プロゲステロンは体内で作られる天然のプロゲストーゲン（黄体ホルモン）であり、主に排卵後の卵巣および妊娠中の胎盤で産生されるステロイドホルモンです。医薬品としては天然ホルモンと化学的に同一の物質です。米国では微粉化（マイクロナイズド）経口カプセル（Prometriumおよびジェネリック）、腟用ゲルおよび腟錠、ならびに油性注射剤として販売されています。
承認されている主な役割は、エストロゲンを服用している閉経後女性において子宮内膜を保護することであり、主要試験では三年間にわたり子宮内膜増殖症を64%から6%に減少させました。また無月経（続発性無月経）や、腟用製剤として体外受精（IVF）における黄体補充に対しても承認されています。男性における承認された用途はなく、男性に投与するとLH、FSH、およびテストステロンを低下させます。
このページでは、添付文書（FDAラベル）および主要な臨床試験で報告されている内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬効分類 | 天然プロゲストーゲン（ステロイドホルモン、pregn-4-ene-3,20-dione） |
| 米国での製品 | Prometrium経口カプセル（NDA 019781、1998年承認）およびジェネリック；Bijuva（エストラジオールとの配合剤、2018年）；Crinone腟用ゲル；Endometrin腟錠（2007年）；プロゲステロン注射液USP（油性） |
| 投与経路 | 経口、腟内、筋肉内 |
| 規格 | カプセル 100および200 mg；腟用ゲル 一回あたり45および90 mg；腟錠 100 mg；注射液 50 mg/mL |
| 添付文書上の経口用量 | 28日周期のうち12日間、就寝時に200 mg（エストロゲン併用時）；10日間、就寝時に400 mg（無月経） |
| 半減期 | 血中に入ってからは数分（5–20分）；連日経口投与後の実効半減期は約9–10時間；腟内または筋肉内デポーからの見かけの半減期は約20–55時間（各添付文書） |
| 経口バイオアベイラビリティ | 筋肉内注射に対して約9%；食事によりほぼ二倍に増加 |
| 米国での位置づけ | 処方箋医薬品；規制物質ではない |
| WADAの位置づけ | 2026年禁止表国際基準（Prohibited List）には記載なし |
概要
プロゲステロンの分子式はC₂₁H₃₀O₂、分子量は314.47 g/molです（Prometrium添付文書）。医薬品は植物由来の出発物質から合成されており、添付文書には卵巣由来のプロゲステロンと化学的に同一であると記載されています。「微粉化（micronized）」とは極めて細かい粒子に粉砕されていることを意味し、添付文書によればこれによって経口バイオアベイラビリティが高まります。
エストロゲンが存在する状態で、プロゲステロンは増殖期にある子宮内膜を胚が着床できる分泌期内膜へと変化させ、妊娠初期を維持します。また、下垂体からのゴナドトロピン（LHおよびFSH）の放出を低下させます（Crinone添付文書）。
「プロゲスチン（progestin）」という言葉は、通常、Women’s Health Initiative（WHI）試験で使用されたメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（MPA）などの合成プロゲストーゲンを指します。2013年のEndocrine Reviews誌の解析では、プロゲステロンと各種プロゲスチンは化学構造、代謝、受容体活性、および臨床作用において異なるため、互換性のある単一のクラスとして扱うべきではないと結論づけられました（Stanczyk et al., Endocr Rev 2013）。安全性データの多くはMPAから得られているため、データを読む際にはこの違いが重要になります。
| 製品 | 剤形 | 添付文書上の用途 |
|---|---|---|
| Prometriumおよびジェネリック | ピーナッツ油入りの経口カプセル、100または200 mg | エストロゲン併用時の子宮内膜保護；続発性無月経 |
| Bijuva | 経口カプセル、プロゲステロン100 mg＋エストラジオール0.5または1 mg | 子宮を有する女性における中等度から重度の更年期ホットフラッシュ |
| Crinone 4% / 8% | 腟用ゲル、アプリケーターあたり45 / 90 mg | 続発性無月経（4%、無効時は8%）；生殖補助医療（ART）での黄体補充（8%） |
| Endometrin | 腟錠、100 mg | 35歳未満の女性におけるARTでの黄体補充、妊娠10週まで |
| プロゲステロン注射液USP | ゴマ油中50 mg/mL、筋肉内注射 | ホルモン不均衡による無月経および機能性子宮出血 |
出典：Prometrium、Bijuva、Crinone、Endometrin、およびプロゲステロン注射液の各添付文書。
薬物動態
経口カプセル
経口摂取されたプロゲステロンは、初回通過時に肝臓で大部分が分解されます。閉経後女性15名を対象としたクロスオーバー試験において、経口微粉化プロゲステロンのバイオアベイラビリティは筋肉内注射に対して8.6%であり、食事によって吸収がほぼ二倍に増加しました（Simon et al., Fertil Steril 1993）。Prometrium添付文書には、閉経後女性に五日間連日投与した後の以下の数値が報告されています：
| 一日用量 | 最高血中濃度（Cmax） | 最高血中濃度到達時間 | AUC 0–10 h |
|---|---|---|---|
| 100 mg | 17.3 ng/mL | 1.5 h | 43.3 ng·h/mL |
| 200 mg | 38.1 ng/mL | 2.3 h | 101.2 ng·h/mL |
| 300 mg | 60.6 ng/mL | 1.7 h | 175.7 ng·h/mL |
血中濃度は用量に比例して上昇しました。添付文書には、男性ボランティアにおいても100から400 mg/日まで用量比例性がみられ、薬物動態は女性と概ね同様であったと付記されています。個人差は大きく、添付文書の表における標準偏差は平均値とほぼ同じ大きさです。
Prometrium添付文書には半減期は記載されていません。経口プロゲステロン100 mgを使用するBijuvaの添付文書では、定常状態における実効半減期は9 ± 3時間および10 ± 3時間であり、投与後約2–3時間で最高血中濃度に達すると報告されています。高脂肪食によりプロゲステロンのCmaxは162%、AUCは79%上昇しました（Bijuva添付文書）。
腟用および筋肉内注射製剤
プロゲステロン自体は数分以内に血中から消失します。Crinone添付文書には消失半減期が5–20分と示されているため、腟内投与または注射投与後に測定されるより長い「半減期」は、消失が遅いのではなく投与部位（デポー）からの緩やかな吸収を反映したものです（Crinone添付文書）。エストロゲン治療中の閉経後女性20名における単回投与データは以下の通りです：
| 指標 | 腟用ゲル 45 mg | 筋肉内注射 45 mg | 腟用ゲル 90 mg | 筋肉内注射 90 mg |
|---|---|---|---|---|
| Cmax | 13.2 ng/mL | 39.1 ng/mL | 14.9 ng/mL | 53.8 ng/mL |
| 最高血中濃度到達時間 | 5.6 h | 8.2 h | 6.8 h | 9.2 h |
| 見かけの半減期 | 55.1 h | 28.1 h | 34.8 h | 19.6 h |
| 筋肉内注射に対するバイオアベイラビリティ | 27.6% | 基準 | 19.8% | 基準 |
油性注射剤については、10、25、および50 mgの筋肉内注射によりそれぞれ平均7、28、および50 ng/mLの最高血中濃度が得られ、10 mgの投与で約24時間にわたりベースラインを上回る濃度が維持されました（プロゲステロン注射液添付文書）。
分布および代謝
- 蛋白結合率： 96–99%、主にアルブミン（50–54%）およびトランスコルチン（別名コルチゾール結合グロブリン、43–48%）に結合。
- 代謝： 肝臓において主にプレグナンジオール類およびプレグナノロン類へと代謝され、抱合体となって尿中および胆汁中に排泄される。
- CYP3A4： 実験室のヒト肝ミクロソームにおいて、ケトコナゾールがプロゲステロンの代謝を阻害した。そのため添付文書には、強力なCYP3A4阻害薬がプロゲステロンの曝露量を上昇させる可能性があると記されているが、臨床的な意義は不明である。
承認されている医療用途
エストロゲン療法中の子宮保護
エストロゲンを単独で服用すると子宮内膜が刺激され、がんにつながる可能性のある内膜の肥厚である子宮内膜増殖症のリスクが高まります。この用途におけるPrometriumの用量は、結合型エストロゲンを連日服用している子宮を有する閉経後女性において、28日周期のうち12日間、就寝時に200 mgを単回服用するものです（Prometrium添付文書）。Bijuvaは、更年期のホットフラッシュに対してエストラジオールとプロゲステロンを夕方に服用する一カプセルに配合した製剤です。
続発性無月経および機能性子宮出血
続発性無月経とは、以前に月経があった女性において数か月間にわたり月経が停止している状態を指します。添付文書上の用量は以下の通りです：
- Prometriumを就寝時に400 mg、10日間；
- Crinone 4%ゲルを一日おきに最大六回投与（4%で無効な場合は8%を使用）；
- プロゲステロン注射液を一日5–10 mg、六〜八日間投与（最終注射の48–72時間後に消退出血が予想される）。
生殖補助医療（ART）
体外受精（IVF）における採卵後は、体内のプロゲステロン産生が不十分になることが少なくありません。Endometrinは100 mgを一日二回または三回、最長10週間にわたり腟内に投与する用法で承認されています（Endometrin添付文書）。Crinone 8%は、黄体補充として90 mgを一日一回、または部分的もしくは完全な卵巣不全を有する女性では一日二回投与する用法で承認されています。
研究でわかっていること
子宮内膜保護
Prometriumの添付文書の根拠となったランダム化二重盲検試験では、子宮を有する閉経後女性358名が最長36か月間治療を受けました（Prometrium添付文書）：
| 投与群 | 全子宮内膜増殖症 | 異型増殖症 |
|---|---|---|
| 結合型エストロゲン0.625 mg＋プロゲステロン200 mg（周期あたり12日間） | 6% | 1% |
| 結合型エストロゲン0.625 mg単独 | 64% | 12% |
| プラセボ | 3% | 0% |
これらの女性は、45–64歳の女性875名をプラセボ群、エストロゲン単独群、または三種類のプロゲストーゲン投与法のいずれかとエストロゲンの併用群に3年間ランダムに割り付けたPEPI試験の一部でした（PEPI Trial, JAMA 1995）。主な所見は以下の通りです：
| 評価項目 | エストロゲン＋微粉化プロゲステロン | エストロゲン＋MPA | エストロゲン単独 | プラセボ |
|---|---|---|---|---|
| HDLコレステロール変化量 | +4.1 mg/dL | +1.2〜+1.6 mg/dL | +5.6 mg/dL | −1.2 mg/dL |
| 腺腫性または異型増殖症 | 約1%（全併用群） | 約1%（全併用群） | 34% | — |
著者らは、子宮を有する女性において、エストロゲンと周期的微粉化プロゲステロンの併用が、過剰な内膜増殖症を引き起こすことなくHDLに対して最も好ましい効果を示したと結論づけました。
続発性無月経
ランダム化二重盲検試験において、Prometrium 300 mg/日を10日間投与された女性の80%に消退出血がみられたのに対し、プラセボ群では10%でした（n = 20および21）。エストロゲン前処置を受けた閉経後女性では、400 mg/日の10日間投与によりプラセボ群の0%に対し45%で子宮内膜の完全な分泌期変化が生じました（Prometrium添付文書）。
流産の予防
英国の二つの大規模試験において、妊娠初期における腟用微粉化プロゲステロン400 mgの一日二回投与が検証されました。いずれの試験でも、生児獲得率の統計学的に有意な増加は認められませんでした：
| 試験 | 対象集団 | n | 生児獲得率（プロゲステロン vs プラセボ） | 相対率 (95% CI) |
|---|---|---|---|---|
| PROMISE (Coomarasamy et al., NEJM 2015) | 原因不明の反復流産 | 836 | 65.8% vs 63.3% | 1.04 (0.94–1.15) |
| PRISM (Coomarasamy et al., NEJM 2019) | 妊娠初期の性器出血 | 4,153 | 75% vs 72% | 1.03 (1.00–1.07), p = 0.08 |
いずれの試験でも、有害事象は両群間で有意な差を示しませんでした。
早産
早産に関する結果は、治療対象となる集団によって異なります：
- OPPTIMUM試験： 早産リスクのある女性1,228名において、妊娠22–24週から34週まで腟用プロゲステロン200 mgを連日投与しても、胎児死亡または34週未満の早産は有意には減少しませんでした（OR 0.86、95% CI 0.61–1.22）。2歳時点の認知機能スコアにも差はありませんでした（Norman et al., Lancet 2016）。
- EPPPICメタ解析： 31試験（女性11,644名）の個別患者データを統合した結果、腟用プロゲステロンは高リスクの単胎妊娠（主に早産既往または子宮頸管短縮を有する女性）において34週未満の早産を減少させました（RR 0.78、95% CI 0.68–0.90）。一方、双胎妊娠では有益性はみられませんでした（RR 1.01、95% CI 0.84–1.20）。著者らは、経口プロゲステロンに関するエビデンスは不十分であると判断しました（EPPPIC Group, Lancet 2021）。
外傷性脳損傷
プロゲステロンは脳損傷の動物モデルおよび二つの初期相ヒト試験において脳保護作用があるように見えました。しかしその後の二つの大規模第3相試験では有益性が認められませんでした。ProTECT III試験では患者の73.7%が男性でした：
| 試験 | n | 治療内容 | 主な結果 |
|---|---|---|---|
| ProTECT III (Wright et al., NEJM 2014) | 882 | 受傷後4時間以内に開始し、96時間プロゲステロンを静脈内投与 | 無益性のため中止；相対的有益性 0.95 (95% CI 0.85–1.06)。静脈炎が3倍発生 (RR 3.03) |
| SyNAPSe (Skolnick et al., NEJM 2014) | 1,195 | 受傷後8時間以内に開始し、120時間プロゲステロンを投与 | 良好な転帰 50.4% vs 50.5%；OR 0.96 (95% CI 0.77–1.18) |
男性における作用
男性におけるプロゲステロンの承認された用途はありません。健康な男性20名をプロゲステロン50 mgの筋肉内注射またはデソゲストレル（合成プロゲスチン）300 µgの経口投与にランダムに割り付けて7日間連日投与した研究において、プロゲステロンはLH、FSH、およびテストステロンを低下させ、LHパルスの振幅および頻度を減少させました。その作用は最大有効量のデソゲストレルと少なくとも同程度に顕著なものでした（Brady et al., Clin Endocrinol 2003）。プロゲステロンはアンドロゲン受容体に対する親和性がほとんどないため、著者らはこの作用はプロゲステロン受容体を介して生じると結論づけました。
副作用とリスク
添付文書と以前の枠囲み警告
Prometriumを含む米国の更年期ホルモン製剤の添付文書には、主に結合型エストロゲン＋MPAを用いたWHI試験に基づき、以前は心血管疾患、乳がん、および認知症の可能性に関する枠囲み警告（boxed warning）が記載されていました。Bijuvaの添付文書にはこの枠囲み警告が2026年2月に削除されたと記されており、現行のPrometrium添付文書（02/2026改訂）にも枠囲み警告はありません（Bijuva添付文書；Prometrium添付文書）。
ただしWHIの結果は現在も警告（Warnings）の項に記載されています。WHIの全体集団において、エストロゲン＋MPAはプラセボと比較して以下のリスクを上昇させました：
| 事象 | 相対リスク (95% CI) | 10,000女性・年あたりの増加症例数 |
|---|---|---|
| 深部静脈血栓症 | 1.87 (1.37–2.54) | 12 |
| 肺塞栓症 | 1.98 (1.36–2.87) | 9 |
| 脳卒中 | 1.37 (1.07–1.76) | 9 |
| 浸潤性乳がん | 1.24 (1.01–1.53) | 9 |
添付文書には、試験されたのは結合型エストロゲン0.625 mgとMPA 2.5 mgの組み合わせのみであるため、これらのリスクが他のプロゲストーゲン、用量、または投与経路にどのように当てはまるかは不明であると記されています。
乳がん
プロゲステロンそのものに関するエビデンスは観察研究によるものです。Prometrium添付文書では、5–14年間のエストロゲン＋プロゲストーゲン現在使用により相対リスクが2.08（95% CI 2.02–2.15）となった24件の前向き研究のメタ解析が引用されており、それらの研究では一般に薬剤の組み合わせや投与経路による有意な差はみられなかったと記されています。これに対し、閉経後女性80,377名を対象としたフランスのE3Nコホート研究では、リスクはプロゲストーゲンの種類によって異なることが見いだされました（Fournier et al., Breast Cancer Res Treat 2008）：
| 非使用に対する投与法 | 相対リスク (95% CI) |
|---|---|
| エストロゲン＋プロゲステロン | 1.00 (0.83–1.22) |
| エストロゲン＋ジドロゲステロン | 1.16 (0.94–1.43) |
| エストロゲン＋その他の合成プロゲスチン | 1.69 (1.50–1.91) |
| エストロゲン単独 | 1.29 (1.02–1.65) |
観察研究では、異なる治療法を選択した女性間の背景差を完全に除外することはできません。乳がんの既往は依然として禁忌です。
一般的な副作用
3年間のプラセボ対照試験において、結合型エストロゲンとともにPrometrium 200 mgを周期的に服用した女性（n = 178）とプラセボ群（n = 174）で以下の副作用が報告されました（Prometrium添付文書）：
| 副作用 | プロゲステロン＋エストロゲン | プラセボ |
|---|---|---|
| 乳房圧痛 | 27% | 6% |
| 抑うつ | 19% | 12% |
| 浮動性めまい | 15% | 9% |
| 腹部膨満感 | 12% | 5% |
| 帯下（おりもの） | 10% | 3% |
| 頭痛 | 31% | 27% |
実薬群はエストロゲンも併用していたため、これらの副作用のすべてがプロゲステロンに由来するわけではありません。400 mg/日を用いた小規模な試験（n = 25 vs 24）では、浮動性めまいがプラセボ群の4%に対し24%に発生しました。
眠気および浮動性めまい
Prometriumは一過性の浮動性めまいや眠気を引き起こすことがあり、就寝時の単回投与と定められているのはそのためです。添付文書には、治療開始初期に極度の眠気、霧視、構音障害（ろれつが回らない）、歩行困難、錯乱、および意識消失といった一連の症状を呈した少数の女性の例が記述されています。自動車の運転や機械の操作時には注意が必要です。
使用すべきでない人
Prometrium添付文書には以下の禁忌が挙げられています：
- ピーナッツ（カプセルにピーナッツ油が含まれる）またはその他の成分に対するアレルギー；
- 原因不明の異常性器出血；
- 既知、疑い、または過去の乳がん；
- 活動性または過去の深部静脈血栓症もしくは肺塞栓症；
- 脳卒中や心筋梗塞など、活動性または過去の動脈血栓塞栓性疾患；
- 既知の肝機能障害または肝疾患。
注射液の添付文書では、稽留流産および注射液に対する既知の過敏症が追加されています。注射液はベンジルアルコールを含むゴマ油製剤です。Prometriumの市販後報告には胆汁うっ滞性肝炎、肝壊死、および肝不全が含まれますが、添付文書には自発報告から因果関係を常に確立できるわけではないと記されています。
体液貯留およびその他の注意事項
プロゲステロンはある程度の体液貯留を引き起こす可能性があるため、心疾患または腎疾患がある場合は綿密に観察するよう添付文書で助言されています。また注射液の添付文書では、うつ病の既往がある患者を注意深く観察することや、エストロゲン・プロゲスチン併用療法を受けている一部の患者で耐糖能の低下がみられることが記されています。
法的位置づけと医療目的以外の使用
- 米国： プロゲステロンは処方箋医薬品です。アナボリックステロイドが記載されているDEA（米国麻薬取締局）のスケジュールIIIには含まれていません（21 CFR 1308.13）。
- スポーツ： プロゲステロンはWADA 2026年禁止表国際基準には記載されていません。
- 男性： 男性向けに承認された製品はありません。男性における主な測定可能な作用は、LH、FSH、およびテストステロンの抑制です（上記参照）。
要点
- 天然ホルモンと同一である。 医薬品のプロゲステロンは卵巣が作るのと同じ分子です。MPAなどの合成プロゲスチンは異なる作用を持つ別の薬物です。
- 子宮内膜保護効果が実証されている。 エストロゲンとの周期的200 mg併用により三年間の子宮内膜増殖症が64%から6%に減少し、PEPI試験ではMPAよりもエストロゲンによるHDL上昇作用を良好に保ちました。
- 経口では短時間作用型である。 経口バイオアベイラビリティは注射の約9%であり、食事によって吸収がほぼ二倍になり、経口投与後の実効半減期は約9–10時間です。
- 妊娠に関する結果は一様ではない。 大規模試験では反復流産や妊娠初期出血に対する明確な有益性は認められませんでした。腟用プロゲステロンは高リスク単胎妊娠における早期早産を減少させましたが、双胎では減少させませんでした。
- 代表的な副作用は鎮静作用である。 浮動性めまいや眠気が生じるため、経口製剤は就寝時に服用します。
- 男性ではホルモン抑制を起こす。 短期間のプロゲステロン投与により健康な男性のLH、FSH、およびテストステロンが低下し、男性における承認用途はありません。
出典
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- Mayne Pharma. Bijuva (estradiol and progesterone) capsules, prescribing information. DailyMed.
- Allergan. Crinone (progesterone gel) 4% and 8%, prescribing information. DailyMed.
- Ferring Pharmaceuticals. Endometrin (progesterone) vaginal insert, prescribing information. DailyMed.
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