補助薬

SGLT2阻害薬（カナグリフロジンなど）

更新日 · 出典28件

SGLT2阻害薬は、腎臓にブドウ糖を尿中へ排出させる経口の処方薬です。このクラスには、カナグリフロジン（Invokana）、ダパグリフロジン（Farxiga）、エンパグリフロジン（Jardiance）、エルツグリフロジン（Steglatro）が含まれます。当初は2型糖尿病の血糖を下げる薬として承認されましたが、大規模なアウトカム試験により、そのうちのいくつかには、糖尿病のない人も含めて、心不全による入院や腎疾患の進行のリスクを下げる作用もあることがわかりました。

排出されるブドウ糖にはカロリーが含まれるため、これらの薬には穏やかな体重減少作用があり、脂肪を減らす話題の中でも取り上げられます。試験での体重減少は数キログラムで、その一部は除脂肪量であり、このクラスには、血糖値が正常に近くても起こりうるケトアシドーシス、性器および尿路の感染症、脱水といった現実のリスクがあります。

このページは、FDA（米国食品医薬品局）の添付文書、主要なランダム化試験、FDAの安全性レビューが報告している内容をまとめたものです。教育のみを目的としており、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤クラス ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬（「グリフロジン」）
主な米国での製品名 Invokana（2013年）、Farxiga（2014年）、Jardiance（2014年）、Steglatro（2017年）
投与経路 経口錠剤、一日一回
添付文書上の用量 カナグリフロジン 100–300 mg、ダパグリフロジン 5–10 mg、エンパグリフロジン 10–25 mg、エルツグリフロジン 5–15 mg
半減期（添付文書） カナグリフロジン 10.6–13.1時間、その他は≈12–17時間
作用機序 腎臓でのブドウ糖の再吸収を阻害し、毎日≈64–100 gのブドウ糖が尿中に失われる
枠囲み警告 現在の添付文書にはなし（カナグリフロジンの切断に関する枠囲み警告は2020年に削除）
米国での位置づけ 処方箋が必要。規制物質ではない
WADAでの位置づけ 2026年の禁止表国際基準（Prohibited List）には記載されていない

概要

SGLT2は、腎臓の近位尿細管にある輸送体タンパク質です。腎臓が血液から濾過したブドウ糖の大部分を再吸収しています。これを阻害すると、ブドウ糖の「腎閾値」、つまりそれを超えるとブドウ糖が尿中にあふれ出す血糖値が下がります（Invokana添付文書）。2型糖尿病の人では、カナグリフロジン300 mgによって、この閾値が約240 mg/dLから約70–90 mg/dLに下がりました。

このクラスの起源は、数種類の果樹に含まれる天然化合物フロリジンにさかのぼります。フロリジンは、腎臓と腸のナトリウム・グルコース輸送体を阻害して尿中にブドウ糖を出すため、150年以上にわたって生理学の研究に使われてきました（Ehrenkranz et al., Diabetes Metab Res Rev 2005）。現代のグリフロジンは、より選択性が高く、経口で使える類縁体です。

この項目の名称のもとになっているカナグリフロジンの分子式はC₂₄H₂₅FO₅S、分子量は444.5 g/molです（PubChem）。

SGLT2を阻害すると、より多くのナトリウムが腎尿細管の遠位部に送られます。添付文書によると、これが尿細管糸球体フィードバック（各濾過単位に入る血管を狭める信号）を強め、腎臓の濾過器内の圧力を下げると考えられています。これが腎臓への有益な作用の有力な説明であり、薬を開始したときにeGFR（推定糸球体濾過量、腎臓の濾過能力の指標）がわずかに下がる理由でもあります。

承認されている薬剤の比較

薬剤（製品名） 米国での初回承認 錠剤の規格 添付文書上の一日用量 主な承認された用途（現在の添付文書）
カナグリフロジン（Invokana） 2013年 100、300 mg 100 mg。血糖コントロールには最大300 mg 2型糖尿病の血糖コントロール。主要な心血管イベントのリスク低下。アルブミン尿を伴う糖尿病性腎臓病での腎不全のリスク低下
ダパグリフロジン（Farxiga） 2014年 5、10 mg 血糖コントロールには5–10 mg。その他の用途には10 mg 2型糖尿病、心不全、慢性腎臓病、2型糖尿病での心不全リスク
エンパグリフロジン（Jardiance） 2014年 10、25 mg 10 mg。血糖コントロールには最大25 mg 2型糖尿病、心不全、慢性腎臓病、心疾患のある2型糖尿病での心血管死
エルツグリフロジン（Steglatro） 2017年 5、15 mg 5 mg。最大15 mg 2型糖尿病の血糖コントロールのみ

出典：Invokana、Farxiga、Jardiance、Steglatroの現在のFDA添付文書。2023年には、より新しい二つの薬剤が承認されました。2型糖尿病に対するベキサグリフロジン（Brenzavvy）と、心不全リスクの低下に対するソタグリフロジン（Inpefa）です。

四つの添付文書はいずれも、糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを高めるため、1型糖尿病の血糖コントロールには推奨されないと述べています。

薬物動態

四つの薬はいずれも速やかに吸収され、一日一回の投与ができるだけ長く作用し、主にグルクロン酸抱合（UGT酵素によるグルクロン酸の付加）によって不活性な代謝物となって排出されます。肝臓のCYP450酵素に大きく依存するものはありません。

パラメータ カナグリフロジン ダパグリフロジン エンパグリフロジン エルツグリフロジン
最高濃度到達時間 1–2時間 ≈2時間（空腹時） 1.5時間 1時間（空腹時）
経口バイオアベイラビリティ ≈65% 78% 記載なし ≈100%
終末相の半減期 10.6時間（100 mg）、13.1時間（300 mg） ≈12.9時間 12.4時間 16.6時間
主な酵素 UGT1A9、UGT2B4 UGT1A9 UGT2B7、1A3、1A8、1A9 UGT1A9、UGT2B7
尿中ブドウ糖排泄量 ≈100 g/日（100または300 mg） ≈70 g/日（5または10 mg） ≈64 g/日（10 mg）、≈78 g/日（25 mg） 記載なし

数値はすべて、それぞれのFDA添付文書によるものです。実際上、次の点が重要です。

  • 作用は薬より長く続きます。 カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンでは、尿中の余分なブドウ糖は、最後の投与の約3日後にベースラインへ戻っていきます。添付文書には、市販後の報告で、中止後6日を超えて、最長2週間にわたり、ケトアシドーシスや尿中のブドウ糖が続いた例があると付け加えられています。
  • 腎機能が効果を決めます。 腎臓の濾過能力が低いほど、失われるブドウ糖は少なくなります。ダパグリフロジンでは、24時間の尿中ブドウ糖排泄量は、腎機能が正常な場合に比べて、軽度、中等度、高度の腎機能障害でそれぞれ42%、80%、90%低くなりました。このため、これらの薬は、特定のeGFRのカットオフを下回る場合は、血糖コントロールに推奨されません。
  • 尿量の増加。 エンパグリフロジン25 mgにより、24時間の尿量は、1日目に341 mL、5日目に135 mL増えました。
  • 毎日のブドウ糖喪失をカロリーに換算すると。 毎日約100 gのブドウ糖は、グラムあたり4 kcalとして、およそ400 kcalに相当します。後述のとおり、実際の体重減少は、この数字から予想されるよりはるかに小さくなります。

承認されている医療用途

2型糖尿病

四つの薬はいずれも、2型糖尿病の成人の血糖を下げるために、食事・運動療法の補助として承認されています。カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンは、10歳からも承認されています。

カナグリフロジン単独療法の26週間の試験（2型糖尿病の成人584人）での、プラセボと比較した結果は次のとおりです（Invokana添付文書）。

項目 プラセボ カナグリフロジン 100 mg カナグリフロジン 300 mg
HbA1cの変化 +0.14% −0.77% −1.03%
HbA1c 7%未満に到達 21% 45% 62%
空腹時血糖の変化 +8 mg/dL −27 mg/dL −35 mg/dL
体重の変化 −0.6% −2.8% −3.9%
プラセボと比べた収縮期血圧 — −3.7 mmHg −5.4 mmHg

HbA1cは、約三か月間の平均血糖を反映する血液検査です。

心不全と慢性腎臓病

ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、患者に糖尿病があるかどうかにかかわらず、心不全と慢性腎臓病に対して承認されています。カナグリフロジンの腎臓に関する適応は、2型糖尿病で、アルブミン尿（尿中のタンパク質）が300 mg/日を超える糖尿病性腎臓病のある人に限られます。エルツグリフロジンは、血糖コントロールのみに承認されています。

研究でわかっていること

2型糖尿病における心血管アウトカム試験

2型糖尿病で心疾患または心血管リスクの高い人を対象に、四つの大規模なプラセボ対照試験が、これらの薬を調べました。「MACE」とは主要な有害心血管イベント、つまり心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中を指します。

試験 薬剤 n 追跡期間 MACE、ハザード比（95%信頼区間） 心不全に関する知見
EMPA-REG OUTCOME エンパグリフロジン 10または25 mg 7,020 中央値3.1年 0.86（0.74–0.99） 心不全による入院 2.7%対4.1%
CANVAS Program カナグリフロジン 10,142 平均188週間 0.86（0.75–0.97） —
DECLARE-TIMI 58 ダパグリフロジン 17,160 中央値4.2年 0.93（0.84–1.03）、有意差なし 心不全による入院 ハザード比 0.73（0.61–0.88）
VERTIS CV エルツグリフロジン 5または15 mg 8,246 平均3.5年 0.97（0.85–1.11）、有意差なし 心血管死または心不全による入院 ハザード比 0.88、有意差なし

出典：Zinman et al., NEJM 2015、Neal et al., NEJM 2017、Wiviott et al., NEJM 2019、Cannon et al., NEJM 2020。

結果は、このクラス全体で一様ではありませんでした。

  • EMPA-REG OUTCOMEでは、エンパグリフロジンで心血管死（3.7%対5.9%）と全死亡（5.7%対8.3%）が低下しました。
  • CANVASでは、カナグリフロジンで心血管イベントが減りましたが、切断の発生率が約二倍になりました。1,000患者年あたり6.3対3.4（ハザード比 1.97、95%信頼区間 1.41–2.75）で、大半は足指または中足骨の切断でした。
  • DECLARE-TIMI 58では、MACEや心血管死への作用はみられませんでしたが、心不全による入院は減りました。
  • VERTIS CVは、安全性の目標（MACEの増加がないこと）を満たしましたが、有意な有益性は示されませんでした。

腎疾患

試験 薬剤 対象 n 主要評価項目、ハザード比（95%信頼区間）
CREDENCE カナグリフロジン 100 mg アルブミン尿を伴う腎疾患のある2型糖尿病 4,401 0.70（0.59–0.82）
DAPA-CKD ダパグリフロジン 10 mg 糖尿病の有無を問わない慢性腎臓病 4,304 0.61（0.51–0.72）
EMPA-KIDNEY エンパグリフロジン 10 mg 糖尿病の有無を問わない慢性腎臓病 6,609 0.72（0.64–0.82）

主要評価項目は、腎不全、持続的なeGFRの大幅な低下、または腎臓もしくは心血管の原因による死亡の複合でした（Perkovic et al., NEJM 2019、Heerspink et al., NEJM 2020、EMPA-KIDNEY Collaborative Group, NEJM 2023）。CREDENCEとDAPA-CKDは、どちらも有益性のため早期に中止されました。DAPA-CKDでは、主要イベントを一つ防ぐために治療が必要な患者は19人で、全死亡は6.8%から4.7%に減りました。

心不全

試験 薬剤 対象 n 主要評価項目、ハザード比（95%信頼区間）
DAPA-HF ダパグリフロジン 10 mg 駆出率40%以下 4,744 0.74（0.65–0.85）
EMPEROR-Reduced エンパグリフロジン 10 mg 駆出率40%以下 3,730 0.75（0.65–0.86）
EMPEROR-Preserved エンパグリフロジン 10 mg 駆出率40%超 5,988 0.79（0.69–0.90）

駆出率とは、心臓が拍動ごとに送り出す血液の割合です。三つの試験すべてで、有益性は糖尿病のある人とない人で同程度でした（McMurray et al., NEJM 2019、Packer et al., NEJM 2020、Anker et al., NEJM 2021）。EMPEROR-Preservedでは、効果は主に心不全による入院の減少によるものでした。

体重と体組成

体重減少は一貫してみられますが、その程度は穏やかです。

  • 2型糖尿病の人。 メトホルミンを服用中の患者182人を対象とした24週間の試験では、ダパグリフロジン10 mgにより、プラセボより体重が2.08 kg多く減りました。DXA（二重エネルギーX線吸収測定法）では脂肪量が1.48 kg減っており、減少の大半は脂肪でした（Bolinder et al., JCEM 2012）。
  • 糖尿病のない人。 糖尿病のない過体重または肥満の成人376人を対象とした12週間の試験では、体重は、カナグリフロジン50、100、300 mgでそれぞれ2.2%、2.9%、2.7%減り、プラセボでは1.3%でした（Bays et al., Obesity 2014）。したがって、プラセボで補正した減少は、体重の約0.9–1.6%でした。
  • 失われるカロリーより小さい理由。 カナグリフロジンの52週間の試験で153人の患者から得たデータを用いて、研究者らは、体重が一キログラム減るごとに、摂取量が毎日約100 kcal増えると計算しました。この食欲の反応は、エネルギー消費の低下の三倍以上の大きさで、体重減少が、尿中のカロリー喪失から予想される値をかなり下回ったところで頭打ちになる理由の説明に役立ちます（Polidori et al., Obesity 2016）。

減った体重のすべてが脂肪というわけではありません。ランダム化試験の二つのメタアナリシスで、除脂肪組織の小さな減少がみられました。

メタアナリシス 試験数 体重 脂肪量 除脂肪量または筋肉量
Pan et al., PLoS One 2022（2型糖尿病） 18（1,430人） −2.73 kg −1.16 kg 除脂肪量 −0.76 kg（95%信頼区間 −1.53〜0.01）、骨格筋 −1.01 kg（95%信頼区間 −1.91〜−0.11）
Jobanputra et al., Diabetes Metab Res Rev 2026（SGLT2の15試験、混合集団） 15 — — 除脂肪量 −1.04 kg（95%信頼区間 −1.45〜−0.64）

後者のレビューは、SGLT2阻害薬とGLP-1薬を合わせた場合に減った体重のうち、除脂肪量が占める割合を約28%と推定しました。DXAで測定される除脂肪量には水分が含まれるため、その一部は体液かもしれません。レジスタンストレーニングを積んでいる人や、アナボリックステロイドと併用している人でSGLT2阻害薬を調べた対照試験はありません。

副作用とリスク

正常な血糖値でも起こるケトアシドーシス

四つの添付文書はいずれも、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA、血液中の酸が危険なほど蓄積する状態）と、2型糖尿病での死亡例について警告しています。添付文書は、次のような誘因とリスク因子を挙げています（Invokana添付文書）。

  • インスリンの減量や、インスリンの飲み忘れ（打ち忘れ）
  • カロリー摂取量の減少、またはケトジェニック食
  • 発熱を伴う急性の病気、手術、または循環血液量の減少（脱水）
  • アルコールの乱用
  • 膵臓の疾患

重要な危険は、血糖値が正常に近い（たとえば250 mg/dL未満）こともあるため、見逃されやすいことです。2015年の症例シリーズでは、この「正常血糖性」のDKAまたはケトーシスが、九人で13回の発症として報告されました。血糖が高くないことが、患者にも医師にも気づくのを遅らせました（Peters et al., Diabetes Care 2015）。DECLARE-TIMI 58では、DKAはダパグリフロジン群で0.3%、プラセボ群で0.1%に起こりました。添付文書は、手術や長時間の絶食の前に薬を休止するよう助言しており、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンでは少なくとも3日前、エルツグリフロジンでは少なくとも4日前とされています。

症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、倦怠感、息切れがあります。ケトジェニック食やカロリー制限という誘因は、これらの薬を厳しい食事制限と組み合わせる人にとって、直接関わりがあります。

性器・尿路の感染症とフルニエ壊疽

尿中の糖は、酵母や細菌に有利に働きます。カナグリフロジンの添付文書にある、プラセボ対照試験をまとめた結果は次のとおりです。

感染症 プラセボ カナグリフロジン 100 mg カナグリフロジン 300 mg
女性の性器の酵母感染症 2.8% 10.6% 11.6%
男性の性器の酵母感染症（亀頭炎） 0.7% 4.2% 3.8%

まれに、感染がフルニエ壊疽、つまり性器と会陰の壊死性感染症になります。FDAの審査担当者は、2013年3月から2019年1月の間に、SGLT2阻害薬で55例を確認しました。全例で手術が必要となり、3人が死亡しました（Bersoff-Matcha et al., Ann Intern Med 2019）。現在では四つの添付文書すべてが、これについて警告しています。

脱水、低血圧、腎障害

尿量の増加により、循環血液量の減少、立ち上がったときの低血圧、急性腎障害が起こることがあり、透析が必要になった例もあります。添付文書は、腎機能が低下している人、高齢者、フロセミドなどのループ利尿薬を服用している人を、リスクが高い人として挙げています。最初の数週間に、血清クレアチニンがわずかに上昇して元に戻ることは想定されています。

下肢切断

CANVASとCANVAS-Rでは、カナグリフロジンで切断が多くみられました（1,000患者年あたり5.9対2.8、7.5対4.2件）。大半は足指または足の中央部でしたが、膝より上や下の切断もありました。FDAは、2017年7月にInvokanaの添付文書に枠囲み警告を追加し、2020年8月に削除しましたが、本文中の警告は残しています（FDA labels, 2017 and 2020）。CREDENCEでは、切断に有意差はみられませんでした。エルツグリフロジンの添付文書にも切断が記載されています（VERTIS CVでの1,000患者年あたりの件数は、プラセボ、5 mg、15 mgで4.7、5.7、6.0）。

ヘマトクリットと赤血球

これらの薬はヘマトクリット（血液に占める赤血球の割合）を上昇させます。

  • エンパグリフロジン：ヘマトクリットの中央値は2.8%上昇し、プラセボでは1.3%低下しました（Jardiance添付文書）。
  • ダパグリフロジン10 mg：24週目に+2.30%で、プラセボでは−0.33%でした（Farxiga添付文書）。

これは、同じくヘマトクリットを上げるテストステロンも使っている人にとって重要です（テストステロンシピオン酸エステルを参照）。2型糖尿病の米国退役軍人53,971人を対象とした全国規模のコホートでは、SGLT2阻害薬とテストステロンの両方を使っている男性は、SGLT2阻害薬のみ（調整オッズ比 3.80、95%信頼区間 2.27–6.11）またはテストステロンのみ（調整オッズ比 2.49、95%信頼区間 1.51–3.59）の男性より、ヘマトクリットが54%を超えるオッズが高くなっていました（Gosmanov et al., J Endocrinol Invest 2024）。これは観察研究であり、因果関係を証明することはできません。

その他の添付文書上の知見

  • 低血糖は、単独では多くありませんが、インスリンやスルホニル尿素薬と併用すると起こりやすくなります。
  • LDLコレステロールは、カナグリフロジンでプラセボより、100 mgで4.4 mg/dL、300 mgで8.2 mg/dL多く上昇しました。
  • 骨折は、CANVASでカナグリフロジンに多くみられ、早ければ12週目から始まりました。股関節の骨密度は、2年間でプラセボより0.9–1.2%多く低下しました。
  • 血管性浮腫やアナフィラキシーを含む重篤なアレルギー反応は、添付文書上の唯一の禁忌です。

相互作用

相互作用する薬 影響 出典
UGT誘導薬（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル） カナグリフロジンの濃度が下がる。リファンピシンで曝露量が約半分に減少 Invokana添付文書
インスリンまたはスルホニル尿素薬 低血糖のリスクが高まる すべての添付文書
ジゴキシン カナグリフロジンによりジゴキシンの曝露量が増える Invokana添付文書
リチウム SGLT2阻害薬によりリチウムの濃度が下がることがある Invokana添付文書
尿糖と1,5-AGの検査 血糖のモニタリングに使えなくなる すべての添付文書

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国では、すべてのSGLT2阻害薬は処方薬です。規制物質として掲載されているものはありません。

SGLT2阻害薬は、WADA 2026年禁止表国際基準には記載されていません。S5区分は、利尿薬および隠蔽薬と「化学構造または生物学的効果が類似するその他の物質」を禁止しています。この表は、ブドウ糖を排出するこれらの薬がその条項に当てはまるかどうかを示していません。

痩せている人や競技者の脂肪減少に対するSGLT2阻害薬を研究した試験はありません。体重減少の根拠は、糖尿病や肥満のある人から得られたもので、数キログラムの減少で、その一部は除脂肪量であることを示しています。

要点

  • ブドウ糖を尿中に排出させます。 腎臓でSGLT2を阻害すると、薬剤と用量によって、毎日約64–100 gのブドウ糖が尿中に失われます。
  • 血糖コントロールだけでなく、臓器への有益性が証明されています。 ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、大規模な試験で、糖尿病のない人も含めて、心不全と腎疾患のアウトカムをおよそ20–40%低下させました。
  • 体重減少は穏やかです。 プラセボで補正した減少は、糖尿病のある人でおよそ2–3 kg、ない人では体重の2%未満で、食欲が一部を打ち消しています。あるメタアナリシスでは、除脂肪量が減少の約28%を占めました。
  • ケトアシドーシスは正常な血糖値の陰に隠れることがあります。 低炭水化物食やケトジェニック食、カロリー制限、病気、脱水、アルコールが、添付文書に記載された誘因です。
  • 感染症と脱水はよくあるリスクです。 性器の酵母感染症はプラセボより数倍多く、フルニエ壊疽はまれですが、致命的になることがあります。
  • ヘマトクリットが上昇します。 これらの薬をテストステロンと併用すると、大規模な観察研究で赤血球増加症のオッズが高いことと関連していました。

出典

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