スピロノラクトンは、ホルモンの一種であるアルドステロンを遮断する経口薬です。アルドステロンは腎臓にナトリウムと水分を保持させ、カリウムを排泄させる指令を出すため、これを遮断すると腎臓はカリウムを保持しながら塩分と水分を排出するようになります。そのため、スピロノラクトンは「カリウム保持性」利尿薬に分類されます。ファイザー（Pfizer）社がAldactone（アルダクトン）の商品名で販売しており、1960年にFDA（米国食品医薬品局）によって初めて承認され、現在はジェネリック医薬品として広く入手可能です。
本剤は心不全、高血圧、肝硬変またはネフローゼ症候群に伴う浮腫、および原発性アルドステロン症に対して承認されています。また、アンドロゲン受容体も遮断するため、女性のざ瘡（ニキビ）や多毛症に対して適応外使用されており、服用している男性に乳房の肥大（女性化乳房）が生じることがあるのもこのためです。最も重要な単一のリスクは血中カリウム値の上昇（高カリウム血症）であり、危険な不整脈を引き起こす可能性があります。
本ページは、添付文書（FDAラベル）、主要な臨床試験、および規制当局の報告内容をまとめたものです。教育目的の情報提供のみを意図しており、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬効分類 | ミネラルコルチコイド（アルドステロン）受容体拮抗薬；カリウム保持性利尿薬 |
| 販売名／承認 | Aldactone (Pfizer)、NDA 012151、1960年1月21日承認；CaroSpir経口懸濁液、NDA 209478；ジェネリック医薬品 |
| 投与経路 | 経口（錠剤；懸濁液） |
| 規格 | 25、50、および 100 mg 錠；懸濁液 25 mg/5 mL |
| 添付文書上の用量 | 25–50 mg/日（心不全）から最大 100–400 mg/日（原発性アルドステロン症の術前） |
| 半減期（添付文書） | 未変化体 1.4 h；活性代謝物 13.8–16.5 h（カンレノン 16.5 h） |
| 主なオフターゲット作用 | アンドロゲン受容体に結合する（抗アンドロゲン作用） |
| 主なリスク | 高カリウム血症；最も多い副作用は女性化乳房 |
| 米国での位置づけ | 処方箋医薬品 |
| WADAの位置づけ | 常時禁止（S5、利尿薬および隠蔽薬） |
概要
スピロノラクトンは合成ステロイドです。化学名は 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone acetate です（FDA label）。分子式は C₂₄H₃₂O₄S、分子量は 416.6 g/mol です（PubChem）。水にはほとんど溶けません。
添付文書では、主な作用機序が次のように説明されています。スピロノラクトンとその活性代謝物は、腎尿細管の遠位部にあるナトリウム・カリウム交換部位において、アルドステロン受容体をめぐってアルドステロンと競合します。その結果、カリウムが保持される一方で、より多くのナトリウムと水分が尿中に排泄されます。この一つの作用機序によって、利尿作用および血圧降下作用と、最大の危険である高カリウムの両方が説明されます。
抗アンドロゲン作用
スピロノラクトンは、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）が作用する受容体であるアンドロゲン受容体にも結合します。ヒトの前立腺および包皮の組織において、スピロノラクトンはDHT自身の約10倍低い親和性でDHTの結合を競合的に遮断しました（Rifka et al., JCEM 1978）。ラットの研究でも同様の結果が示されており、スピロノラクトンが受容体からDHTを追い出す効果はDHTの約20倍低く、また5α-還元酵素は阻害しませんでした（Corvol et al., Endocrinology 1975）。
1976年の臨床カンファレンスでは、男性におけるインポテンツや女性化乳房、女性における月経不順といったエストロゲン様の副作用を引き起こすために複合的に働いている可能性のある複数の機序がレビューされました（Ann Intern Med 1976）。
- 標的組織におけるアンドロゲンの遮断；
- 精巣および副腎におけるステロイド産生への影響；
- 小児で示されたゴナドトロピン（LHおよびFSH）値の上昇。
現在の添付文書では、実用的な観点からこの受容体作用が確認されています。前立腺がんのためにアビラテロンを服用している男性において、スピロノラクトンは「アンドロゲン受容体に結合し、前立腺特異抗原（PSA）値を上昇させる可能性がある」ため、この二つの併用は推奨されていません。
薬物動態
スピロノラクトン自体の寿命は短く、その作用の大部分ははるかに長く残る代謝物によるものです。Aldactoneの添付文書に基づくデータは以下のとおりです。
| パラメータ | 値 |
|---|---|
| 最高血中濃度到達時間、スピロノラクトン | 2.6 h |
| 最高血中濃度到達時間、カンレノン | 4.3 h |
| 食事の影響 | 食事とともに服用するとAUC（総曝露量）が約95%上昇 |
| タンパク結合率 | 90%超（未変化体および代謝物） |
| 半減期、スピロノラクトン | 1.4 h |
| 半減期、カンレノン | 16.5 h |
| 半減期、7-α-チオメチルスピロラクトン（TMS） | 13.8 h |
| 半減期、6-β-ヒドロキシ-TMS（HTMS） | 15 h |
| 排泄 | 主に尿中、次いで胆汁中 |
食事によって吸収がほぼ二倍になるため、添付文書では食事の有無にかかわらず服用してよいものの、常に同じ方法で一貫して服用するよう記載されています。肝硬変および腹水を有する患者では、半減期が長くなり、本剤およびその代謝物のクリアランスが低下します。
CaroSpir懸濁液は錠剤と代替可能ではありません。同剤の添付文書には、同一用量においてAldactone錠よりも血清中濃度が 15–37% 高くなること、および 100 mg を超える用量には使用すべきでないことが明記されています（CaroSpir label）。
承認されている医療用途
Aldactoneの添付文書には、四つの適応と開始用量が記載されています。
| 適応 | 添付文書上の用法・用量 |
|---|---|
| 心不全（NYHA心機能分類III–IV度、駆出率の低下）、生存率の向上および入院の減少を目的とする | カリウム値が 5.0 mEq/L 以下かつ eGFR が 50 mL/min/1.73 m² 超の場合は 25 mg を一日一回；50 mg/日 に増量可能；eGFR が 30–50 mL/min/1.73 m² の場合または高カリウム血症が生じた場合は 25 mg を隔日投与 |
| 高血圧、追加療法として | 25–100 mg/日、単回または分割投与；2週間間隔で段階的な増量（漸増）・調整；100 mg/日 を超える用量は一般にさらなる有益性をもたらさない |
| 肝硬変またはネフローゼ症候群に伴う浮腫 | 通常 100 mg/日（範囲 25–200 mg）；肝硬変では入院下で開始し緩やかに用量調整 |
| 原発性アルドステロン症 | 手術前に 100–400 mg/日；手術が適さない場合の長期使用では最小有効用量 |
ざ瘡（ニキビ）および多毛症（女性における体毛や顔の毛の過剰な発育）は、FDAの添付文書上の承認適応ではありません。これらに関する臨床試験の科学的根拠は以下のとおりです。
研究でわかっていること
重症心不全（RALES試験）
RALES試験は、スピロノラクトンを標準的な心不全治療薬にした臨床試験です。ACE阻害薬とループ利尿薬による治療を受けていた、駆出率35%以下の重症心不全患者1,663名を、スピロノラクトン 25 mg/日 群またはプラセボ群にランダムに割り付けました（Pitt et al., NEJM 1999）。明確な有益性が認められたため、平均24か月の時点で試験は早期中止されました。試験終了時の平均用量は 26 mg/日 でした。
| 評価項目 | スピロノラクトン | プラセボ | 相対リスク（95% CI） |
|---|---|---|---|
| 全死因死亡 | 35%（822名中284名） | 46%（841名中386名） | 0.70（0.60–0.82） |
| 心不全悪化による入院 | — | — | 0.65（0.54–0.77） |
| 男性における女性化乳房または乳房痛 | 10% | 1% | P値は0.001未満 |
死亡率の低下は、進行性心不全による死亡の減少と心臓突然死の減少によるものでした。
駆出率が保たれた心不全（TOPCAT試験）
TOPCAT試験では、駆出率45%以上の心不全患者3,445名を対象にスピロノラクトン 15–45 mg/日 を検証し、平均3.3年間追跡しました（Pitt et al., NEJM 2014）。
| 評価項目 | スピロノラクトン | プラセボ | ハザード比（95% CI） |
|---|---|---|---|
| 主要複合評価項目（心血管死、蘇生された心停止、心不全による入院） | 18.6% | 20.4% | 0.89（0.77–1.04）、有意差なし |
| 心不全による入院 | 12.0% | 14.2% | 0.83（0.69–0.99） |
| 高カリウム血症 | 18.7% | 9.1% | — |
主要評価項目の結果は陰性（有意差なし）でした。高カリウム血症はおよそ二倍に増えましたが、頻回なモニタリングが行われたため、重篤な有害事象や透析に至った割合に差はありませんでした。
治療抵抗性高血圧（PATHWAY-2試験）
PATHWAY-2試験には、最大用量の三種類の薬剤を使用しても血圧が高いままであった335名が登録されました（Williams et al., Lancet 2015）。二重盲検クロスオーバーデザインにより、各参加者は通常の服用薬への追加として、スピロノラクトン 25–50 mg、ビソプロロール 5–10 mg、ドキサゾシン 4–8 mg、およびプラセボをそれぞれ12週間ずつ順番に服用しました。
| 比較 | 家庭収縮期血圧の差（95% CI） |
|---|---|
| スピロノラクトン対プラセボ | −8.70 mm Hg（−9.72〜−7.69） |
| スピロノラクトン対ドキサゾシン | −4.03 mm Hg（−5.04〜−3.02） |
| スピロノラクトン対ビソプロロール | −4.48 mm Hg（−5.50〜−3.46） |
スピロノラクトンが最も効果的な追加薬でした。スピロノラクトンを服用した患者285名中6名において、一度だけ血清カリウム値が 6.0 mmol/L を超えました。
女性のざ瘡（SAFA試験）
SAFA試験では、持続する顔面のざ瘡を有する18歳以上の女性410名を、スピロノラクトン（最初の6週間は 50 mg/日、その後24週目まで 100 mg/日）群またはプラセボ群にランダムに割り付けました（Santer et al., BMJ 2023）。
| 評価項目 | スピロノラクトン | プラセボ | 効果（95% CI） |
|---|---|---|---|
| ざ瘡QOL症状スコア、12週時点（主要評価項目） | 19.2 | 17.8 | +1.27（0.07–2.46） |
| ざ瘡QOL症状スコア、24週時点 | 21.2 | 17.4 | +3.45（2.16–4.75） |
| 自己報告による改善、24週時点 | 82% | 63% | OR 2.72（1.50–4.93） |
| 治験責任医師の評価による治療成功、12週時点 | 19% | 6% | OR 5.18（2.18–12.28） |
| 頭痛 | 20% | 12% | P = 0.02 |
有益性は12週時点では小さく、24週時点ではより大きくなりました。重篤な副作用は報告されませんでした。研究者らは、ざ瘡を有する女性において経口抗菌薬の有用な代替薬になると結論付けています。
多毛症
2009年のコクランレビューでは、主に多毛症に関する9件の小規模なランダム化試験が確認されました（Brown et al., Cochrane 2009）。100 mg/日 とプラセボを比較した二つの試験において、女性は発毛の主観的な改善を報告する可能性がより高くなりました（OR 7.18、95% CI 1.96–26.28）。レビューの著者らは、多毛症を軽減することを示す一定の根拠はあるものの、この分野の研究は数が少なく小規模であると結論付けました。当時の時点ではざ瘡に対する有益性の根拠は認められませんでしたが、SAFA試験はその後に公表されました。
副作用とリスク
現在のAldactoneの添付文書には枠囲み警告（boxed warning）はありません。警告として挙げられているのは、高カリウム血症、低血圧および腎機能の悪化、電解質および代謝の変化、ならびに女性化乳房です。
高カリウム血症
スピロノラクトンは薬理作用そのものによってカリウム値を上昇させます。腎機能障害がある場合や、カリウムサプリメント、カリウムを含む代替塩、およびカリウムを上昇させる他の薬剤を併用している場合にリスクが高まります。添付文書では以下の薬剤が挙げられています。
- ACE阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）；
- NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）；
- ヘパリンおよび低分子量ヘパリン；
- トリメトプリム。
添付文書では、投与開始または用量変更から一週間以内にカリウム値を検査し、その後も定期的に検査するよう助言しています。
そのような注意を払わなかった場合に何が起きるかは、RALES試験の公表後にカナダ・オンタリオ州で行われた調査で示されました（Juurlink et al., NEJM 2004）。ACE阻害薬を服用している高齢の心不全患者において、以下のような変化が見られました。
| 指標 | 1994年 | 2001年 |
|---|---|---|
| 患者1,000名あたりのスピロノラクトン処方数 | 34 | 149（2001年後半） |
| 患者1,000名あたりの高カリウム血症による入院数 | 2.4 | 11.0 |
| 患者1,000名あたりの高カリウム血症に関連した死亡数 | 0.3 | 2.0 |
著者らは、2001年だけで高カリウム血症による入院が560件、院内死亡が73件余分に発生した一方で、それに見合う心不全再入院や全死亡の減少は見られなかったと推計しました。対照的に、RALES試験ではクレアチニンが 2.5 mg/dL 超またはカリウムが 5.0 mEq/L 超の患者を除外しており、最初の12週間は4週間ごとに血液検査を行っていました（添付文書による）。
女性化乳房および性機能に関する副作用
女性化乳房は、添付文書で最も頻度の高い副作用とされています。添付文書によると、RALES試験では平均用量 26 mg/日 において男性の約9%に発現しました。リスクは用量とともに上昇し、発現時期は1–2か月から一年超まで幅があり、通常は可逆的です。添付文書には、性欲減退、勃起不全、乳房および乳頭の痛み、ならびに月経不順や無月経も記載されています。
その他の電解質、腎臓、および代謝への影響
高カリウムのほか、添付文書には低ナトリウム、低マグネシウム、低カルシウム、低クロール性アルカローシス、高血糖、および尿酸値の上昇（まれに痛風）が記載されています。過剰な体液喪失は、特にACE阻害薬、ARB、または腎毒性のある薬剤と併用した場合に、脱水、低血圧、および腎機能の悪化を引き起こす可能性があります。腹水を伴う肝硬変では、急激な体液や電解質の変動が肝性脳症や昏睡を引き起こすことがあるため、添付文書では入院下で投与を開始するよう記載されています。
市販後報告におけるまれな副作用には、白血球および血小板数の減少、重度の皮膚反応（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、DRESS症候群）、ならびに死亡一例を含むごく少数の肝障害症例があります。
その他の相互作用
- リチウム： リチウムのクリアランスが低下し、リチウム中毒のリスクが生じる。
- NSAIDsおよびアスピリン： 利尿作用および血圧降下作用を減弱させる可能性がある。
- ジゴキシン： スピロノラクトンは一部のジゴキシン血液検査に干渉する。
- コレスチラミン： 高カリウム血症性代謝性アシドーシスが報告されている。
- アビラテロン： PSAを上昇させる可能性があるため、併用は推奨されない。
- ミトタン： ミトタンの血中濃度を低下させるため、併用を避ける。
使用すべきでない人
添付文書では、以下の患者に対するスピロノラクトンの使用を禁忌としています。
- 高カリウム血症；
- アジソン病（副腎不全）；
- 別のアルドステロン拮抗薬であるエプレレノンの併用。
妊娠中については、ラットにおいて高用量で雄胎児の雌性化が見られたため、添付文書では使用を避けるよう助言しています。症例報告からのヒトデータでは、重大な先天異常との関連は示されていません。ラットを用いた18か月および24か月の試験では、高用量において肝臓、甲状腺、および精巣の良性腫瘍ならびに一部の悪性腫瘍が増加しましたが、これは動物データです。
医療目的以外の使用とアンチ・ドーピングにおける位置づけ
スピロノラクトンは、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の2026年禁止表国際基準（Prohibited List）において、クラスS5（利尿薬および隠蔽薬）の下に物質名が明記されています。競技会（時）および競技会外を問わず禁止されており、「特定物質」に分類されています。
ボディビルダーの間では、コンテスト前に筋肉のカット（輪郭）を際立たせる目的で利尿薬が使用されてきた経緯があり、症例報告ではその害が記述されています。利尿薬、カリウムサプリメント、および食事制限を組み合わせた27歳のプロボディビルダーは、生命を脅かす高カリウム血症、心電図変化、および軽度の筋崩壊を発症しました（Sturmi and Rutecki, Phys Sportsmed 1995）。アナボリックステロイド、アンフェタミン、フロセミド・アミロライド配合剤、およびカリウムサプリメントを摂取していた31歳のボディビルダーは、カリウム値 6.7 mmol/L および心室頻拍を伴う心臓発作を起こしました（Appleby et al., Int J Cardiol 1994）。いずれの症例もスピロノラクトンそのものを使用したわけではありませんが、アミロライドもカリウム保持性利尿薬であり、添付文書ではスピロノラクトンとカリウムサプリメントの併用は「重度の高カリウム血症を引き起こす可能性がある」と警告されています。
また、本剤の抗アンドロゲン作用は、アナボリックステロイドが作用するまさにその受容体であるアンドロゲン受容体に拮抗して働くことを意味します。比較として、選択的なアンドロゲン受容体拮抗薬であるビカルタミドや、カリウムを保持しない他の利尿薬であるフロセミドおよびヒドロクロロチアジドのページも参照してください。Aldactoneの添付文書では、他の利尿薬によって低カリウムが生じた場合にスピロノラクトンが有用となる可能性があると記されています。
要点
- カリウムを保持するアルドステロン拮抗薬。 腎臓にカリウムを保持させながらナトリウムと水分を排出させます。未変化体の持続時間は約 1.4 h ですが、活性代謝物の半減期は 13.8–16.5 h です。
- 重症心不全で効果が実証されている。 RALES試験において、25 mg/日 の投与により駆出率35%以下の患者の死亡リスクが30%低下しました。駆出率が保たれた心不全では、主要評価項目を有意に改善しませんでした。
- 高カリウム血症が最大の危険。 ACE阻害薬、ARB、NSAIDs、カリウムサプリメント、または腎機能障害と重なると、カリウム値が生命を脅かすレベルまで上昇する可能性があります。RALES試験の公表後、オンタリオ州では高カリウム血症による入院が四倍超に増加しました。
- 抗アンドロゲン薬でもある。 アンドロゲン受容体を遮断し、これが女性のざ瘡や多毛症に対する使用の根拠であると同時に、男性における主な副作用である女性化乳房（RALES試験で約9%）の原因にもなっています。
- スポーツでは禁止されている。 WADAは常時禁止される利尿薬および隠蔽薬として本剤の名称を明記しています。
出典
- Pfizer. Aldactone (spironolactone) tablets, prescribing information, NDA 012151. DailyMed; Drugs@FDA.
- CMP Pharma. CaroSpir (spironolactone) oral suspension, prescribing information, NDA 209478. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Spironolactone, PubChem CID 5833. PubChem.
- Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL. Interaction of digitalis and spironolactone with human sex steroid receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(2):338–344. PubMed.
- Corvol P, Michaud A, Menard J, Freifeld M, Mahoudeau J. Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action. Endocrinology. 1975;97(1):52–58. PubMed.
- Spironolactone and endocrine dysfunction. Ann Intern Med. 1976;85(5):630–636. PubMed.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717. PubMed.
- Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383–1392. PubMed.
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. PubMed.
- Santer M, Lawrence M, Renz S, et al. Effectiveness of spironolactone for women with acne vulgaris (SAFA) in England and Wales: pragmatic, multicentre, phase 3, double blind, randomised controlled trial. BMJ. 2023;381:e074349. PubMed.
- Brown J, Farquhar C, Lee O, Toomath R, Jepson RG. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD000194. PubMed.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351(6):543–551. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
- Sturmi JE, Rutecki GW. When competitive bodybuilders collapse. Phys Sportsmed. 1995;23(11):49–53. PubMed.
- Appleby M, Fisher M, Martin M. Myocardial infarction, hyperkalaemia and ventricular tachycardia in a young male body-builder. Int J Cardiol. 1994;44(2):171–174. PubMed.