Peptidi e ormone della crescita

AICAR

Aggiornato il · 22 fonti

L’AICAR (5-aminoimidazolo-4-carbossammide ribonucleoside), detto anche acadesina o AICA riboside, è una piccola molecola nucleosidica. All’interno delle cellule viene convertito in ZMP, un composto che imita l’AMP e attiva la proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK), l’enzima che rileva il basso livello di energia cellulare. Non è un peptide né un ormone.

L’acadesina è stata sviluppata come farmaco per via endovenosa per proteggere il cuore durante la chirurgia di bypass ed è stata poi testata nella leucemia. Non è mai stata approvata come medicinale: il suo grande studio sulla chirurgia cardiaca è stato interrotto per inutilità nel 2010 e negli USA non esiste alcun prodotto approvato. La sua fama di «pillola dell’esercizio fisico» deriva da uno studio sul topo del 2008, e nessuno studio controllato sull’uomo l’ha testata per la prestazione atletica.

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi clinici, gli studi sul topo e le autorità antidoping. Ha solo scopo educativo e non costituisce un consiglio medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Analogo nucleosidico purinico; attivatore dell’AMPK (tramite ZMP)
Altri nomi Acadesina, AICA riboside, AICAr, ARA 100, GP 1 110
Sviluppatore Gensia (uso cardiaco); poi Schering-Plough e PeriCor; Advancell (leucemia)
Via negli studi Infusione endovenosa; biodisponibilità orale inferiore al 5%
Dosi studiate nell’uomo 0,1 mg/kg/min per 7 h (chirurgia cardiaca); infusioni singole di 4 h da 50–315 mg/kg (leucemia)
Emivita ≈1,4 h (emivita plasmatica terminale dopo somministrazione endovenosa in uomini sani)
Principale metabolita Acido urico
Stato negli USA Non approvato dalla FDA; nessun prodotto approvato
Stato WADA Proibito in ogni momento (S4.4.1, modulatori metabolici); sostanza non specificata

Che cos’è

L’AICAR ha formula C₉H₁₄N₄O₅ e un peso molecolare di 258,23 g/mol (PubChem). È uno zucchero ribosio legato a un anello imidazolico, lo stesso elemento costitutivo che le cellule usano per produrre purine come adenina e guanina.

La nomenclatura è confusa. A rigore, «AICAR» indica la forma fosforilata (AICA ribotide, detta anche ZMP), che è un normale intermedio della sintesi delle purine dell’organismo. Il farmaco vero e proprio è il riboside non fosforilato, che i ricercatori a volte scrivono «AICAr» (Višnjić et al., Cells 2021). Nello sport e in questa libreria, «AICAR» indica il farmaco.

Come attiva l’AMPK

I passaggi sono i seguenti (Višnjić et al., Cells 2021; Corton et al., Eur J Biochem 1995):

  • L’AICAR entra nelle cellule attraverso i trasportatori dell’adenosina.
  • L’enzima adenosina chinasi aggiunge un fosfato, convertendolo in ZMP.
  • Nelle cellule epatiche di ratto, lo ZMP imitava l’AMP. Attiva direttamente l’AMPK e la rende più facile da attivare da parte della chinasi a monte, senza modificare i reali livelli di ATP, ADP o AMP della cellula.
  • Nelle cellule epatiche, l’AMPK attivata ha bloccato la sintesi di grassi e colesterolo e, nelle cellule adipose, ha bloccato i segnali di degradazione dei grassi.

Lo ZMP è 40-50 volte meno potente dell’AMP nell’attivare l’AMPK, quindi deve accumularsi a livelli elevati per agire. Una revisione sistematica del 2021 ha rilevato che molti effetti un tempo attribuiti all’AMPK sono in realtà indipendenti dall’AMPK, compresi gli effetti su metabolismo, sintesi dei nucleotidi, esercizio fisico e cellule tumorali (Višnjić et al., Cells 2021).

Farmacocinetica

I principali dati sull’uomo provengono da due piccoli studi dello sviluppatore originale, Gensia, in uomini sani.

In uno studio controllato con placebo, gli uomini hanno ricevuto 10, 25, 50 o 100 mg/kg per infusione endovenosa e per bocca (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991):

Parametro Valore
Emivita terminale (EV) 1,4 h (media armonica)
Tempo medio di permanenza 0,7 h
Clearance plasmatica totale 2,5 L/h/kg
Volume di distribuzione 1,6 L/kg
Legame alle proteine plasmatiche Nessuno rilevato
Escreto invariato nelle urine 8% della dose EV
Biodisponibilità orale Inferiore al 5%

I globuli rossi hanno assunto rapidamente il farmaco e lo hanno convertito in ZMP. Uno studio di follow-up ha usato acadesina marcata con radioisotopi (25 mg/kg EV in 15 minuti) in 4 uomini (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1993):

  • L’acadesina intatta è risultata misurabile solo per 2 ore dopo l’infusione.
  • L’acido urico era il principale metabolita. Dopo 6 ore rappresentava tutta la radioattività nel plasma.
  • Lo ZMP è rimasto all’interno dei globuli rossi e costituiva il 30% della radioattività nel sangue alla fine dell’infusione.
  • Solo il 5% della dose è comparso nelle urine come acadesina invariata.

La biodisponibilità orale molto bassa è importante. L’AICAR è stato somministrato per via endovenosa in tutti gli studi clinici, e una revisione osserva che questo lo rende poco adatto al trattamento a lungo termine (Višnjić et al., Cells 2021).

Stato regolatorio

L’acadesina è passata attraverso diverse aziende (Drugs R D 2008):

  • Gensia ha condotto gli studi originali sulla chirurgia cardiaca negli USA, in Canada e in Europa; il profilo descrive quei risultati come non conclusivi.
  • I diritti sono poi passati a Metabasis (1997), al dott. Mangano (2000) e a PeriCor Therapeutics (2005), con Schering-Plough che la sviluppava per la protezione del cuore.
  • Advancell e Protherics l’hanno sviluppata per la leucemia linfatica cronica a cellule B (LLC).

Nell’UE l’acadesina ha ricevuto la designazione di medicinale orfano per la LLC a cellule B a maggio 2005 (EU/3/05/280). L’EMA precisa che una designazione di medicinale orfano non è un’autorizzazione all’immissione in commercio (EMA). Nessun prodotto a base di acadesina compare nel database di approvazione dei farmaci della FDA (openFDA Drugs@FDA).

Cosa mostra la ricerca

Chirurgia cardiaca: un segnale iniziale, poi uno studio di conferma fallito

Una metanalisi del 1997 sui dati dei singoli pazienti ha riunito 5 studi randomizzati e controllati con placebo su 4.043 pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG). L’acadesina è stata somministrata per via endovenosa a 0,1 mg/kg/min per 7 ore e aggiunta alla soluzione cardioplegica usata per fermare il cuore (Mangano, JAMA 1997):

Esito Odds ratio, acadesina vs placebo (IC al 95%)
Infarto perioperatorio 0,69 (0,51–0,95)
Morte cardiaca fino al giorno 4 0,52 (0,27–0,98)
Infarto, ictus o morte cardiaca 0,73 (0,57–0,93)
Ictus 0,69 (0,44–1,08), non significativo

Il test definitivo è stato RED-CABG, uno studio randomizzato in doppio cieco in 300 centri di 7 Paesi con la stessa dose (Newman et al., JAMA 2012). È stato interrotto in anticipo per inutilità dopo la randomizzazione di 3.080 dei 7.500 pazienti previsti. L’esito primario è stato riportato per 1.493 pazienti per braccio:

Esito fino al giorno 28 Placebo Acadesina
Morte, ictus non fatale o grave insufficienza cardiaca che richiede supporto meccanico 75 su 1.493 (5,0%) 76 su 1.493 (5,1%)
Odds ratio (IC al 95%) — 1,01 (0,73–1,41)

Non ci sono state differenze negli esiti secondari principali. Un piccolo studio crossover su 12 persone con angina stabile non ha inoltre trovato alcun effetto coerente di 6–48 mg/kg sull’ischemia indotta dall’esercizio (Holdright et al., Cardiovasc Drugs Ther 1994).

Glicemia e metabolismo nell’uomo

Brevi studi con infusione hanno verificato se l’AICAR potesse abbassare la glicemia come fa l’attivazione dell’AMPK nei roditori. I risultati sono stati contrastanti:

Studio Persone AICAR somministrato Risultato principale
Cuthbertson et al., Diabetes 2007 29 uomini sani Infusione EV L’assunzione di glucosio da parte del muscolo è aumentata di 2,1 volte (contro 4,7 volte con la pedalata); lo smaltimento del glucosio dell’intero organismo è aumentato solo del 7%. L’attività dell’AMPK muscolare non è cambiata.
Babraj et al., Am J Physiol 2009 6 giovani, 8 anziani e 8 uomini con diabete di tipo 2 10 o 20 mg/kg/h per 3 h L’assunzione di glucosio da parte del muscolo è aumentata da 1,6 a 2,9 volte, meno negli uomini anziani; l’attività dell’AMPK di nuovo invariata
Boon et al., Diabetologia 2008 10 uomini con diabete di tipo 2 0,75 mg/kg/min Minore produzione di glucosio da parte del fegato e maggiore calo della glicemia; minori acidi grassi liberi nel sangue
Bosselaar et al., J Clin Pharmacol 2011 10 persone sane 67 mg/kg in 60 min durante un clamp insulinico Nessuna variazione dell’assunzione di glucosio; la frequenza cardiaca è aumentata e la pressione arteriosa è diminuita

Si trattava di studi con infusione in una singola sessione. Nessuno ha testato la somministrazione ripetuta, la composizione corporea o la prestazione fisica.

Resistenza: solo dati sul topo

L’idea dell’«esercizio in una pillola» deriva da uno studio su topi sedentari a cui è stato somministrato AICAR a 500 mg/kg/giorno con iniezione nell’addome per 4 settimane (Narkar et al., Cell 2008). Rispetto ai topi non trattati, i topi trattati:

  • hanno corso circa il 23% più a lungo e circa il 44% più lontano su un tapis roulant;
  • avevano una maggiore attività dei geni legati al metabolismo ossidativo (che brucia grassi) nel muscolo;
  • avevano una minore massa di grasso epididimale (un deposito di grasso addominale) rispetto al peso corporeo, senza variazioni del peso corporeo.

Si trattava di uno studio sugli animali con una dose somministrata per iniezione. Una revisione osserva che la sua pubblicazione poco prima delle Olimpiadi del 2008 ha spinto la WADA a proibire gli attivatori dell’AMPK (Niederberger et al., Sports Med 2015). Non abbiamo trovato alcuno studio controllato sull’uomo dell’AICAR per resistenza, perdita di grasso o muscoli.

Sull’«AICAR orale». L’articolo sul topo del 2008 definiva l’AICAR «attivo per via orale», ma i topi lo ricevevano per iniezione. In uomini sani, meno del 5% di una dose orale raggiungeva il circolo sanguigno (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991).

Leucemia

In uno studio di fase I/II, 24 persone con LLC recidivante o refrattaria hanno ricevuto acadesina come infusione endovenosa di 4 ore (Van Den Neste et al., Cancer Chemother Pharmacol 2013):

  • Le dosi singole andavano da 50 a 315 mg/kg; 210 mg/kg era la dose massima tollerata.
  • A 315 mg/kg, 2 pazienti su 3 hanno avuto tossicità dose-limitante, compreso un caso di sindrome da lisi tumorale.
  • In alcuni pazienti sono state osservate riduzioni delle cellule leucemiche e delle dimensioni dei linfonodi, ma erano variabili.

Un successivo studio di fase I/II su 12 pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta è stato interrotto perché la dose più alta ha causato gravi effetti collaterali renali in pazienti con comorbilità gravi (Višnjić et al., Cells 2021).

Effetti collaterali e rischi

Aumento dell’acido urico

Poiché l’AICAR viene degradato ad acido urico, l’iperuricemia (acido urico elevato nel sangue) è il riscontro più costante:

  • Negli studi sulla chirurgia cardiaca, gli eventi avversi erano simili al placebo, tranne un aumento transitorio dell’acido urico sierico (Mangano, JAMA 1997).
  • Nello studio sulla LLC, un paziente a 50 mg/kg ha avuto iperuricemia di grado 4, e a tutte le coorti successive è stato poi somministrato allopurinolo preventivo (Van Den Neste et al., 2013).

Pressione arteriosa, frequenza cardiaca e glicemia

  • In volontari sani, l’AICAR ha aumentato la frequenza cardiaca (da 58 a 70 battiti al minuto contro da 60 a 63 con il placebo) e ha abbassato la pressione arteriosa, molto probabilmente per dilatazione dei vasi sanguigni (Bosselaar et al., 2011).
  • Nello studio sulla LLC, due pazienti hanno avuto bassa pressione transitoria dopo l’infusione; uno ha avuto bisogno di liquidi per via endovenosa.
  • Nelle persone con diabete di tipo 2, l’AICAR ha abbassato la glicemia più della soluzione fisiologica (Boon et al., 2008).

Effetti su reni e sangue

Nello studio sulla LLC, gli eventi correlati al farmaco riportati comprendevano anemia, piastrine basse, compromissione renale, nausea e diarrea. La tossicità renale ha anche posto fine allo studio sulla leucemia nella MDS/LMA, come indicato sopra.

Incognite

Ogni riscontro di sicurezza nell’uomo deriva da brevi cicli di infusione endovenosa in ambito ospedaliero. Non esistono dati sull’autosomministrazione ripetuta, su prodotti di purezza sconosciuta o sull’uso a lungo termine.

Controlli antidoping

La WADA elenca l’AICAR espressamente come attivatore dell’AMPK al punto S4.4.1 (modulatori metabolici). È proibito in competizione e fuori competizione ed è una sostanza non specificata (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). La stessa classe comprende MOTS-c e agonisti del PPARδ come Cardarine (GW-501516).

Il test è complicato perché l’organismo produce AICAR in modo naturale e lo elimina nelle urine:

Studio Atleti testati AICAR urinario
Thomas et al., Anal Bioanal Chem 2010 499 Media 2.186 ng/mL (DS 1.655)
Sobolevsky e Ahrens, Drug Test Anal 2019 12.377 campioni (USA) Media 647 ng/mL; 99° percentile 1.786 ng/mL

Per distinguere l’AICAR naturale da quello somministrato, i laboratori usano il test del rapporto isotopico del carbonio. In uno studio di validazione, questo metodo ha rilevato una singola dose orale di AICAR per più di 40 ore (Piper et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2014).

Punti chiave

  • Un nucleoside, non un peptide. L’AICAR viene convertito nelle cellule in ZMP, che imita l’AMP e attiva l’AMPK, anche se molti dei suoi effetti sono indipendenti dall’AMPK.
  • Un candidato farmaco fallito. I primi studi sulla chirurgia cardiaca sembravano promettenti, ma lo studio RED-CABG su 3.080 pazienti non ha trovato alcun beneficio (5,1% vs 5,0%), e l’acadesina non è mai stata approvata.
  • Breve permanenza nel sangue e scarso assorbimento per bocca. L’emivita è ≈1,4 ore dopo somministrazione endovenosa e meno del 5% di una dose orale viene assorbito.
  • L’affermazione sulla resistenza deriva dai topi. L’AICAR iniettato ha fatto correre i topi sedentari ≈44% più lontano; nessuno studio controllato sull’uomo ha testato la prestazione.
  • L’acido urico è il principale segnale di sicurezza. Iperuricemia, bassa pressione arteriosa, frequenza cardiaca più rapida ed effetti renali sono stati osservati negli studi con somministrazione endovenosa.
  • Vietato nello sport e rilevabile. La WADA lo proibisce in ogni momento e il test isotopico permette di distinguerlo dall’AICAR prodotto dall’organismo.

Fonti

  1. National Center for Biotechnology Information. Acadesine, PubChem CID 17513. PubChem.
  2. Višnjić D, Lalić H, Dembitz V, Tomić B, Smoljo T. AICAr, a widely used AMPK activator with important AMPK-independent effects: a systematic review. Cells. 2021;10(5):1095. PubMed.
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