cysteine-free and expressed in bone marrow and testis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(1):195–199. PubMed.
- Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, et al. The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. Eur J Biochem. 1996;238(2):325–332. PubMed.
- Sørensen OE, Follin P, Johnsen AH, et al. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. 2001;97(12):3951–3959. PubMed.
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- Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol. 2004;173(5):2909–2912. PubMed.
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- Miranda E, Bramono K, Yunir E, et al. Efficacy of LL-37 cream in enhancing healing of diabetic foot ulcer: a randomized double-blind controlled trial. Arch Dermatol Res. 2023;315(9):2623–2633. PubMed; PMC.
- M.D. Anderson Cancer Center. Intratumoral injections of LL37 for melanoma (NCT02225366). ClinicalTrials.gov; results posted December 9, 2021. ClinicalTrials.gov.
- Dolkar T, Trinidad CM, Nelson KC, et al. Dermatologic toxicity from novel therapy using antimicrobial peptide LL-37 in melanoma: a detailed examination of the clinicopathologic features. J Cutan Pathol. 2018;45(7):539–544. PubMed.
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- Coffelt SB, Marini FC, Watson K, et al. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(10):3806–3811. PubMed.
- Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks (content current as of April 22, 2026). FDA.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.