経皮剤

外用エストラジオール

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外用（経皮）エストラジオールは、ヒトの主要なエストロゲンである純粋な17β-エストラジオールを、経口服用や注射ではなく、パッチ（貼付剤）、ゲル、またはスプレーを用いて皮膚から送達する薬剤です。米国では週一回または週二回貼付するパッチ（Climara、Vivelle-Dot、Menostarおよびジェネリック）、毎日塗布するゲル（EstroGel、Divigel）、および毎日噴霧するスプレー（Evamist）として販売されています。製品によって、更年期のホットフラッシュ（ほてり・のぼせ）、腟萎縮、性腺機能低下症や卵巣不全による低エストロゲン症、および閉経後骨粗鬆症の予防が添付文書の適応となっています。

最も重要な事実は、皮膚からの送達が肝臓での初回通過代謝を回避する点です。Climaraの添付文書では、全身バイオアベイラビリティは経口投与の約20倍高いと記載されています。大規模な観察研究では、経口エストロゲンとは異なり、経皮投与では血栓リスクの上昇がほとんど、あるいはまったくないことが示されています。ただし、これらの研究はランダム化試験ではなく、米国のすべての添付文書には現在も枠囲み警告（boxed warning）が設けられています。2026年2月、FDA（米国食品医薬品局）は、その警告から心血管疾患、乳がん、および認知症に関する記述を削除した最初の添付文書群を承認しました。

このページは、添付文書（FDAラベル）、観察研究、およびランダム化試験で報告されている内容をまとめたものです。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 エストロゲン（17β-エストラジオール、エステルなし）
米国での製品 パッチ：Climara、Vivelle-Dot、Menostar、ゲル：EstroGel 0.06%、Divigel 0.1%、スプレー：Evamist
投与経路 経皮：腹部または臀部へのパッチ貼付、腕または大腿部へのゲル塗布、前腕内側へのスプレー噴霧
承認規格 パッチ 0.014–0.1 mg/日、ゲル 0.25–1.25 mgエストラジオール/日（Divigel）または0.75 mg/日（EstroGel）、スプレー 一噴霧あたり1.53 mg、1–3噴霧/日
半減期（添付文書） EstroGel後は≈36 h、Divigel後は≈10 h、Vivelle-Dot後は5.9–7.7 h。パッチの血中濃度は剥離後24 h以内にベースラインへ復帰
薬物動態の要点 肝初回通過代謝なし、Climara 0.1 mg/日は平均エストラジオール値≈87–106 pg/mLをもたらす
枠囲み警告（boxed warning） 子宮のある女性における子宮内膜がん（全添付文書）、旧版の添付文書には心血管疾患、乳がん、認知症も記載
米国での位置づけ 処方箋医薬品、規制物質ではない
世界アンチ・ドーピング機構（WADA）での位置づけ 2026年禁止表国際基準（Prohibited List）に収載なし（アロマターゼ阻害薬および抗エストロゲン薬はS4に収載）

概要

エストラジオールは estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol であり、化学式はC₁₈H₂₄O₂、分子量は272.39 g/molです（Divigel label）。外用製品にはエステルではなく遊離ホルモンが含まれています。切断すべきエステル部分がないため、「0.05 mg/日」のパッチは、一日あたり0.05 mgのエストラジオールが体内に到達することを意味します。

エストラジオールは、組織によって分布割合が異なる二つの核内エストロゲン受容体に作用します。また、負のフィードバックを介して、卵巣や精巣を刺激する下垂体ホルモンであるLHおよびFSHを低下させます（Climara label）。経皮エストラジオールが男性のテストステロンを抑制できるのは、このフィードバックのためです（後述）。

各製品はホルモン自体ではなく、基剤、貼付時間、および用量が異なります。

製品 剤形 承認用法・用量 承認適応症
Climara マトリックスパッチ、6.5–25 cm² 0.025–0.1 mg/日、週一回一枚貼付、0.025 mg/日から開始 ホットフラッシュ、外陰および腟萎縮、性腺機能低下症・去勢・原発性卵巣不全による低エストロゲン症、骨粗鬆症の予防
Vivelle-Dot マトリックスパッチ、2.5–10 cm² 0.025–0.1 mg/日、週二回、0.0375 mg/日から開始（骨粗鬆症には0.025 mg/日） Climaraと同じ四つの適応
Menostar マトリックスパッチ、3.25 cm² 14 mcg/日、週一回一枚貼付 骨粗鬆症の予防のみ
EstroGel 0.06% 水性アルコールゲル、定量ポンプ 連日1.25 gのゲル（エストラジオール0.75 mg）を片腕の手首から肩まで塗布 ホットフラッシュ、外陰および腟萎縮
Divigel 0.1% 単回分包ゲル 連日0.25–1.25 gのゲル（エストラジオール0.25–1.25 mg）を上腿部に塗布 ホットフラッシュ
Evamist 1.7%スプレー、定量ポンプ 連日前腕内側に1噴霧、最大3噴霧まで ホットフラッシュ

腟萎縮のみが問題である場合、EstroGelおよびClimaraの添付文書ではまず腟用エストロゲン製剤を検討するよう記載されています。そのような低用量の局所腟用製剤は別のカテゴリーに属するため、ここでは扱いません。注射用エストラジオールについては、エストラジオール吉草酸エステルおよびエストラジオールシピオン酸エステルの個別ページで解説しています。

薬物動態

エストラジオールは受動拡散によって皮膚を通過します。皮膚の最外層（角質層）が律速段階となります。吸収された後は、体内の内因性エストラジオールと同様に分布し、SHBGおよびアルブミンに結合し、代謝されます。肝臓で一部はCYP3A4を介してエストロンに可逆的に変換され、抱合体として尿中に排泄されます（EstroGel label）。

吸収されたエストラジオールは肝臓を通過する前に全身循環に到達するため、各用量から失われる割合が大幅に少なくなります。Climaraの添付文書では、全身バイオアベイラビリティは経口エストラジオールの約20倍とされています。Divigelは定常状態で0.42–0.65のエストラジオール/エストロン比をもたらします（Divigel label）。なお添付文書では、初回通過代謝を回避することの臨床的意義は「確立されていない」と記載されています。

閉経後女性における添付文書のデータは以下のとおりです。

製品および用量 試験 エストラジオール値 備考
Climara 0.025 mg/日 単回投与、n = 24 最高32、平均22 pg/mL 腹部
Climara 0.1 mg/日 単回投与、腹部 n = 139、臀部 n = 38 平均87 pg/mL（腹部）、106 pg/mL（臀部） 臀部では最高値および平均値がそれぞれ25%および17%高い
Climara 0.1 mg/日 週一回パッチを3回、n = 24 最高≈100、トラフ≈35 pg/mL 毎週ほぼ同一の血中濃度推移、蓄積はほとんどまたは全くなし
Vivelle 0.0375および0.1 mg/日 3回貼付、n = 17 ベースラインから25および79 pg/mL上昇 4 h以内にベースライン超え、剥離後24 h以内にベースラインへ復帰
EstroGel 1.25 g（0.75 mg） 14日間連日投与、n = 24 最高46.4、平均28.3 pg/mL 半減期 ≈36 h
Evamist 1、2、または3噴霧 14日間連日投与、n = 72 平均19.6、30.7、30.9 pg/mL 7–8日後に定常状態
Divigel 0.25–1.25 g 14日間連日投与 ほぼ用量比例的 12日目までに定常状態、半減期 ≈10 h

二つの特徴が際立っています。第一に、個人間のばらつきが大きい点です。Climaraの添付文書では、腹部における薬物動態パラメータの相対標準偏差は約50%と報告されています。第二に、上記の半減期はエストラジオール自体の固定的な性質ではなく、パッチを剥がした後やゲルの効果が切れた後に血中濃度がどれだけ速く低下するかを表している点です。

ゲルおよびスプレーからの吸収を変化させる要因

  • 洗浄： 塗布から1時間後に部位を洗浄すると、24時間曝露量がEstroGelで22%、Divigelで30–38%減少しました。
  • 保湿剤および日焼け止め： 0.06%ゲルにおいて、塗布から1時間後に保湿剤を塗ると曝露量（AUC）が38%、最高血中濃度が73%上昇した一方、日焼け止めを塗ると両者とも16%低下しました（EstroGel label）。
  • アルコール基剤： Divigel（アルコール56%）などのゲルは乾燥するまで引火性があります。

承認されている医療用途

すべての製品が女性（主に閉経後）に対して承認されています。ClimaraおよびVivelle-Dotの添付文書は、性腺機能低下症、去勢、または原発性卵巣不全による低エストロゲン症も対象としています。添付文書には以下のように記載されています。

  • 子宮のある女性では、子宮内膜がんのリスクを下げるために原則としてプロゲストーゲン（黄体ホルモン薬）も併用する必要があります。子宮のない女性では通常不要です。
  • 治療目標に合致する最小有効用量を最短期間使用し、定期的に再評価してください。
  • 用量調整は臨床反応に従って行います。Divigelの添付文書では、血清FSH値やエストラジオール値はホットフラッシュの管理には有用ではないと補足されています。

2026年2月改訂のDivigelの添付文書には開始時期に関する記述が追加されており、60歳未満または閉経発症から10年以内の女性での開始を検討するよう記載されています（Divigel label）。

研究でわかっていること

添付文書の臨床試験におけるホットフラッシュと骨への効果

添付文書では以下のプラセボ対照試験が報告されています。

製品 試験 結果
Divigel 0.25、0.5、1.0 g/日 12週間、中等度から重度のホットフラッシュが週50回以上ある閉経後女性495例 0.5および1.0 g群では4週時点、0.25 g群では7週時点で頻度および重症度が有意に低下、12週時点では全用量で有意
EstroGel 1.25 g/日 12週間、女性145例 4週および12週時点で頻度および重症度が有意に低下
Menostar 14 mcg/日 2年間、子宮のある60–80歳の女性417例、全員カルシウムとビタミンDを併用 腰椎BMDが1年時点で+2.3%、2年時点で+3.0% vs プラセボ群+0.5%、大腿骨近位部が2年時点で+0.84% vs −0.71%（pは0.001未満）

血栓：経口 vs 経皮

経口エストロゲンは静脈血栓塞栓症（VTE、下肢の静脈や肺の血栓）のリスクを高めます。皮膚からの送達がそのリスクを回避できるかどうかは、観察研究でのみ検討されています。

研究 デザイン 経皮エストロゲンでの血栓（VTE）リスク 経口との比較
ESTHER（Canonico et al., Circulation 2007） フランスの症例対照研究、症例271例、対照610例、45–70歳 OR 0.9（95% CI 0.4–2.1） 経口 OR 4.2（95% CI 1.5–11.6）
メタ解析（Canonico et al., BMJ 2008） 観察研究8件、RCT 9件 観察データでOR 1.2（95% CI 0.9–1.7） 経口 OR 2.5（95% CI 1.9–3.4）、初年度に最も高い
QResearchおよびCPRD（Vinogradova et al., BMJ 2019） 英国のコホート内症例対照研究、症例80,396例、対照391,494例 OR 0.93（95% CI 0.87–1.01） 経口 OR 1.58（95% CI 1.52–1.64）

ESTHER研究では、プロゲストーゲンの種類も重要であることが示されました。ノルプレグナン誘導体は約4倍のVTEリスクと関連していたのに対し、微粉化プロゲステロンでは関連がみられませんでした。投与経路間で血栓発生率を直接比較できるほど大規模なランダム化試験は行われていません。

脳卒中

50〜79歳の女性における脳卒中15,710件を対象とした英国の症例対照研究では、経皮HRT全体ではリスクの上昇は認められませんでした（発生率比0.95、95% CI 0.75–1.20）（Renoux et al., BMJ 2010）。ただし結果はパッチの用量によって異なりました。

  • 低用量エストロゲンパッチ：発生率比0.81（95% CI 0.62–1.05）
  • 高用量パッチ：発生率比1.89（95% CI 1.15–3.11）
  • 比較としての経口HRT：発生率比1.28（95% CI 1.15–1.42）

著者らは、残余交絡を否定できないと指摘しています。

動脈硬化：KEEPS試験

KEEPS試験では、最終月経から6〜36か月以内の健康な42〜58歳の女性727例を、経口結合型エストロゲン0.45 mg/日群、経皮エストラジオール50 mcg/日群（いずれも周期的経口プロゲステロンを併用）、またはプラセボ群にランダムに割り付け、4年間追跡しました（Harman et al., Ann Intern Med 2014）。結果は以下のとおりです。

  • 頸動脈壁の肥厚（主要評価項目）は、三群すべてで同じ速度（年間約0.007 mm）で進行しました。
  • 冠動脈石灰化の変化に差はなく、いずれの薬剤も血圧を変化させませんでした。
  • 経口エストロゲンはLDLおよびHDLを改善しましたが、C反応性蛋白（CRP）およびSHBGを上昇させました。経皮エストラジオールはインスリン抵抗性を改善しました。
  • この試験は心筋梗塞や脳卒中を検出するための統計的検出力を備えていませんでした。

男性：前立腺がんに対する経皮エストラジオール

英国のPATCH試験およびSTAMPEDE試験では、前立腺がんにおいてテストステロンを抑制する標準薬であるLHRHアゴニストの代替として、高用量エストラジオールパッチ（100 mcg/24 hパッチを同時に複数枚貼付）が検証されました。その理論的根拠は、エストロゲンのフィードバックによってテストステロンを抑制しつつ、皮膚からの送達によって肝初回通過代謝を回避し、経口エストロゲンでみられた心血管毒性を避けられるはずだという点にあります（Langley et al., Lancet 2021）。

報告 n 主な所見
Langley et al., Eur Urol 2016 74（骨サブスタディ） 1年時点の腰椎BMDがパッチ群で+6.0% vs LHRHアゴニスト群で−1.4%
Langley et al., Lancet 2021 1694 初回心血管イベントまでの期間に差なし（HR 1.11、95% CI 0.80–1.53）、3か月時点の去勢達成率は両群とも93%
Langley et al., NEJM 2026 1360、局所進行がん 3年無転移生存率 87.1% vs 85.9%（HR 0.96）で非劣性を達成、5年全生存率 81.1% vs 79.2%（HR 0.90、95% CI 0.75–1.07）

副作用のトレードオフは一貫していました。2026年の試験では、ホットフラッシュはLHRHアゴニスト群の89%に対しパッチ群では44%にみられた一方、女性化乳房（乳房の発育）は42%に対し85%にみられました。この用途は米国のいずれの添付文書にも記載されていません。

性別適合ホルモン療法（適応外使用）

米国内分泌学会のガイドラインでは、トランスジェンダー女性に対する選択肢の一つとして、経皮エストラジオールパッチ0.025–0.2 mg/日（3〜5日ごとに新しいパッチに交換）が挙げられています。3か月ごとに検査を行い、血清エストラジオール値を100–200 pg/mL以下、テストステロン値を50 ng/dL未満に維持することが推奨されています（Hembree et al., JCEM 2017）。この用途は米国の添付文書には記載されていません。

副作用とリスク

枠囲み警告（boxed warning）

ここで取り上げている米国の外用エストラジオール製剤の添付文書には、すべて枠囲み警告が記載されています。その内容は現在、添付文書の改訂時期によって異なります。

  • 旧版の添付文書（2026年時点でDailyMedに掲載されているClimara、Vivelle-Dot、Menostar、EstroGel、Evamistの版）：子宮内膜がん、心血管障害、認知症（疑いを含む）、および乳がん。
  • 改訂版の添付文書： 2026年2月12日、FDAは改訂された更年期ホルモン療法の添付文書として最初の六件を承認し、枠囲み警告から心血管疾患、乳がん、および認知症に関する記述を削除しました（FDA, 2026）。2026年2月改訂のDivigelの添付文書では、枠囲みの中に「子宮のある女性におけるプロゲストーゲン非併用エストロゲンによる子宮内膜がん」のみが残されています。心血管およびがんのリスクは「警告および使用上の注意」の項に引き続き記載されています。

削除された記述は、経皮エストラジオールではなく経口結合型エストロゲンを検証したWomen’s Health Initiative（WHI）試験に由来するものでした。添付文書では、それらの知見が「他の投与経路」にどの程度当てはまるかは不明であると記載されています。Divigelの添付文書に報告されているWHIエストロゲン単独試験（女性10,739例、7.1年間）の主な結果は以下のとおりです。

イベント 全年齢 50–79歳、RR（95% CI） 50–59歳、RR（95% CI）
脳卒中 1.35（1.07–1.70） 0.99（0.53–1.85）
深部静脈血栓症 1.48（1.06–2.07） 1.66（0.75–3.67）
浸潤性乳がん 0.79（0.61–1.02） 0.82（0.50–1.34）
大腿骨近位部骨折 0.67（0.46–0.96） 5.01（0.59–42.91）

子宮内膜がんおよびその他のがん

  • 子宮内膜がん： 子宮のある女性でプロゲストーゲンを併用せずにエストロゲンを単独使用した場合、リスクは非使用者の2〜12倍となり、5〜10年以上の使用では15〜24倍となります。リスクは中止後も少なくとも8〜15年間持続します。プロゲストーゲンを併用することで子宮内膜増殖症の発生率は低下します。
  • 乳がん： WHIのエストロゲン単独試験では増加がみられなかったものの、Divigelの添付文書で引用されている大規模メタ解析では、5〜14年間継続している現在のエストロゲン単独使用においてRR 1.33（95% CI 1.28–1.38）が認められました。
  • 卵巣がん： 同じ添付文書で引用されているメタ解析において、現在のエストロゲン単独使用でRR 1.37（95% CI 1.26–1.50）でした。

ゲルおよびスプレーからの他者への移行

パッチとは異なり、ゲルやスプレーは皮膚上にエストラジオールを残すため、接触によって他者に付着する可能性があります。

  • Evamistにはこの点に関する枠囲み警告があります。市販後報告では、使用者の皮膚に接触した思春期前の女児における乳房発育開始や乳房腫瘤、および思春期前の男児における女性化乳房が報告されています。ほとんどの症例は曝露がなくなると改善しました。また添付文書では、ペット（特に小型の動物）にも害が及ぶ可能性があると警告されています（Evamist label）。
  • 添付文書の移行試験では、Evamist噴霧から1時間後に前腕同士が5分間接触すると、男性パートナーのエストラジオール曝露量が4%上昇しました。Divigelの男性への移行は「結論が出せない（inconclusive）」とされました。EstroGelでは、塗布から1時間後に15分間接触した女性接触者に変化はみられませんでした。
  • 添付文書では、製剤を乾かすこと、塗布部位を衣服で覆うこと、および手を洗うことが推奨されています。

よくみられる副作用および皮膚の副作用

  • Climaraの統合試験（女性614例、3か月間）：プラセボ群の10%、6%、8%に対し、各用量群で頭痛が5–18%、浮腫が0.5–13%、腹痛が0–16%にみられました。添付文書では最もよくみられる事象（10%以上）として、乳房痛、上気道感染、頭痛、腹痛、疼痛、浮腫が挙げられています。
  • Vivelle-Dot： 貼付部位の発赤および刺激感が患者の3.2%以下。
  • Divigel： 塗布部位反応は1%未満。プラセボを上回った最も多い副作用（5%超）は、不正出血、乳房圧痛、腟カンジダ症、鼻咽頭炎、上気道感染でした。

添付文書に記載されているその他のリスク

  • 手術を要する胆嚢疾患（閉経後女性で2〜4倍に増加）
  • 乳がんおよび骨転移を有する女性における重度の高カルシウム血症
  • 網膜血管血栓症、高中性脂肪血症を有する女性における膵炎、体液貯留
  • 甲状腺ホルモン結合グロブリンの上昇（甲状腺ホルモン薬を服用している女性では増量が必要になる場合がある）
  • 遺伝性血管浮腫、喘息、糖尿病、てんかん、片頭痛、ポルフィリン症、および全身性エリテマトーデスの悪化

薬物相互作用

エストラジオールは一部がCYP3A4によって代謝されます。セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）、フェノバルビタール、カルバマゼピン、リファンピシンなどの誘導薬はエストロゲン血中濃度を低下させる可能性があります。エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、グレープフルーツジュースなどの阻害薬は血中濃度を上昇させる可能性があります（Divigel label）。

使用すべきでない対象

2026年2月改訂のDivigelの添付文書には以下の禁忌が記載されています。

  • 原因不明の異常な性器出血
  • 乳がんの合併もしくは既往、またはその他のエストロゲン依存性悪性腫瘍
  • 活動性または既往の深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、もしくは心筋梗塞
  • 肝機能障害または肝疾患
  • プロテインC、プロテインS、もしくはアンチトロンビン欠乏症、またはその他の既知の血栓性素因
  • 本剤に対するアナフィラキシー、血管浮腫、または過敏症の既往

添付文書では、血栓や脳卒中が発生した場合は直ちに中止し、可能な場合は血栓リスクの高い手術の4〜6週間前に休薬するよう勧告しています。

規制上の位置づけと供給状況

  • 米国： 処方箋エストロゲン製剤。エストラジオールはスケジュールIII（Schedule III）に指定されている物質には含まれません（21 CFR 1308.13）。
  • 移行期の添付文書： FDAの要請を受け、29社が改訂された更年期ホルモン療法の添付文書案を提出し、2026年2月に承認された六件がその最初のバッチとなりました（FDA, 2026）。
  • 供給状況： 2026年9月時点の最新情報において、FDAは需要増加に伴い一部の患者が普段使用しているエストラジオールパッチを入手しにくくなっていると報告しました。供給量は前年から「ほぼ倍増」しており、FDAは製造業者六社すべてと連携していると述べています（FDA patch availability update）。
  • スポーツ： エストラジオールはWADAの2026年禁止表国際基準（Prohibited List）に収載されていません。アロマターゼ阻害薬（S4.1）ならびに抗エストロゲン薬およびSERM（S4.2）は禁止されています。

要点

  • 同じホルモンを異なる経路で送達。 パッチ、ゲル、スプレーはエステル化されていないエストラジオールを皮膚から送達し、肝初回通過代謝を回避します。
  • 除去後は速やかに消失。 パッチの血中濃度は剥離後24時間以内にベースラインまで低下します。添付文書上の半減期は約6〜8時間（Vivelle-Dot）から約36時間（EstroGel）の範囲です。
  • 血栓のシグナルは低いが、ランダム化試験によるものではない。 大規模な症例対照研究では、経口でのOR 1.6–4.2と比較して、経皮エストロゲンではVTEの明確な上昇は認められませんでした（OR 0.9–0.93）。
  • 枠囲み警告が変更されつつある。 2026年2月以降、改訂された添付文書では枠囲みの中に子宮内膜がんの警告のみが残されています。子宮のある女性には原則として引き続きプロゲストーゲンの併用が必要です。
  • ゲルやスプレーは他者に移行する可能性がある。 使用者のEvamist塗布部位の皮膚に接触した小児で乳房の変化が報告されており、パッチではこれを避けられます。
  • 男性にも使用される。 前立腺がんにおいて、高用量パッチは無転移生存率でLHRHアゴニストと同等の結果を示し、ホットフラッシュは少なかったものの女性化乳房が多くみられました。

出典

  1. Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Climara (estradiol transdermal system), prescribing information. DailyMed.
  2. Sandoz Inc. Vivelle-Dot (estradiol transdermal system), prescribing information. DailyMed.
  3. Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Menostar (estradiol transdermal system), prescribing information. DailyMed.
  4. Ascend Therapeutics US. EstroGel 0.06% (estradiol gel), prescribing information. DailyMed.
  5. Vertical Pharmaceuticals. Divigel (estradiol gel) 0.1%, prescribing information, revised February 2026. DailyMed.
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