ペプチド・成長ホルモン

FSH（ホリトロピン アルファ）

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ホリトロピン アルファは、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で作られる遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン（FSH）です。FSHは女性では卵胞の発育を促し、男性では精子形成を促進する下垂体ホルモンです。最もよく知られている製品はEMD Serono社のGonal-fであり、1995年にEUで、1997年に米国で初めて承認されました。近縁の遺伝子組換えFSHであるホリトロピン ベータは、米国ではOrganon社のFollistim AQとして販売されています。

ホリトロピン アルファの大部分は女性において排卵誘発や体外受精（IVF）に使用されます。男性においては、米国のGonal-fの添付文書（FDAラベル）にある適応症は一つだけです。それは、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（下垂体または視床下部の機能不全によりテストステロンが低く精子形成がみられない状態）の男性不妊症患者において精子形成を開始させることです。FSHには欠けているLH様のシグナルを補うため、常にhCGと併用して投与されます。FSHはテストステロンを上昇させず、筋肉増強作用を示す研究も確認されていません。

このページでは、FDA（米国食品医薬品局）およびEMAの添付文書、臨床試験、ならびにガイドラインが報告している内容を要約しています。本ページは教育目的の情報提供のみを意図したものであり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 ゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）；遺伝子組換えヒトFSH（糖タンパク質ホルモン）
製品名／承認 Gonal-fおよびGonal-f RFF Redi-ject（EMD Serono；米国1997年、EU 1995年）；EUバイオシミラーのOvaleap（2013年）およびBemfola（2014年）。ホリトロピン ベータ：Follistim AQ（Organon；米国1997年）
投与経路 皮下注射
米国での規格 Gonal-fマルチドーズバイアル 450 IUおよび1,050 IU；Gonal-f RFF Redi-jectペン 300、450、および900 IU
男性における添付文書上の用量 hCG単独投与を3–6か月行った後、hCGと併用して一回150 IUを週三回；最大で一回300 IUを週三回まで、最長18か月間
半減期（添付文書） 女性の単回投与後 24 ± 11 h；健康な男性の単回投与後 41 ± 14 h、反復投与後 32 ± 4 h
主な作用機序の事実 精巣のセルトリ細胞に作用する；テストステロンは別個のLHシグナル（hCG）によって産生される
米国での位置づけ 処方バイオ医薬品；DEA（米国麻薬取締局）スケジュールIII（Schedule III）のアナボリックステロイドには記載されていない
WADAの位置づけ 2026年禁止表国際基準（Prohibited List）に名称の記載なし；S2.2.1では男性において禁止されるテストステロン刺激ペプチドとしてhCG、LH、GnRH、およびキスペプチンが挙げられている

概要

FSHは二本のタンパク質鎖から構成される糖タンパク質ホルモンです。Gonal-fの添付文書によると、ホリトロピン アルファは92アミノ酸のαサブユニットと111アミノ酸のβサブユニットを持ち、天然のヒトFSHと「区別がつかない」構造で、分子量は約31 kDaと記載されています（Gonal-f添付文書）。

遺伝子組換え製剤が登場する前は、不妊治療用のFSHはhMG（メノトロピン）のように閉経後女性の尿から抽出されており、FSH活性とLH活性の両方を含んでいました。遺伝子組換えFSHにはFSHしか含まれていないため、添付文書では男性においてhCGを併用することが求められています。

製品 有効成分 産生細胞 分子量（添付文書） 米国における男性での適応症
Gonal-f（バイアル） ホリトロピン アルファ CHO細胞 約31 kDa 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症における精子形成の誘導
Gonal-f RFF Redi-ject（ペン） ホリトロピン アルファ CHO細胞 同一のタンパク質 なし（女性のみ）
Follistim AQ（カートリッジ） ホリトロピン ベータ CHO細胞 約40 kDa 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症における精子形成の誘導

出典：Gonal-f添付文書；Gonal-f RFF Redi-ject添付文書；Follistim AQ添付文書。

両添付文書とも同じ92アミノ酸および111アミノ酸のサブユニットについて記述していますが、完成したタンパク質の分子量については異なる数値を記載しています。

男性におけるFSHの働き

精巣では、二つのホルモンシグナルが協調して働きます。

  • LHはライディッヒ細胞を刺激してテストステロンを作らせます。AUA/ASRMガイドラインが指摘しているとおり、LHおよびFSHの刺激がなければライディッヒ細胞はテストステロンを分泌せず、精子形成は損なわれます（AUA/ASRMガイドライン）。hCGはLHの代替として用いられます。
  • FSHは発育中の精子を支える「保育」細胞であるセルトリ細胞に作用します。遺伝子組換えFSHを投与された男性の精巣生検では、セルトリ細胞の増殖が認められました（Dwyer et al., JCEM 2013）。Follistimの添付文書では、FSHを「精子形成を担う下垂体ホルモン」と呼んでいます（Follistim AQ添付文書）。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症や外因性アンドロゲンによる抑制時のように下垂体が両方のホルモンの産生を停止している場合、両方のシグナルを補充する必要があります。hCGやLHがなければ精巣はほとんどテストステロンを作らないため、FSH単独ではこれを達成できません。

FSHはテストステロンを上昇させるか？ 上昇させません。41研究を対象とした2025年のメタ解析では、テストステロンおよび精巣容積の増加はhCG単独でもhCG＋FSH併用でも同じであり、併用によって高まったのは精子産生量のみであったことが示されました（Muir et al., Clin Endocrinol 2025）。FSHにアナボリック作用や「テストステロンを高める」作用があるという主張には、臨床試験文献上の裏付けがありません。

薬物動態

Gonal-fの添付文書では、皮下注射後の以下の数値が報告されています（Gonal-f添付文書）。

パラメータ（平均 ± SD） 健康な女性、150 IU単回 健康な男性、225 IU単回 健康な男性、225 IU連日 × 7
最高血中濃度（Cmax） 3 ± 1 IU/L 2.5 ± 0.8 IU/L 8.3 ± 0.9 IU/L
最高血中濃度到達時間 16 ± 10 h 20 ± 14 h 10.7 ± 6.7 h
終末相半減期 24 ± 11 h 41 ± 14 h 32 ± 4 h
見かけのクリアランス 報告なし 0.86 ± 0.48 L/h 0.90 ± 0.12 L/h

添付文書に記載されているその他の点は以下のとおりです。

  • 女性における皮下注射後の絶対的バイオアベイラビリティは66 ± 39%でした。
  • 体格指数（BMI）が高い人では吸収がより遅くなります。
  • 添付文書によると消失速度は吸収速度に依存し、ヒトにおける代謝は研究されていません。
  • 薬物相互作用試験は実施されていません。

ホリトロピン ベータについては、Follistim AQの添付文書で女性に150 IUを単回投与した後の半減期が33.4（SD 4.2）hと記載されています。また、Follistimペンは従来の溶解用粉末を注射器で投与する場合よりも平均して18%多くの薬物を送達するため、用量を一対一で置き換えることはできないと注記されています。

おおよそ一日から二日という半減期は、週二回または週三回の注射という男性向けの添付文書上のスケジュールと合致しています。

承認されている医療用途

米国

Gonal-f（バイアル）は以下の用途で承認されています（Gonal-f添付文書）。

  • 原発性卵巣不全によらない希発排卵または無排卵の不妊女性における排卵誘発；
  • 生殖補助医療（ART）の一環として、排卵のある女性において複数の卵胞を発育させること；
  • 原発性精巣不全によらない原発性および続発性の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する不妊男性における精子形成の誘導。

添付文書に記載されている男性の投与レジメンは段階的です。

ステップ 添付文書上の詳細
開始前 無精子症（精液中に精子がない状態）および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を確認する；原発性精巣不全およびその他の治療可能な原因を除外する
hCG前治療 テストステロンが正常化するまで、hCG単独で一回1,000–2,250 USP単位を週二回から週三回投与する（3–6か月かかる場合がある）
Gonal-fの追加 一回150 IUを週三回皮下投与し、加えてhCG 1,000 USP単位（またはテストステロンを正常に保つ用量）を週三回併用する
依然として無精子症の場合 Gonal-fを一回最大300 IU、週三回まで増量する
期間 十分な精子形成に達するまで最長18か月間

米国では、Gonal-f RFF Redi-jectペンは女性の二つの適応症のみを有しています（Gonal-f RFF Redi-ject添付文書）。

Follistim AQ（ホリトロピン ベータ）も同じ男性の適応症を持っています。添付文書上の男性用量は週450 IU（一回225 IUを週二回、または一回150 IUを週三回）で、テストステロンを正常化させた用量のhCGと併用します。添付文書には、少なくとも3–4か月間は改善を期待すべきではなく、反応は最長12か月時点で認められたと記載されています（Follistim AQ添付文書）。

欧州連合（EU）

EUは1995年10月20日にGonal-fを承認しました。EUでの適応症には、重度のLHおよびFSH欠乏症の女性（LHと併用）および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の成人男性（hCGと併用）が含まれています（EMA, Gonal-f）。ホリトロピン アルファの二つのバイオシミラーであるOvaleap（2013年9月）およびBemfola（2014年3月）も、hCGとの併用による同じ男性適応症を有しています（EMA, Ovaleap；EMA, Bemfola）。

研究でわかっていること

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症：承認申請試験

米国における男性での承認は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症および無精子症を有する16–48歳の男性78人を対象とした、三件の非盲検・対照群なし・用量漸増試験に基づいています。全員がまず3–6か月間のhCG単独投与を受け、その後最長18か月間のGonal-f＋hCG併用投与を受けました（63人がGonal-fを投与されました）。主要評価項目は精子濃度1.5百万/mL以上への到達でした（Gonal-f添付文書）。

評価項目 試験1 試験2 試験3
評価された男性数 26 8 29（データありは25）
1.5百万/mL以上に到達 12 (46%) 5 (63%) 20（データありの男性の80%）
同レベル到達までの期間中央値 12.4か月 9.1か月 9か月
妊娠を希望するパートナーにおける妊娠数 7組中6組 (86%) 10組中3組 (30%) 26組中5組 (19%)

同じレジメンを用いた四件の第III相試験（オーストラリア、欧州、日本、米国）の統合解析には100人の男性が含まれました（Warne et al., Fertil Steril 2009）。hCGによってテストステロンが正常化した後も依然として無精子症であった81人の男性のうち：

  • 68人（84.0%）で精子産生が開始した；
  • 56人（69.1%）が1.5百万/mL以上に達した；
  • ベースラインでの精巣が大きいこと、BMIが低いこと、および性的成熟が進んでいることがより良好な反応を予測した。

ホリトロピン ベータについては、非盲検試験において無精子症の男性30人（16週間のhCG投与後）が二つのFollistimスケジュールに48週間ランダムに割り付けられました（Follistim AQ添付文書）。全体で30人中13人（43%）が最後の二回の精液検査で少なくとも1百万/mLに達しました。内訳は一回150 IU週三回群で15人中6人（40%）、一回225 IU週二回群で15人中7人（47%）でした。そのレベルに達するまでの期間中央値は165日でした。

FSH＋hCG併用 vs hCG単独

メタ解析は多くの小規模で主に対照群のない研究を統合したものですが、FSHの追加が精子産生を助けるという点で一致しています。

メタ解析 研究数／男性数 主な知見
Muir et al., Clin Endocrinol 2025 41 / 1,673 中央値18か月後、78%で精子が出現；1、5、10、および20百万/mL超に達したのはそれぞれ55%、36%、24%、15%。hCG/FSH併用はすべての閾値でhCG単独を上回った；テストステロンと精巣容積は両者で同等に増加した
Huijben et al., Andrology 2026 50 / 1,583 74%（95% CI 66–82%）で精子誘導、平均11.8か月；妊娠を試みたカップルの52%（95% CI 42–62%）で妊娠；二剤ゴナドトロピン療法はhCG単独よりも有効であった

Huijbenらは、含まれた研究の大部分について方法論的な質が低いと評価しました。またMuirらは、汎下垂体機能低下症（より広範な下垂体不全）の男性よりも先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の男性のほうが精子産生量が少ないことを見出しました。hCGのページでは、これらの結果をhCGの側から取り上げています。

思春期前の精巣を持つ男性におけるFSH先行投与

小規模なランダム化試験において、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症で精巣が極めて小さい（4 mL未満）男性13人が、24か月間のパルス状GnRH単独投与群、または最初に4か月間の遺伝子組換えFSHを受ける群のいずれかに割り付けられました（Dwyer et al., JCEM 2013）。

評価項目（FSH前治療期） 投与前 FSH 4か月後
インヒビンB（セルトリ細胞マーカー） 29 ± 9 pg/mL 107 ± 41 pg/mL
精巣容積 1.1 ± 0.2 mL 2.2 ± 0.3 mL

生検ではセルトリ細胞および精祖細胞（精子の前駆細胞）の増加が認められました。FSHを先行投与された7人全員で精子が出現したのに対し、GnRH単独群では6人中4人でした。この試験は差を証明するには規模が小さすぎました。

特発性男性不妊症（適応外使用）

ホルモン上の原因がなく精液所見が不良な男性において、FSHは適応外使用されています。エビデンスは示唆的ですが質は低いものです。

レビュー デザイン 主な知見
Attia et al., Cochrane 2013 6件のRCT、男性456人；ゴナドトロピン vs プラセボまたは無治療 自然妊娠 16% vs 7%（Peto OR 4.94、95% CI 2.13–11.44；中等度の質）。男性30人の一研究における生児獲得 27% vs 0%（極めて低い質）。人工授精（IUI）または顕微授精（ICSI）を用いた場合は差なし
Santi et al., Endocr Connect 2015 15件の比較研究、治療群614人 vs 対照群661人 自然妊娠 OR ≈4.5（95% CI 2.17–9.33）；ART後の妊娠 OR 1.60（95% CI 1.08–2.37）；精子濃度 +2.66百万/mL（95% CI 0.47–4.84）；高いバイアスリスク
Santi et al., Eur J Endocrinol 2025 ネットワーク・メタ解析、24研究、男性1,676人 FSH 300 IUの隔日投与によりプラセボに対し精子濃度が9.34百万/mL（95% CI 5.14–13.53）上昇；クロミフェン25 mgの隔日投与がより上位にランクされた（22.00百万/mL、95% CI 14.75–29.25）。前進運動率を改善した治療はなかった

AUA/ASRMの男性不妊症ガイドラインでは、特発性不妊症において精子濃度、妊娠率、および生児獲得率を改善するために臨床医はFSH製剤を「検討してもよい（may consider）」と述べられています（中等度の推奨；エビデンスレベル グレードB）（AUA/ASRMガイドライン；Schlegel et al., J Urol 2021）。この用途は米国の添付文書には記載されていません。

テストステロンまたはアナボリックステロイド使用後

テストステロンおよびアナボリックステロイドは下垂体からのLHおよびFSH分泌を停止させるため、精子形成が止まることがあります。AUA/ASRMガイドラインでは、現在または将来の妊孕性に関心がある男性にはテストステロンを処方すべきではないとしており、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症に関する解説では、まずhCGを投与し、テストステロンが正常化した後に適応があればFSHを併用する方法が記述されています（AUA/ASRMガイドライン）。

テストステロンまたはステロイド使用後の回復を目的としたFSHの比較対照試験は存在しません。公表されている主な報告は後ろ向き症例集積です。

  • テストステロン使用中に無精子症または重度乏精子症（1百万/mL未満）となった男性49人が、医師の判断によりhCG 3,000単位の隔日投与に加え、クロミフェン、タモキシフェン、アナストロゾール、または遺伝子組換えFSHの併用を受けました（Wenker et al., J Sex Med 2015）。
  • 平均4.6か月後、47人（95.9%）で精子の再出現または精子数の改善が認められました。
  • どの追加薬を使用したかによって回復に差はなく、非治療の比較群もありませんでした。

ステロイドおよびテストステロン誘発性の無精子症に関する2025年のレビューでは、治療選択肢の中にhCGおよびFSHが挙げられていますが、この状況における対照群を設けた長期研究が「著しく不足している」ことが強調されています（Hashimi et al., Asian J Androl 2025）。下垂体自体を再稼働させる上流の選択肢であるクロミフェン、エンクロミフェン、およびゴナドレリンは、これとは異なる作用機序で働きます。

副作用とリスク

男性において

男性を対象としたGonal-fの三つの試験（投与を受けた63人全員がhCGも併用）を通じて、添付文書には以下の副作用が記載されています（Gonal-f添付文書）。

副作用 男性、n (%)
ざ瘡（ニキビ） 17 (27%)
注射部位疼痛 7 (11%)
疲労 6 (10%)
女性化乳房（乳房組織の増殖） 4 (6%)
脂漏 3 (5%)
リビドー減退 2 (3%)

男性一人は、乳腺組織の外科的切除を必要とするほど重度の女性化乳房を発症しました。副作用のために治療を中止した男性はいませんでした。全員がテストステロンとエストラジオールを上昇させるhCGも併用していたため、これらの頻度はFSH単独ではなく併用療法を反映しています。Follistimの試験（男性30人）では、頭痛、注射部位反応、注射部位疼痛、ざ瘡がそれぞれ2人（6.7%）に発生し、女性化乳房、発疹、類皮嚢胞がそれぞれ1人に発生しました（Follistim AQ添付文書）。

アレルギー反応

市販後にアナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応が報告されています。症状には息切れ、顔面の腫れ、かゆみ、じんましんなどが含まれました。

女性において

添付文書の警告の大部分は、卵巣刺激を受ける女性に関するものです。

  • 卵巣過剰刺激症候群（OHSS）： 血管から腹腔や胸腔へ急速に体液が漏出する病態で、重篤化することがあります。米国の排卵誘発試験では女性の6.8%に発生しました。
  • 多胎出産： Gonal-fの試験において、排卵誘発後の生児出産の20%、ART後の35.1%が多胎でした。
  • 血栓および肺合併症： ゴナドトロピン製剤において血栓塞栓症、脳卒中、およびまれに死亡が報告されています。
  • 卵巣捻転、異所性妊娠、および流産（流産については薬剤が原因であるとは示されていません）。

使用すべきでない人

Gonal-fの添付文書では、以下に該当する女性および男性への投与を禁忌としています。

  • 遺伝子組換えFSHまたはその成分に対する過敏症の既往；
  • 原発性性腺不全を示す高いFSH値（精巣または卵巣自体が機能不全に陥っているため、FSHを追加しても効果は期待できない）；
  • コントロール不良の甲状腺、副腎、または下垂体の疾患；
  • 生殖器および付属器官の性ホルモン依存性腫瘍；
  • 下垂体または視床下部の腫瘍。

相互作用

ホリトロピン アルファの薬物相互作用試験は実施されていません（Gonal-f添付文書）。男性において意図されている併用薬はhCGです。

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国では、ホリトロピン アルファは処方バイオ医薬品です。DEAスケジュールIII（21 CFR 1308.13）に記載されているアナボリックステロイドには該当しません。

WADA 2026年禁止表国際基準では、S2.2.1の下で「絨毛性ゴナドトロピン、LH、GnRHおよびそのアナログ、ならびにキスペプチンを含むがこれらに限定されない」「男性におけるテストステロン刺激ペプチド」を禁止しています。FSHの名称は記載されていません。hMGのようにhCGまたはLHも含む製品は、明記された物質の対象となります。

要点

  • ホルモンブースターではなく遺伝子組換えFSHである。 ホリトロピン アルファ（Gonal-f）は人工的に作られたヒトFSHです。精子形成を支えるセルトリ細胞に作用し、テストステロンは上昇させません。
  • 男性ではhCGとの併用でのみ承認されている。 米国の添付文書では、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の男性における精子形成の誘導を適応としており、3–6か月間のhCG単独投与後に一回150–300 IUを週三回投与します。
  • 効果はあるが時間がかかる。 承認申請試験では46–80%の男性が1.5百万/mL以上に到達し、通常9–12か月を要しました。メタ解析では、hCG＋FSH併用のほうがhCG単独よりも多くの精子を産生することが示されています。
  • その他の用途でのエビデンスはより弱い。 特発性男性不妊症については、小規模試験で妊娠率の上昇が示唆されており、AUA/ASRMガイドラインでも選択肢として認められています。テストステロンやステロイド使用後の回復については、対照群のない症例集積しか存在しません。
  • 主なリスクは性別によって異なる。 男性では、FSH＋hCG併用時に最もよくみられた反応はざ瘡、注射部位疼痛、および女性化乳房でした。女性では、OHSSおよび多胎妊娠が添付文書の中心を占めています。

出典

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