注射剤

テストステロンウンデカン酸エステル

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テストステロンウンデカン酸エステルは、炭素数11の長い脂肪酸エステル（ウンデカン酸）をテストステロンに結合させたものです。ヒマシ油に溶かして臀部の筋肉の深部に注射すると、デポ（貯留部位）を形成し、約10〜14週間かけてテストステロンを放出するため、投与は年に四、五回です。米国ではAveed、英国と欧州ではNebidoとして販売されています。

この長い投与間隔には特有のリスクが伴います。注射中または注射直後に、油の小さな滴が肺に達することがあり、これは肺油塞栓症（POME）と呼ばれます。重いアレルギー反応（アナフィラキシー）の報告もあります。米国ではこれが枠囲み警告になっています。Aveedは認定を受けたクリニックでのみ投与され、患者は毎回の注射後30分間観察されなければなりません。

同じエステルは経口カプセルとしても製造されており、その挙動は大きく異なります。その剤形については経口テストステロンウンデカン酸エステルの専用ページがあります。このページでは、FDAと英国の添付文書、臨床試験、規制当局が注射剤について報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤の分類 アンドロゲン、アナボリック・アンドロゲン性ステロイド（テストステロンエステル）
製品名・承認 Aveed（Endo）、FDA承認2014年3月5日（NDA 022219）、Nebido（英国ではGrünenthal）、英国での承認2004年10月
投与経路 臀筋への深部筋肉内注射
規格 Aveed 750 mg/3 mL、Nebido 1000 mg/4 mL（いずれもヒマシ油と安息香酸ベンジル中250 mg/mL）
添付文書上の用量 Aveed：開始時に750 mg、4週後、その後は10週ごと。Nebido：10〜14週ごとに1000 mg
デポの半減期 第I相試験ではヒマシ油中で33.9日、英国の添付文書では放出の半減期は90 ± 40日
テストステロン含有量 エステルの重量の約63%（1000 mg ≈ テストステロン632 mg）
枠囲み警告（米国） 肺油塞栓症とアナフィラキシー、制限付きREMSプログラム
米国での規制区分 スケジュールIII（Schedule III）の規制物質
WADAの扱い 常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）

概要

FDAの添付文書では、化学名は17β-undecanoyloxy-4-androsten-3-one、分子式はC₃₀H₄₈O₃、分子量は456.7とされています（FDA label）。英国の添付文書には、エステル1000 mgがテストステロン631.5 mgに相当すると記されています（Nebido SmPC）。同じ比率で計算すると、Aveedの750 mgの用量には約474 mgのテストステロンが含まれます。

このエステル自体にはホルモン活性がありません。組織や血液中のエステラーゼが切り離すことで、通常のテストステロンとウンデカン酸が放出され、ウンデカン酸はほかの脂肪酸と同じように分解されます。非常に長く脂溶性の側鎖が、デポからの放出をこれほどゆっくりにしています。

市販されている二つの製品は、同じエステルと濃度を使っていますが、液量が異なります。

特徴 Aveed（米国） Nebido（英国・EU）
注射ごとの用量 3 mL中750 mg 4 mL中1000 mg
油性の基剤 精製ヒマシ油、バイアルあたり885 mg 精製ヒマシ油
可溶化剤 安息香酸ベンジル、バイアルあたり1500 mg 安息香酸ベンジル、バイアルあたり2000 mg
注射速度（添付文書） ゆっくりと、60〜90秒かけて 非常にゆっくりと、2分かけて
注射後の観察 認定された環境で30分間 注射中および注射直後に観察

ドイツのミュンスターで行われた初期のヒトでの試験では、1000 mgを二種類の油で試しました。ヒマシ油のほうが効果が長く続き、必要な注射液量も少なかったため、著者らはこちらを今後の開発に向けたより有力な候補としました（Behre et al., Eur J Endocrinol 1999）。市販の両製品はヒマシ油を使っています。茶実油（ティーシードオイル）を使ったものは、中国での大規模な避妊試験で用いられました。

薬物動態

エステルの長い鎖が油からの放出を遅らせるため、血中テストステロンの上昇と低下は、テストステロンシピオン酸エステルやテストステロンエナント酸エステルよりはるかに緩やかです。後者は米国では通常2〜3週間ごとに注射されます（Wang et al., J Androl 2010）。

半減期

第I相試験では、1000 mgのデポの半減期は、ヒマシ油で33.9 ± 4.9日（性腺機能低下症の男性14人）、茶実油で20.9 ± 6.0日（男性7人）でした（Behre et al., Eur J Endocrinol 1999）。英国の添付文書では、放出速度を90 ± 40日の半減期で表しています。FDAの添付文書には半減期は記載されていません。このように、公表されている数値は油や測定方法によって異なりますが、いずれも日単位ではなく週単位で測られています。

注射後の濃度

指標 値 出典
750 mg投与後のピークまでの時間 中央値7日（範囲4〜42） FDA label
血中の未変化のエステル ピークは4日目に90.9 ng/dL、42日目までにほぼ検出不能 FDA label
初回の1000 mg投与後のピーク 7日目に38 nmol/L（≈ 1,100 ng/dL） UK label
定常状態、1000 mg 3回目から5回目の注射の間に到達 UK label
定常状態でのピークとトラフ、1000 mg 約37および16 nmol/L（≈ 1,100および500 ng/dL） UK label
定常状態の平均、750 mg 495 ng/dL（ピーク891、トラフ324） FDA label、n = 117
DHT：テストステロン比、750 mg 0.05〜0.07 FDA label

体重も影響します。Aveedの第3相試験では、体重100 kg以上の男性の平均は426 ng/dLで、体重65〜100 kgの男性の568 ng/dLを下回りました（FDA label）。

テストステロンエナント酸エステルとの比較

ドイツの試験では、性腺機能低下症の男性40人を、テストステロンエナント酸エステル250 mgを3週間ごと、またはウンデカン酸エステル1000 mgを6週間ごと（導入期）に投与し、その後9週間空けて投与する群にランダムに割り付けました（Schubert et al., JCEM 2004）。

群 次の注射前のテストステロン平均トラフ値
エナント酸エステル250 mgを3週間ごと 常に10 nmol/L（≈ 290 ng/dL）未満
ウンデカン酸エステル、6週間間隔を二回経過後 14.1 nmol/L（≈ 405 ng/dL）
ウンデカン酸エステル、9週間間隔の後 16.3 nmol/L（≈ 470 ng/dL）

追跡期間中は、1000 mgを12週間ごとに投与することで、平均トラフ値は約2.5年間、およそ15〜16.5 nmol/Lに保たれました。著者らは、これはエナント酸エステルの17回以上の注射に対し、年四回の注射で済むことを意味すると述べています。

承認されている医療用途

両国の添付文書とも、テストステロンウンデカン酸エステル注射剤は、テストステロン欠乏症が確認された男性の補充療法としてのみ承認しています。FDAの添付文書が対象とするのは次のとおりです。

  • 原発性性腺機能低下症（精巣機能不全）
  • 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（下垂体または視床下部の機能不全）

診断には、朝のテストステロン値が別々の二日にわたって低いことが必要です。FDAの添付文書には、Aveedは、利益がPOMEとアナフィラキシーのリスクを上回る場合にのみ使用すべきだと付け加えられています。「加齢に伴う性腺機能低下症」や18歳未満の男性に対する安全性と有効性は確立されていません。

項目 Aveed（FDAの添付文書） Nebido（英国の添付文書）
開始時の用量 750 mg、その後4週後に750 mg 1000 mg、二回目の注射は6週に前倒しすることがある
維持 10週ごとに750 mg 10〜14週ごとに1000 mg
用量調整 「用量の漸増は不要」 トラフ値に応じて間隔を調整し、正常範囲の下位三分の一を目指す
注射後 REMS認定の環境で30分間観察 注射中および注射直後に観察

英国の添付文書には、アンドロゲンは健康な人の筋肉をつけたり運動能力を高めたりするのには適していないとも記されています（Nebido SmPC）。

研究でわかっていること

テストステロン値を正常範囲に保つ

米国での承認は、性腺機能低下症の男性130人に750 mgを0週と4週に、その後は10週ごとに投与した、84週間の単群非盲検第3相試験に基づいています（Wang et al., J Androl 2010）。三回目の注射後、117人が評価されました（FDA label）。

アウトカム 結果
平均テストステロンが正常範囲（300〜1000 ng/dL）内 94%
平均が300 ng/dL未満 5.1%
平均が1000 ng/dL超 0.9%
ピークが1500 ng/dL超 7.7%
ピークが1800 ng/dL超 なし

この試験にはプラセボ群も比較対照群もありませんでした。示されているのは、この投与スケジュールで濃度が範囲内に保たれることであり、症状がほかの治療と比べてどうかはわかりません。

メタボリックシンドロームの男性での症状

二重盲検プラセボ対照試験で、メタボリックシンドロームのある性腺機能低下症の男性184人（平均BMI 35.5）を、0週、6週、18週にウンデカン酸エステル1000 mgまたはプラセボを投与する群にランダムに割り付けました（Giltay et al., J Sex Med 2010）。30週時点でのプラセボとの比較は次のとおりです。

尺度 プラセボとの差（95% CI）
ベック抑うつ評価尺度（低いほど良好） −2.5点（−0.9〜−4.1）
加齢男性症状評価尺度（低いほど良好） −7.4点（−4.3〜−10.5）
IIEF-5勃起機能スコア（高いほど良好） +3.1点（1.8〜4.4）

効果は、開始時のテストステロンが最も低かった男性で最も大きくなりました。

2型糖尿病の予防（T4DM）

T4DMは、テストステロンウンデカン酸エステル注射剤の最大規模のランダム化試験です。ウエストが大きく、テストステロンが14.0 nmol/L以下（病的な性腺機能低下症ではない）で、耐糖能異常または新たに診断された2型糖尿病のある、50〜74歳のオーストラリア人男性1,007人が登録されました。全員が生活習慣プログラムに参加しました。ウンデカン酸エステル1000 mgまたはプラセボを、開始時、6週後、その後は3か月ごとに2年間投与されました（Wittert et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2021）。

2年時点のアウトカム プラセボ テストステロンウンデカン酸エステル
ブドウ糖負荷試験での2型糖尿病 21%（413人中87人） 12%（443人中55人）
相対リスク — 0.59（95% CI 0.43〜0.80）
2時間血糖値の変化 −0.95 mmol/L −1.70 mmol/L
ヘマトクリット54%超（安全性の基準） 1%（484人中6人） 22%（491人中106人）
事前に規定された重篤な有害事象 7.4% 10.9%

著者らは、ヘマトクリット（血液に占める赤血球の割合）の上昇は「治療の制限要因になりうる」と結論づけました。サブ試験では、テストステロンは2年間で、プラセボと比べて脛骨遠位部（すねの骨）の皮質骨密度を3.1%（95% CI 1.2〜5.0）高めました。脊椎と股関節の面積骨密度も高めました（Ng Tang Fui et al., JCEM 2021）。著者らは、骨折リスクへの影響と長期的な心血管の安全性については、なお研究が必要だと述べています。

男性避妊

テストステロン濃度が安定していると、精子形成を促す下垂体のシグナルが抑制されるため、この注射剤は男性用避妊法として試験されてきました。

  • ウンデカン酸エステル単独。 第III相試験では、健康な中国人男性1,045人が、茶実油の製剤500 mgを毎月受けました（Gu et al., JCEM 2009）。4.8%は6か月以内に目標とする精子抑制に達しませんでした。達した男性では、1,554人年あたり妊娠が9件で、累積失敗率は男性100人あたり1.1でした。精子数は、二人を除くすべての男性で妊孕性のある範囲に戻りました。
  • プロゲスチンとの併用。 10施設で行われた試験では、男性320人に、ウンデカン酸エステル1000 mgとノルエチステロンエナント酸エステル200 mgを8週ごとに投与しました（Behre et al., JCEM 2016）。継続使用者100人あたり95.9人が24週以内に精子濃度1百万/mL以下に抑制され、妊娠率は継続使用者100人あたり1.57でした。外部の安全性委員会の助言により注射は早期に中止され、軽度から中等度の気分障害が比較的多くみられました。

両国の添付文書とも、この注射剤を承認しているのは性腺機能低下症に対してのみで、避妊には承認していません。

副作用とリスク

枠囲み警告：油塞栓症とアナフィラキシー

FDAの添付文書に挙げられているPOMEの症状には、咳が出そうな感じ、息切れ、喉の締めつけ感、胸痛、めまい、失神があります。ほとんどの発現は数分で治まりましたが、数時間続いて救急対応が必要になったものもありました。POMEもアナフィラキシーも、初回を含むどの注射の後にも起こりえます。このためFDAは次のことを求めています（FDA label）。

  • 処方者と医療機関がAveed REMSプログラムの認定を受けていること。
  • これらの反応に対処できる設備と訓練を受けた職員がその場にあること。
  • すべての患者を、毎回の注射後30分間観察すること。

発生頻度は次のとおりです。

データソース 報告された頻度
18件の臨床試験、患者3,556人（FDA label） 患者8人でPOME 9件、アナフィラキシー2件
米国の市販後、2014〜2018年、90,092回の投与（Pastuszak et al., Sex Med 2020） POME報告28件、注射あたり0.1%未満
英国の添付文書、臨床試験 まれ：注射10,000回に1回から1,000回に1回
文献レビュー、29件の研究、患者7,978人（Adam et al., Int J Impot Res 2023） 8件の研究でPOMEまたは咳の症例88件、市販後レビューの一件では3,107,652回の注射あたり223件

市販後の解析では、ほとんどの事象は30分以内に回復し、60%を超える例で治療は不要でした。救急外来の受診が必要だった4例のうち3例で、注射手技または用量の問題が確認されました。

よくみられる副作用

84週間のAveed試験（n = 153）で最もよくみられた副作用は次のとおりです（FDA label）。

反応 発現率
ざ瘡（にきび） 5.2%
注射部位の痛み 4.6%
PSAが4 ng/mL超 4.6%
エストラジオールの上昇 2.6%
疲労、易刺激性、不眠、気分変動、ヘモグロビン上昇 それぞれ2%

全体では、4.6%が副作用のために治療を中止しており、その中にはヘマトクリット上昇、PSA上昇、前立腺がん、深部静脈血栓症が含まれていました。

赤血球

テストステロンは赤血球の産生を促します。T4DMでは、ウンデカン酸エステル群の22%がヘマトクリットの安全性基準である54%を超え、プラセボ群では1%でした。FDAの添付文書は、治療前、3〜6か月後、その後は毎年ヘマトクリットを確認し、上昇した場合は下がるまで中止するよう勧めています。英国の添付文書には、テストステロンとSGLT2阻害薬（糖尿病治療薬の一種）の併用が、赤血球増加症（赤血球が多すぎる状態）のリスク上昇と関連づけられていると記されています。

前立腺

Aveedの試験では、PSA（前立腺特異抗原）の平均が1.0から1.5 ng/mLに上昇しました。開始時に4 ng/mL未満だった男性の10.9%が、これを超えました。両国の添付文書とも、前立腺がんのある男性への使用を禁忌とし、前立腺のモニタリングを勧めています。

血圧と心臓

16週間の携帯型血圧モニタリング試験（n = 139）では、Aveedにより24時間平均血圧が3.1/2.0 mm Hg上昇しました（FDA label）。添付文書では、コントロール不良の高血圧には推奨されないとしています。添付文書にある心血管アウトカムのデータは、ウンデカン酸エステル注射剤ではなくテストステロンジェルを用いたTRAVERSE試験によるもので、心臓発作、脳卒中、心血管死はプラセボと同程度でした（7.0%対7.3%）。静脈の血栓は、テストステロン製品で報告されています。

生殖能と中止後の回復

外部から投与されたテストステロンは、下垂体ホルモンのLHとFSHを抑え、精子形成を減少させます。FDAの添付文書は、生殖能への影響が場合によっては不可逆的な可能性があると警告しています。T4DM終了後、男性303人がさらに一年間追跡されました（Handelsman et al., Eur J Endocrinol 2022）。ウンデカン酸エステルを投与された男性では、LHとFSHは完全に抑制された状態から始まり、ゆっくりとしか回復しませんでした。著者らは、完全な回復は遅く、最後の注射から12か月より長くかかることもあると結論づけました。

相互作用

  • 糖尿病治療薬： テストステロンは血糖値を下げる可能性があるため、インスリンやほかの薬の用量を減らす必要が生じることがあります。
  • ワルファリン： アンドロゲンは抗凝固作用を強める可能性があるため、INRをより頻繁に確認する必要があります。
  • コルチコステロイド： 併用すると体液貯留が増えることがあります。

使用してはいけない人

添付文書には、次の禁忌が挙げられています。

  • 男性の乳がん、または前立腺がんの確定もしくは疑い。
  • 妊娠（女性の胎児を男性化させる可能性があります）、および一般に女性への使用。
  • テストステロンウンデカン酸エステル、ヒマシ油、安息香酸ベンジルに対するアレルギー。
  • 過去または現在の肝腫瘍（英国の添付文書）。

モニタリング

項目 時期
テストステロン 治療前。英国の添付文書では、注射間隔の終わりに測定することを勧めている
ヘマトクリットとヘモグロビン ベースライン、3〜6か月後、その後は毎年（FDA label）
PSAと前立腺の診察 治療前と治療中、少なくとも毎年（UK label）
血圧 定期的に、特に高血圧のある男性で
脂質と肝機能検査 定期的に

法的位置づけ

米国では、AveedはCIIIと表示されています。テストステロンは、そのエステルを含め、スケジュールIII（Schedule III）の規制物質です（21 CFR 1308.13）。テストステロンとそのエステルは、WADA 2026 Prohibited ListのS1.1項により、スポーツでは常時禁止されています。英国の添付文書は、性腺機能低下症の治療を受けているアスリートがドーピング検査で陽性となる可能性があると警告しています。

要点

  • 年に四、五回の注射。 750〜1000 mgの一回の投与は約10〜14週間持続します。長いエステルがヒマシ油のデポからゆっくり離れていくためです。
  • 従来のエステルより安定した濃度。 米国の第3相試験では、男性の94%が平均300〜1000 ng/dLの範囲内に入り、ピークが1800 ng/dLを超えた人はいませんでした。
  • この製剤に特有の注射リスク。 油塞栓症とアナフィラキシーはまれで、米国の市販後データでは注射の0.1%未満ですが、これが米国の枠囲み警告、REMS、30分間の観察の理由になっています。
  • 主に注意すべき検査値はヘマトクリット。 T4DMでは、ウンデカン酸エステル群の22%が54%を超え、プラセボ群では1%でした。
  • 効果が抜けるのが遅い。 2年間の治療後、LHとFSHの完全な回復には、最後の注射から一年以上かかることがあります。
  • 経口剤は別の薬物体験。 カプセル剤については専用のページで取り上げています：経口テストステロンウンデカン酸エステル。

出典

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