ACE-083は、体内にもともとあるミオスタチンとアクチビンの結合タンパク質であるヒトフォリスタチンをもとに作られた、実験段階の人工設計タンパク質です。Acceleron Pharma社は、これを弱った単一の筋肉に直接注射し、その部位だけで作用するように設計しました。顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）やシャルコー・マリー・トゥース病（CMT）のように、特定の筋肉だけが不均等に衰える神経筋疾患の治療薬となる可能性を想定したものです（Pearsall et al., Sci Rep 2019、Glasser et al., Muscle Nerve 2018）。

ACE-083について最も重要な事実は、画像上では効果があったものの、患者の状態には効果がなかったという点です。プラセボ対照のヒト対象試験三つで、注射した筋肉の大きさは約9〜16%確実に増えましたが、FSHDとCMTでは、歩行、腕の機能、転倒、生活の質のいずれもプラセボと比べて改善しませんでした。Acceleron社は2019年9月にFSHDの開発プログラムを中止し、2020年3月にACE-083の開発を完全に中止しました（Acceleron、2019年9月、Acceleron、2020年3月）。どの国でも承認されたことはありません。

このページは、公表された試験、試験登録情報、およびAcceleron社自身の規制当局への提出書類が報告している内容をまとめたものです。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目	詳細
物質の種類	組換え融合タンパク質：短縮型ヒトフォリスタチン（FST291）をヒトIgG2のFcドメインに結合させたもので、二量体を形成します
薬剤クラス	ミオスタチン/アクチビン経路阻害薬（「リガンドトラップ」）。Acceleron社は「Myostatin+」薬と呼んでいました
開発企業	Acceleron Pharma（現在はMerck & Co.の子会社）
検討された投与経路	筋電図（EMG）または超音波のガイド下で、対象の筋肉一つに筋肉内注射
ヒトで検討された用量	筋肉あたり50〜200 mg（健康なボランティア）、筋肉あたり150〜240 mgを3週間ごと（FSHD、CMT）
半減期	ヒトでは確立されていません。第1相試験では、血清中のACE-083は注射後の初日にしか検出されず、その大半は測定法の定量下限付近でした
中和されるリガンド（in vitro）	ミオスタチン（GDF8）、GDF11、アクチビンA、アクチビンB
承認状況	承認されたことはなく、2020年3月に開発が中止されました
米国での規制物質の扱い	アナボリックステロイドのスケジュールには記載されていません（21 CFR 1308.13）
世界アンチ・ドーピング機構（WADA）での扱い	名指しはされていませんが、S4.3（フォリスタチンなどのミオスタチン結合タンパク質）に該当し、常時禁止されています

概要

フォリスタチンは、ミオスタチンやアクチビンなど、筋肉の成長を抑えるTGF-βファミリーの複数のメンバーを捕捉する天然のタンパク質です。細胞周囲のマトリックスへの結合の強さが異なる複数の型があり、長い型（FST315）は血中を循環し、短い型（FST288）は細胞表面のヘパラン硫酸に結合して局所で作用しやすい性質があります（Pearsall et al., Sci Rep 2019）。天然のタンパク質と、それを用いた遺伝子治療試験については、フォリスタチン344のページで扱っています。

ACE-083は、この局所に結合する性質を利用するよう設計されました。天然のFST315と比べてC末端ドメインのほとんどが取り除かれ、これによりヘパリン結合部位が露出します。残ったフォリスタチン（FST291）は、ヒトIgG2のFc断片と融合されています。Fc断片が二本のフォリスタチン鎖を一つの分子に対にするため、ヘパリン結合部位の数は倍になります（Pearsall et al., Sci Rep 2019）。実験室での試験では、次のことが確認されました。

ACE-083は、全長のFST315-Fcタンパク質よりも、ヘパリンカラムから洗い流すのに高い塩濃度を必要とし（938 mM対792 mM）、細胞外マトリックス抽出物にはるかに強く結合しました。
アクチビンA、アクチビンB、ミオスタチン、GDF11に強く結合し、解離定数は約10〜350 pMでした。
ヒト細胞を用いたレポーターアッセイでは、四つのリガンドすべてのシグナル伝達を阻害し、IC50値は約40〜700 pM（5〜80 ng/mL）でした。

設計上の目標は、注射した筋肉に長くとどまり、血流に入ると速やかに不活化される薬でした（Glasser et al., Muscle Nerve 2018）。言い換えると、全身性のミオスタチン阻害薬やアクチビン阻害薬のような全身への作用を伴わずに、一つの筋肉だけを大きくすることを狙ったものです。

体内での作用

ミオスタチン、GDF11、アクチビンは、アクチビンII型受容体とSmad2/3経路を介してシグナルを伝え、筋肉の成長を抑えています。ACE-083はこれらのリガンドを細胞の外で捕捉することで、注射した組織でそのブレーキを外します。マウスでは、注射した筋肉でリン酸化Smad3が減り、成長を促すシグナルであるリン酸化Aktが増えました（Pearsall et al., Sci Rep 2019）。

ヒトでの薬物動態

ヒトでの曝露データは限られています。第1相試験では、最初の免疫測定法は不活性な分解産物まで拾ってしまうため、使用が見送られました。その後、より特異的な質量分析法（定量下限10 ng/mL）が、前脛骨筋の二つのコホートに適用されました（Glasser et al., Muscle Nerve 2018）。

指標	結果
検出限界を上回った検体	252検体中14検体（5.6%）、治療を受けた女性12人中6人の検体
測定された血清中の最高値、100 mg投与	13.3 ng/mL
測定された血清中の最高値、150 mg投与	37.2 ng/mL
最高値となった時点	注射後3〜24時間
初日以降に検出されたか	検出されず

著者らは、最初の24時間を過ぎると全身への曝露はほとんど、あるいはまったくないと結論づけました。測定できた検体がごくわずかだったため、半減期は算出できませんでした。一部の化合物データベースに載っている216時間（9日間）という半減期は、公表されたヒトでの測定値とは一致しません。

その後の第2相試験では、この薬剤クラスの全身曝露を示すと考えられる検査指標（ヘモグロビンと血清C末端コラーゲン架橋）に変化はありませんでした（Statland et al., Muscle Nerve 2022、Thomas et al., Neurology 2022）。

開発の経緯と規制上の位置づけ

日付	出来事
2014年10月〜2016年4月	健康な閉経後女性58人を対象とした第1相試験（NCT02257489）
2016年11月〜2019年10月	FSHDを対象とした第2相試験、両パートで参加者95人（NCT02927080）
2017年7月〜2020年3月	CMT 1型およびX型を対象とした第2相試験、参加者63人（NCT03124459）
2019年9月16日	Acceleron社がFSHDのトップライン結果を発表し、FSHDでのACE-083を中止
2020年3月9日	Acceleron社がCMTのトップライン結果を発表し、ACE-083の開発を中止
2020年3月	両疾患を対象とした非盲検延長試験を終了（NCT03943290）

2019年9月の発表では、FSHD試験は主要評価項目である筋肉量では達成したものの、その増加は機能検査の統計的に有意な改善にはつながらず、Acceleron社はFSHDではこれ以上の試験を行わないと述べられていました。同じ発表には、ACE-083がどの国でもいかなる用途でも承認されていないことも記されていました（Acceleron、2019年9月）。

2020年3月の発表では、CMTでも同じ結果が報告されました。全体の筋肉量は有意に増加したものの、機能面や生活の質に関する副次評価項目では有意な改善がなく、Acceleron社の最高経営責任者は、同社のミオスタチン・プラス仮説では、臨床的に意味のある利益に必要な機能面の成果が得られなかったと述べました（Acceleron、2020年3月）。同社の次の四半期報告書でも、ACE-083の開発が中止されることが確認されています（Acceleron 10-Q、2020年第1四半期）。試験登録情報では現在、スポンサーはMerck & Co.の完全子会社と記載されています（NCT03124459）。

承認なし。 ACE-083は、どの国でも販売承認申請の段階に至りませんでした。
米国では規制物質ではありません。 アナボリックステロイドではなくタンパク質であり、スケジュールIIIには記載されていません（21 CFR 1308.13）。
スポーツでは禁止。 WADAの禁止表にはACE-083の名前はありませんが、S4.3（アクチビン受容体IIBの活性化を妨げる薬剤）はミオスタチン結合タンパク質を対象とし、例としてフォリスタチンが挙げられています。この分類は「including, but not limited to」（これらを含むがこれらに限らない）という文言で、範囲が限定されていません。S4.3の物質は常時禁止で、非特定物質です（WADA 2026 Prohibited List）。

研究でわかっていること

動物試験

野生型マウスでは、ふくらはぎの筋肉一つにACE-083を週二回、4週間注射したところ、その筋肉の重量が用量依存的に増え、最高用量（100 µg）では85%増加しました。反対側のふくらはぎ、近くの筋肉、体重、卵胞刺激ホルモンには変化がありませんでした（Pearsall et al., Sci Rep 2019）。前脛骨筋（足首を持ち上げるすねの筋肉）に同じ投与を行った場合、マウスでは次の結果でした。

マウスモデル	注射した筋肉の重量	筋力
野生型	溶媒対照に対して約+75%	単収縮+52%、最大強縮+40%（溶媒対照に対して）
Trembler-J（CMT1Aモデル）	+73%	単収縮+44%、強縮+65%（無処置側に対して）、足関節背屈トルク+137%（溶媒対照に対して）
mdx（デュシェンヌ型モデル）	無処置側に対して+77%	ここでは要約していません

野生型マウスとCMTマウスのどちらでも、絶対的な筋力の増加は筋肉の大きさの増加に見合ったものでした。つまり、断面積あたりの筋力（比筋力）は改善しませんでした。これらは動物での結果であり、ヒトでの結果を予測するものではありませんでした。

健康なボランティア（第1相、n = 58）

ヒトで初めて行われたこの試験は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照でした。45〜75歳の健康な閉経後女性が、大腿直筋（太ももの前側）または前脛骨筋の一つに、単回、または3週間あけた二回の投与で、ACE-083（42人）またはプラセボ（16人）の注射を受けました（Glasser et al., Muscle Nerve 2018）。

筋肉	用量	注射した筋肉の体積の平均増加率のピーク
大腿直筋	200 mg × 2	14.5% ± 4.5%（最終投与の3週間後）
前脛骨筋	150 mg × 2	8.9% ± 4.7%（最終投与の3週間後）

反対側の脚の注射していない筋肉は、プラセボを注射した筋肉と同程度の変化にとどまり、局所的な効果であることと一致していました。
体積の増加は、筋肉のグラムあたりの用量と相関していました（r = 0.77〜0.78）。1.0 mg/gを超える用量では、5%を超える増加が見られました。
最終投与の8週間後には、最高用量での増加は統計的に有意ではなくなっていました。
筋力は有意に変化しませんでした。 どちらの筋肉でも、ハンドヘルド型または固定式のダイナモメーターによる測定で有意な変化はありませんでした。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（第2相、n = 95）

FSHDは、顔、肩、上腕、下腿を弱らせる遺伝性の筋ジストロフィーで、左右非対称に現れることがよくあります。この試験は二つのパートで構成されていました（Statland et al., Muscle Nerve 2022）。

パート1（非盲検、参加者37人）： 上腕二頭筋または前脛骨筋に、筋肉あたり150、200、または240 mgを3週間ごとに最大5回投与。200〜240 mgでは、全体の筋肉量が15%を超えて増加しました。
パート2（ランダム化、二重盲検、登録58人、評価可能55人）： 両側の上腕二頭筋または両側の前脛骨筋に、筋肉あたり240 mgまたはプラセボを3週間ごとに27週間（9回）投与し、その後6か月間、非盲検でACE-083を投与。

190日目のパート2の結果（ACE-083群からプラセボ群を引いた差、最小二乗平均、90%信頼区間）：

群	評価項目	差	p
上腕二頭筋（14人対14人）	全体の筋肉量、主要評価項目	+16.4%（9.8〜23.0）	0.0001未満
上腕二頭筋	収縮性筋肉量	+23.3%（10.8〜35.8）	0.002
上腕二頭筋	上肢機能スコア（PUL中間レベル）	+2.9%（0.1〜5.7）	0.09
上腕二頭筋	肘屈曲の筋力（ハンドヘルド型ダイナモメーター）	+36.1%（11.8〜60.5）	0.02
前脛骨筋（13人対14人）	全体の筋肉量、主要評価項目	+9.5%（3.2〜15.9）	0.01
前脛骨筋	脂肪分画（絶対値）	−2.7ポイント（−4.9〜−0.6）	0.04
前脛骨筋	6分間歩行距離	−5.3%（−12.0〜1.4）	0.20
前脛骨筋	足関節背屈の筋力	−14.5%（−34.3〜5.2）	0.22

上腕二頭筋の筋力の差は、12か月間の他の時点では見られず、プラセボ群の患者がACE-083に切り替えた後にも現れませんでした。FSHD Health Indexの合計スコアに有意差はなく、前脛骨筋群では歩行検査と階段昇降検査も改善しませんでした。試験とその延長試験は、機能面の評価項目を達成できなかったため早期に中止され、著者らは、これらの結果に基づいてFSHDの開発プログラムが中止されたと述べています（Statland et al., Muscle Nerve 2022、NCT02927080）。

シャルコー・マリー・トゥース病（第2相、n = 63）

CMTは遺伝性の神経疾患です。1型とX型では、長い神経のミエリン鞘が傷つき、下腿の筋力低下と下垂足が生じます。この試験では、足関節の背屈が弱いCMT1またはCMTXの成人が登録されました（Thomas et al., Neurology 2022）。

パート1（非盲検、患者18人）： 両側の前脛骨筋に、筋肉あたり150、200、または240 mgを3週間ごとに最大5回投与。106日目に、全体の筋肉量はコホートを通じて12.6〜14.2%増加しました。
パート2（ランダム化、二重盲検、治療を受けた44人：ACE-083群23人、プラセボ群21人）： 両側の前脛骨筋に、筋肉あたり240 mgを3週間ごとに最大9回、約6か月間投与し、その後は非盲検でACE-083を投与。

190日目のパート2の結果（per-protocol解析対象集団、n = 40、ACE-083群からプラセボ群を引いた差）：

評価項目	差（90%信頼区間）	p
全体の筋肉量、主要評価項目	+13.5%（4.9〜22.1）	0.0096
収縮性筋肉量	+23.3%（7.2〜39.4）	0.02
脂肪分画（絶対値）	−3.1ポイント（−6.8〜0.6）	0.16
足関節背屈の徒手筋力検査スコア	+0.3（0.1〜0.5）	0.03
足関節背屈の筋力、ハンドヘルド型ダイナモメーター	有意差なし	0.13
CMT Health Indexの合計スコア	有意差なし	0.63
初回転倒のリスク	HR 1.04（0.50〜2.18）	0.93
反復転倒のリスク	HR 1.41（0.72〜2.74）	0.40

6分間歩行と10メートル歩行/走行は両群で同程度に改善し、研究者らはこれをプラセボ効果または学習効果によるものと考えました。また、プラセボ群の患者がACE-083に切り替えた後も、それ以上の改善は見られませんでした。著者らは、筋肉は大きくなったものの、ACE-083群の患者はプラセボ群より機能面で多く改善したわけではなく、この失敗がスポンサーによるCMTの開発中断につながったと結論づけました。ランダム化された45人の患者のうち、23人はスポンサーが試験を終了したために試験を離脱しました（Thomas et al., Neurology 2022）。

筋肉が大きくなっても機能が良くならなかった理由

研究者らは、単一の答えではなく、いくつかの可能性を挙げました（Statland et al., Muscle Nerve 2022、Thomas et al., Neurology 2022）。

この薬剤クラスは、病変のある筋肉の筋力や機能を直接改善することなく、筋肉量を増やす可能性がある。
歩行や腕の動作は多くの筋肉に依存するため、一つの筋肉を大きくするだけでは十分でない可能性がある。
試験は筋力ではなく筋肉量を検出できるよう検出力が設計されており、期間も短すぎた可能性がある。
機能面の改善には、薬剤に加えて運動が必要な可能性がある。
繰り返し行った歩行検査での学習効果により、両群とも良くなったように見えた。

マウスのデータも同じ方向を示しています。注射した筋肉で増えた筋力は、筋肉の質が良くなったことによるものではなく、大きさが増えたことだけによるものでした（Pearsall et al., Sci Rep 2019）。

副作用とリスク

三つの試験には、プラセボを受けた人も含めて合計216人（58人、95人、63人）が参加し、全員が筋電図または超音波のガイド下での注射により、医学的な監督のもとで治療を受けました。製品には添付文書がないため、以下のデータがわかっていることのすべてです。

注射部位と筋肉への影響

第1相試験では、重篤な有害事象、グレード3以上の事象、有害事象による中止はありませんでした。注射部位の痛みは、どちらの群でもほぼ全員に見られました（Glasser et al., Muscle Nerve 2018）。

関連する有害事象	ACE-083（n = 42）	プラセボ（n = 16）
注射部位の痛み	90%	100%
注射部位の不快感	19%	25%
注射部位の反応	14%	6%
注射部位の出血	12%	0%
四肢の痛み	43%	44%
筋肉のぴくつき	19%	19%
筋痛（筋肉の痛み）	10%	0%

FSHDでは、注射部位の反応（紅斑、不快感、腫れ、かゆみ、熱感）、筋痛、末梢または関節の腫れが、プラセボよりACE-083で多く見られました。関連する事象はグレード2以下で、重篤なものはありませんでした。パート1の参加者一人は、筋痛と筋肉の腫れのために投与を中止しました（Statland et al., Muscle Nerve 2022）。CMTでは、関連する事象で最も多かったのは注射部位の反応、筋痛、四肢の痛みで、薬剤に関連する重篤な有害事象はありませんでした（Thomas et al., Neurology 2022）。

神経に関連する事象

FSHD試験では、ACE-083を投与された前脛骨筋群の患者一人に、足の異常感覚、腓骨神経の部分的な軸索損傷、足の甲のしびれが現れ、いずれも関連の可能性が高いと判断されました。これらは消失しましたが、筋力低下は残り、少しずつ改善しています。上腕二頭筋群の患者一人は、足から始まるうずきのため治療を中止し、これも関連の可能性が高いと判断されました（Statland et al., Muscle Nerve 2022）。末梢神経の近くに繰り返し注射することは、この薬の投与方法に本来備わっているものです。

その他の中止例

CMT試験では、ACE-083の患者二人が、関連の可能性があると判断された事象のために中止しました。一人は中等度の紅斑と末梢の腫れ、もう一人は非盲検期間中に新たに診断された中等度に重い全身性エリテマトーデスのためでした（Thomas et al., Neurology 2022）。

抗薬物抗体

免疫系は、ACE-083を異物として頻繁に認識しました。

試験	抗ACE-083抗体を持つ患者
第1相、健康な女性	3人が陽性と確認され、一人は力価が最大2,560
FSHD、パート2の二重盲検	ACE-083群39.3%、プラセボ群3.3%
CMT、パート2の二重盲検	ACE-083群47.8%、プラセボ群0%

これらの抗体を臨床上の問題と結びつけた論文はありませんでしたが、試験は期間が短く、規模も小さいものでした（Glasser et al., Muscle Nerve 2018、Statland et al., Muscle Nerve 2022、Thomas et al., Neurology 2022）。

わかっていないこと

約12か月を超える治療のデータはなく、アスリートや健康な男性を対象にした研究もありません。健康なボランティアのデータは、閉経後女性への一回または二回の投与によるものだけです。ACE-083を他の薬と併用した場合については何もわかっていません。
開発が中止されたため、製造、効力、長期的な安全性を審査した規制当局はありません。元の試験の外でこの名称で販売されている物質は、臨床グレードのタンパク質との間に検証可能なつながりがありません。

要点

局所に作用する、人工設計のフォリスタチン。 ACE-083は、短縮型ヒトフォリスタチンをIgG2のFc断片に融合したもので、注射した筋肉にとどまり、そこでミオスタチン、GDF11、アクチビンAおよびBを中和するように作られました。
注射した筋肉は確実に大きくなりました。 プラセボ対照試験では、健康な女性、FSHD、CMTで体積が約9〜16%増加しました。初日を過ぎると、血中に測定できる薬剤はほとんどありませんでした。
患者の機能は良くなりませんでした。 どちらの疾患でも、歩行、腕の機能、転倒、生活の質はプラセボと比べて改善せず、筋力の増加も一貫していませんでした。
プログラムは終了しました。 Acceleron社は2019年9月にFSHDを中止し、2020年3月にACE-083を中止しました。どの国でも承認されたことはありません。
局所の副作用と高頻度の抗体。 注射部位の反応と筋痛が多く見られ、FSHDの患者の一部で神経に関連する事象が起こり、治療を受けた患者の39〜48%に抗薬物抗体が生じました。
スポーツでは禁止。 フォリスタチンを基盤とするミオスタチン結合タンパク質として、WADAのS4.3に該当し、常時禁止されています。

出典

Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, et al. Follistatin-based ligand trap ACE-083 induces localized hypertrophy of skeletal muscle with functional improvement in models of neuromuscular disease. Sci Rep. 2019;9(1):11392. PubMed.
Glasser CE, Gartner MR, Wilson D, Miller B, Sherman ML, Attie KM. Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2018;57(6):921–926. PubMed.
Statland JM, Campbell C, Desai U, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083, a muscle-promoting agent, in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2022;66(1):50–62. PubMed.
Thomas FP, Brannagan TH 3rd, Butterfield RJ, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2022;98(23):e2356–e2367. PubMed.
Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Form 8-K, Exhibit 99.1. September 16, 2019. SEC.
Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Form 8-K, Exhibit 99.1. March 9, 2020. SEC.
Acceleron Pharma. Quarterly report on Form 10-Q for the period ended March 31, 2020. SEC.
Acceleron Pharma. Phase 1 study of ACE-083 in healthy subjects. NCT02257489. ClinicalTrials.gov.
Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). NCT02927080. ClinicalTrials.gov.
Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. NCT03124459. ClinicalTrials.gov.
Acceleron Pharma. Extension study to evaluate the long-term effects of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and Charcot-Marie Tooth (CMT) disease types 1 and X (CMT1 and CMTX). NCT03943290. ClinicalTrials.gov.
World Anti-Doping Agency. Prohibited List 2026, class S4.3. WADA 2026 Prohibited List.
Drug Enforcement Administration. Schedule III anabolic steroids. 21 CFR 1308.13. eCFR.

ACE-083

概要