補助薬

アルモダフィニル

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アルモダフィニルは、Nuvigilという名称で販売されている処方薬の覚醒促進薬です。モダフィニル（Provigil）のR体（R-エナンチオマー）にあたります。モダフィニルは鏡像の関係にある二つの分子が1:1で混ざったもので、アルモダフィニルはその混合物から「R」の半分だけを精製したものです。FDAは2007年6月に、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）、ナルコレプシー、交代勤務障害による成人の過度の眠気に対する覚醒の改善を目的として、Nuvigilを承認しました。

実用上最も重要な点は、アルモダフィニルがモダフィニルと違う働き方をするわけではなく、モダフィニルのうち作用が長く続くほうの半分だということです。どちらの薬も終末相半減期は同程度ですが、アルモダフィニルは速やかに消失するS体を含まないため、日中の後半でも血中濃度が高く保たれ、ミリグラムあたりの総曝露量も多くなります。モダフィニルと同じ重い発疹の警告があり、米国ではスケジュールIV（Schedule IV）の規制物質であり、WADAの2026年版禁止表では競技会時に禁止されています。

このページでは、FDAの添付文書、臨床試験、規制当局の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤分類 覚醒促進薬。間接的ドパミン作動薬（ドパミン再取り込み阻害薬）
販売名 / 承認 Nuvigil（Cephalon、Teva社の一員）、FDA承認 2007年6月15日（NDA 021875）。ジェネリック医薬品も販売
投与経路 経口錠剤
規格 50、150、200、250 mg
添付文書上の成人用量 OSAまたはナルコレプシー：朝に一日一回150〜250 mg。交代勤務障害：勤務開始の約1時間前に150 mg
半減期 ≈15時間（添付文書）。単回投与試験のプール解析では約13時間
最高血中濃度到達時間 空腹時で≈2時間。食事により2〜4時間遅れることがある
主な警告 スティーブンス・ジョンソン症候群を含む重い発疹。発疹の最初の兆候で中止する
米国での位置づけ 処方箋が必要。スケジュールIV（モダフィニルの異性体として）
WADAでの扱い 競技会時に禁止（S6.A 非特定物質の興奮薬。モダフィニルの光学異性体として）

概要

アルモダフィニルの化学名は2-[(R)-(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide、化学式はC15H15NO2S、分子量は273.35です（Nuvigil label、PubChem）。キラル中心は、スルフィニル基の硫黄原子です。モダフィニルはR体とS体を等量含み、アルモダフィニルはR体のみを含みます。

特徴 アルモダフィニル（Nuvigil） モダフィニル（Provigil）
組成 R体のみ RとSの1:1ラセミ混合物
各エナンチオマーの半減期 R：≈15時間 R：≈15時間、S：≈4時間
添付文書上の用量、OSAまたはナルコレプシー 一日一回150〜250 mg 一日一回200 mg
添付文書上の用量、交代勤務障害 150 mg 200 mg
米国で承認されている適応 OSA、ナルコレプシー、交代勤務障害における過度の眠気 同じ三つの適応

表の出典：Nuvigilの添付文書、Provigilの添付文書、Darwish et al., Clin Ther 2010。Provigilの添付文書には、二つのエナンチオマーは互いに変換されないこと、また定常状態では、次の投与前に血中に残っているモダフィニルの約90%がR体であることが記載されています。

Nuvigilの添付文書は、RエナンチオマーとSエナンチオマーが動物では同様の薬理作用を示すと述べています（Nuvigil label）。したがって二つの薬の違いは、主に活性のある薬物が血中にとどまる時間の長さであり、作用機序が異なるわけではありません。

作用機序

添付文書によると、正確な機序は不明です。アルモダフィニルはドパミントランスポーター（DAT）に結合してドパミンの再取り込みを阻害するため、間接的ドパミン作動薬にあたります。DATを欠損させたマウスでは、モダフィニルに覚醒を促す効果はありませんでした。in vitroではモダフィニルはドパミンの放出を増やすことなく細胞外ドパミンを増加させ、アンフェタミンとは異なり、ラットでの覚醒促進作用はドパミン拮抗薬のハロペリドールによって遮断されませんでした（Nuvigil label）。

ヒトの画像研究もDATとの関連を裏づけています。成人12人を対象としたポジトロン断層撮影（PET）研究では、投与後1時間と2.5時間の測定で、アルモダフィニル100 mgは線条体のドパミントランスポーターの約34〜40%を、250 mgは約61〜65%を占有していました（Spencer et al., Biol Psychiatry 2010）。

薬物動態

Nuvigilの添付文書では、50〜400 mgの範囲で線形かつ用量に比例した薬物動態を示し、定常状態には7日以内に達するとされています（Nuvigil label）。

パラメータ 値（添付文書）
最高血中濃度到達時間 空腹時で≈2時間。食事により≈2〜4時間遅れる
総曝露量への食事の影響 わずか。ただし効果の発現や時間経過が変わることがある
見かけの分布容積 ≈42 L
終末相半減期 ≈15時間
経口クリアランス ≈33 mL/min
定常状態の曝露量と単回投与の比較 1.8倍
主な代謝経路 アミド加水分解（最大）、次いでCYP3A4/5によるスルホン形成
主な血漿中代謝物 R-モダフィニル酸とモダフィニルスルホン（中枢神経系に活性はないと考えられている）

モダフィニルとの違い

アルモダフィニルが「半減期が長いから長持ちする」という考え方は、一部しか当たっていません。健康な成人を対象とした単回投与試験のプール解析では、アルモダフィニルとモダフィニルの終末相半減期はどちらも約13時間で、最高濃度も同程度でした（Darwish et al., Clin Drug Investig 2009）。違いは曲線の形にあります。モダフィニルは最高濃度の後、S体（半減期は約4時間）が速やかに消失するため二相性に低下しますが、アルモダフィニルは単相性に低下します。

同じミリグラム用量での比較 結果
単回投与、健康な成人（200 mgに用量補正） アルモダフィニルのAUCが33〜40%高く、Cmaxと半減期は同程度（Darwish 2009）
定常状態、200 mg対200 mg（添付文書） アルモダフィニルのCmaxが≈37%高く、AUCが≈70%高い（Nuvigil label）
CPAPで治療中のOSA患者、n = 42、クロスオーバー 反復投与でのAUC比1.69（95% CI 1.65〜1.72）、Cmax比1.37（95% CI 1.33〜1.41）。FDAの基準では生物学的に同等ではない（Darwish et al., Clin Ther 2010）
アルモダフィニル50 mg対モダフィニル100 mg Rエナンチオマーの濃度曲線はほぼ重なる（添付文書）

つまり、アルモダフィニル50 mgはモダフィニル100 mgとほぼ同じRエナンチオマーの曝露量をもたらし、ミリグラムあたりで比べると、アルモダフィニルのほうが日中後半の濃度が高くなります。睡眠不足の健康な男性107人を対象とした研究では、アルモダフィニル200 mgは投与後6〜14時間の血漿中濃度がモダフィニル200 mgより高く、その時間帯の覚醒維持検査の潜時が長く、注意の欠落が少なくなりました（Dinges et al., Curr Med Res Opin 2006）。血中濃度が高いことが、優れた有効性の証明につながったわけではありません。インドで行われた12週間の二重盲検試験では、交代勤務障害の患者211人が夜勤の前にアルモダフィニル150 mgまたはモダフィニル200 mgを服用し、反応率（72%対74%、p = 0.76）も有害事象の発生率も同程度でした（Tembe et al., Neurol Res Int 2011）。

特定の集団

  • 高齢者： 曝露量は65歳以上で約15%、75歳以上で27%高くなりました。添付文書は、より低い用量を検討するよう勧めています。
  • 重度の肝機能障害： 肝硬変でのモダフィニルでは、経口クリアランスが約60%低下し、定常状態の濃度が二倍になりました。添付文書は、Nuvigilの用量を減らすよう求めています。
  • 重度の腎不全： モダフィニルの薬物動態に有意な変化はありませんでしたが、不活性な酸代謝物の曝露量は9倍に上昇しました。

この三つの点はいずれもNuvigilの添付文書に基づいています。

承認されている医療用途

Nuvigilは、OSA、ナルコレプシー、交代勤務障害に伴う過度の眠気がある成人の覚醒を改善する目的で適応とされています（Nuvigil label、Drugs@FDA, NDA 021875）。

適応 添付文書上の用量 添付文書の注記
OSA 朝に一日一回150〜250 mg 治療するのは眠気であり、気道の閉塞ではない。まずCPAPを十分に試し、継続すべきである。250 mgが150 mgを上回る効果を上乗せするという一貫した根拠はない。
ナルコレプシー 朝に一日一回150〜250 mg OSAと同じ用量範囲
交代勤務障害 勤務開始の約1時間前に150 mg 症状が少なくとも3か月続いている患者のみが対象として試験された
重度の肝機能障害 減量 具体的な数値は示されていない

アルモダフィニルは小児には承認されておらず、添付文書には小児患者を対象とした試験は行われていないと記載されています。時差ぼけ、うつ病、疲労、認知機能の向上についても承認されていません。

研究でわかっていること

承認された適応症の主要試験

四つの主要試験はいずれも、12週間の二重盲検プラセボ対照試験でした。主要評価項目は、覚醒維持検査（MWT、静かな部屋でどれだけ長く起きていられるかを測る検査）または反復睡眠潜時検査（MSLT、昼寝を指示されたときにどれだけ早く眠りに落ちるかを測る検査）での睡眠潜時と、臨床全般印象度変化（CGI-C、臨床医による全体的な改善の評価）でした。

試験 対象集団、n 群 ベースラインからの睡眠潜時の変化 CGI-Cで改善
OSA I（Roth et al., Clin Ther 2006） CPAPを遵守しているが眠気が残るOSA、n = 395 150 mg、250 mg、プラセボ MWT +1.7分と+2.2分対−1.7分 71%と74%対37%
OSA II（Hirshkowitz et al., Respir Med 2007） CPAPを遵守しているOSA、ランダム化n = 263 150 mg、プラセボ MWT +2.3分対−1.3分 71%対53%
ナルコレプシー（Harsh et al., Curr Med Res Opin 2006） ナルコレプシー、n = 196 150 mg、250 mg、プラセボ MWT +1.3分と+2.6分対−1.9分 69%と73%対33%
交代勤務障害（Czeisler et al., Mayo Clin Proc 2009） 慢性の交代勤務障害のある夜勤労働者、n = 254 150 mg、プラセボ 夜間のMSLT +3.1分対+0.4分 79%対59%

数値は添付文書の表3と表4によるものです（Nuvigil label）。すべての比較でプラセボに対して有意でした（p 0.05未満）。ポリソムノグラフィーで測定した夜間の睡眠（交代勤務者では日中の睡眠）には影響がありませんでした。

絶対的な効果は控えめです。交代勤務の試験では、夜間の平均睡眠潜時は、アルモダフィニル群で2.3分から5.3分に延びたのに対し、プラセボ群では2.4分から2.8分でした（Czeisler et al., 2009）。添付文書自体も、患者の覚醒度が正常に戻らない可能性があると警告しています。

OSAにおけるメタ解析

  • 2016年の、アルモダフィニルのRCT 5件（患者1,009人）のメタ解析では、プラセボと比べてエプワース眠気尺度（ESS、自己評価による眠気を0〜24点で表す指標）が2.63点（95% CI 1.85〜3.4）、MWT潜時が2.71分（95% CI 0.04〜5.37）改善しました。モダフィニルの試験でも同様の効果がみられました（Kuan et al., Clin Ther 2016）。
  • もう一つのメタ解析では、モダフィニルとアルモダフィニルをまとめて解析しました（10件の試験、患者1,466人）。ESSは2.2点（95% CI 1.5〜2.9）、MWTは3分（95% CI 2.1〜3.8）改善しました。これらの薬は有害事象を三倍にし、有害事象による脱落を二倍にしましたが、重篤な有害事象は増やしませんでした（Chapman et al., Eur Respir J 2016）。

検討されたが承認されていない用途

用途 試験 結果
時差ぼけ 第3相、n = 427、東向きの6時間帯の飛行後に50 mgまたは150 mg（Rosenberg et al., Mayo Clin Proc 2010） 150 mgでMSLT潜時が11.7分に上昇（プラセボは4.8分）。150 mg群で頭痛が27%、吐き気が13%。承認された適応ではない。
双極I型障害のうつ（追加投与） 第2相、n = 257（Calabrese et al., J Clin Psychiatry 2010） 主要なANCOVA解析は有意ではなかった（p = 0.074）
双極I型障害のうつ（追加投与） 第3相、n = 433（Calabrese et al., J Clin Psychiatry 2014） 150 mgは主要スコアでプラセボを上回った（効果量d = 0.28）
双極I型障害のうつ（追加投与） 第3相、n = 492（Ketter et al., J Affect Disord 2015） 主要評価項目は有意ではなかった（p = 0.13）
双極I型障害のうつ（追加投与） 第3相、n = 399（Frye et al., Int J Bipolar Disord 2015） 主要評価項目は有意ではなかった
高悪性度神経膠腫後の疲労 第3相、n = 328、150 mgまたは250 mg対プラセボ（Porter et al., JAMA Oncol 2022） 効果なし：意味のある疲労の軽減がみられたのは、28%と28%対30%

アルモダフィニルの双極性障害の四つの試験とモダフィニルの一つの試験をまとめたメタ解析では、反応（RR 1.18、95% CI 1.01〜1.37）と寛解（RR 1.38、95% CI 1.10〜1.73）に小さな効果が認められ、気分の転換（躁転）の増加はありませんでした（Nunez et al., Bipolar Disord 2020）。第3相試験三つのうち二つは、それでも主要評価項目を達成せず、この薬はこの用途では承認されませんでした。

健康な人と「認知機能の向上」

健康なボランティアを対象とした研究は期間が短く、多くは睡眠不足の状態で行われています。男性107人の睡眠不足研究では、アルモダフィニルのすべての用量（100〜300 mg）が、プラセボに比べて覚醒を改善し、注意の欠落を減らしましたが、睡眠効率も低下させ、血圧を上昇させました。また、一部の参加者は動悸や脈が速くなる感じを報告しました（Dinges et al., 2006）。十分に休息のとれた健康な成人で、認知機能を高める目的のアルモダフィニルを長期にわたって検討した対照試験はありません。添付文書は、Nuvigilが睡眠の代わりにはならないことも明記しています。

副作用とリスク

よくみられる副作用

プラセボ対照試験のプール解析（Nuvigil群645人、プラセボ群445人）で、最もよくみられた副作用は次のとおりでした（Nuvigil label）：

副作用 150 mg 250 mg プラセボ
頭痛 14% 23% 9%
吐き気 6% 9% 3%
不眠 4% 6% 1%
口の渇き 2% 7% 1%未満
発疹 1% 4% 1%未満
うつ 1% 3% 1%未満

頭痛、発疹、うつ、口の渇き、不眠、吐き気は用量に関連していました。全体では、Nuvigil群の7%が副作用のために中止したのに対し、プラセボ群では4%でした。肝酵素のGGTとアルカリホスファターゼの平均値はNuvigil群で上昇しましたが、正常範囲を外れた値はわずかでした。

スティーブンス・ジョンソン症候群を含む重い発疹

これは添付文書の最初の警告です。入院を要する重い発疹が、アルモダフィニルとモダフィニルのどちらでも報告されており、皮膚や粘膜に水疱ができてはがれる重い反応であるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）のまれな症例も含まれます（Nuvigil label）。

  • 小児を対象としたモダフィニルの試験では、中止に至った発疹が小児の約0.8%（1,585人中13人）に起こり、SJSの可能性がある症例が1例含まれていました。プラセボ群の小児380人には起こりませんでした。
  • 重い発疹は、服用開始から1日〜2か月の間に現れており、約3か月後の例も単発的にありました。
  • 用量や服用期間を含め、どの発疹が重症化するかを予測できる要因はありません。添付文書は、発疹が明らかに無関係でない限り、発疹、口内炎、水疱、潰瘍の最初の兆候で薬を中止するよう述べ、中止しても生命にかかわる経過を防げないことがあると記しています。

アルモダフィニルの服用開始後にSJSを発症した21歳の女性の症例が報告されています（Holfinger et al., J Clin Sleep Med 2018）。

DRESS、血管性浮腫、アナフィラキシー

好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（DRESS、発熱、発疹、リンパ節の腫れ、臓器の炎症を伴う多臓器のアレルギー反応）がNuvigilで報告されており、服用開始の約3週間後に起きた致死的な症例が一例含まれます。血管性浮腫（顔、唇、舌、のどの腫れ）とアナフィラキシーも報告されています。モダフィニルまたはアルモダフィニルに対する過敏症は禁忌です（Nuvigil label）。

精神面への影響

承認前の試験では、不安、焦燥、神経過敏、いらだちによる中止がNuvigil群で1.2%、プラセボ群で0.3%、うつによる中止が0.6%対0.2%でした。自殺念慮の症例が観察されました。承認後には、躁病、妄想、幻覚、自殺念慮、攻撃性が、一日50〜450 mgの用量で報告されており、多くは精神疾患の既往がある人でしたが、それだけではありませんでした（Nuvigil label）。

心臓と血圧

最長3か月の試験で、Nuvigilはプラセボに比べて、収縮期血圧と拡張期血圧の平均を1.2〜4.3 mmHg、脈拍を毎分0.9〜3.5拍上昇させました。血圧の薬を新たに必要としたか増量した患者は、わずかに多くなりました（2.9%対1.8%）。添付文書は、左室肥大のある人、または過去に刺激薬に関連した症状があった僧帽弁逸脱症の人への使用を避け、心血管疾患が知られている場合は注意するよう勧めています。

乱用、依存、過量投与

アルモダフィニルはスケジュールIVの規制物質です。添付文書には、報告されている乱用（多幸感、用量の増加）、横流し、耐性、急に中止した後の離脱症状が記載されており、離脱症状には震え、発汗、吐き気、錯乱、攻撃性、心房細動、市販後には離脱性のけいれんが含まれます。モダフィニル単独、およびNuvigilまたはモダフィニルをほかの薬と併用した場合の致死的な過量投与が報告されています。特異的な解毒薬はありません（Nuvigil label）。

妊娠

添付文書は、動物のデータに基づき胎児に害が及ぶ可能性があると警告しており、アルモダフィニルおよびモダフィニルに関連して、子宮内発育制限と流産が報告されています。製造元による14年間の妊娠レジストリの最終報告（妊娠191件）では、前向きに追跡された生児出生のうち13.1%（95% CI 8.0〜20.0）に重大な先天異常が起こり、一般集団の基準値は3%でした（Kaplan et al., Neurol Clin Pract 2025）。このレジストリは小規模で対照もありませんでしたが、シグナルは持続しています。

相互作用

アルモダフィニルは、CYP3A4の中程度の誘導薬であり、CYP2C19の中程度の阻害薬です。この二つの肝酵素が、相互作用の大部分の背景にあります（Darwish et al., Clin Pharmacokinet 2008、Nuvigil label）。

相互作用する薬剤または分類 影響 測定データ / 添付文書の助言
ホルモン避妊薬（例：エチニルエストラジオール） CYP3A4の誘導により避妊薬の濃度が低下 治療中および中止後1か月間は、別の方法またはホルモンを使わない方法を追加する
シクロスポリン 血中濃度が低下 濃度を監視し、用量を調整する
ミダゾラム、トリアゾラム（CYP3A基質） 曝露量が低下 250 mgで経口ミダゾラムのAUCが32%、静注ミダゾラムのAUCが17%低下
クエチアピン 曝露量が低下 250 mgで平均曝露量が≈29%低下。添付文書では用量変更は不要とされている
オメプラゾール、ジアゼパム、フェニトイン、プロプラノロール、クロミプラミン（CYP2C19基質） 曝露量が増加 400 mgでオメプラゾールの曝露量が40%（添付文書）または38%（発表された研究）上昇
ワルファリン 効果が変化する可能性 INRをより頻繁に監視する
MAO阻害薬 相互作用のデータなし 注意して使用する
強力なCYP3A4誘導薬または阻害薬（カルバマゼピン、リファンピシン、ケトコナゾール） アルモダフィニルの濃度が変わる可能性 代謝にCYP3Aが部分的に関与している

アルモダフィニルは、カフェインをプローブとした研究で、CYP1A2に意味のある影響を与えませんでした（Darwish et al., 2008）。

法的位置づけと医療目的以外の使用

  • 米国： Nuvigilには「C-IV」と表示されています。DEA（米国麻薬取締局）のスケジュールIVのリストには、モダフィニルが、その塩、異性体、異性体の塩を含めて掲載されており、これにはR異性体であるアルモダフィニルも含まれます（21 CFR 1308.14）。
  • スポーツ： WADAの2026年版禁止表は、モダフィニル（およびアドラフィニル、フルモダフィニル、フラドラフィニル）をS6.A 非特定物質の興奮薬として挙げ、競技会時に禁止しています。S6のセクションは、記載された興奮薬のすべての光学異性体が禁止されると述べており、これにはアルモダフィニルが含まれます（WADA 2026 Prohibited List）。

アルモダフィニルは、パフォーマンス向上や「ヌートロピック」の分野では、主にモダフィニルよりも作用が長く続く代替品として登場します。対照のある根拠は睡眠障害と短期間の睡眠不足の研究にとどまり、十分に休息のとれた健康な成人が日常的に使用する場合のものではありません。

要点

  • モダフィニルのR体。 アルモダフィニルは精製されたRエナンチオマーです。どちらのエナンチオマーも同様に作用するため、違いは薬物動態にあり、作用機序が異なるわけではありません。
  • 半減期は同じで、曲線が違う。 どちらの薬も終末相半減期は約13〜15時間ですが、速やかに消失するS体がないため、アルモダフィニルは日中後半の濃度が高く保たれ、同じミリグラム用量のモダフィニルより定常状態の曝露量が約70%多くなります。
  • 三つの睡眠障害で控えめだが確かな効果。 OSAのメタ解析では、プラセボと比べてエプワース尺度で約2.6点、覚醒維持検査で2.7分の改善がみられました。承認されているのは、OSA、ナルコレプシー、交代勤務障害による眠気に対してのみです。
  • 発疹が主要な安全性シグナル。 重い発疹、SJS/TEN、DRESSはまれですが、致死的となることがあり、予測もできません。添付文書は、発疹の最初の兆候で中止するよう求めています。
  • 実際に起こる相互作用。 CYP3A4の誘導により、使用中およびその後一か月間はホルモン避妊薬が効かなくなる可能性があります。CYP2C19の阻害により、オメプラゾールやジアゼパムなどの薬の濃度が上がります。
  • 規制され、スポーツでは禁止。 米国ではスケジュールIVであり、WADAによりモダフィニルの光学異性体として競技会時に禁止されています。

出典

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