ペプチド・成長ホルモン

EPO（エポエチン アルファ）

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エポエチン アルファは、骨髄に赤血球を作るよう指示する腎ホルモンであるエリスロポエチン（EPO）を遺伝子組換え技術で作製した医薬品です。米国では1989年に初めて承認され、Epogen、Procrit、およびバイオシミラーのRetacritとして販売されています。医師は慢性腎臓病、一部のがん化学療法、HIV治療薬ジドブジンによる貧血の治療や、特定の手術前後の輸血を減らすために使用します（Epogen label）。

最も重要な事実は、枠囲み警告（boxed warning）です。対照試験において、EPO系薬剤を用いてヘモグロビン値を11 g/dL超に引き上げると、死亡、心筋梗塞、脳卒中、血栓のリスクが上昇し、複数のがんでは生存期間の短縮や腫瘍増殖の加速がみられました。医療目的以外では、EPOは持久系競技における古典的なドーピング薬物です。世界アンチ・ドーピング機構（WADA）によって常時禁止されており、アンチ・ドーピング検査機関で検出可能です。

このページは、添付文書（FDAラベル）、臨床試験、およびアンチ・ドーピング研究で報告されている内容をまとめたものです。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 赤血球造血刺激因子製剤（ESA）、遺伝子組換え糖タンパク質ホルモン
米国の商品名 Epogen（Amgen）、Procrit（Janssen、製造はAmgen）、Retacrit（epoetin alfa-epbx、Pfizerのバイオシミラー）
米国初回承認 1989年（Epogen/Procrit）、2018年（Retacrit）
投与経路 静脈内（IV）または皮下（SC）注射
Epogenの規格 2,000–10,000 Units/mL単回投与バイアル、ベンジルアルコール含有20,000 Units複数回投与バイアル
承認開始用量 CKD：50–100 Units/kgを週3回、化学療法：150 Units/kgを週3回または40,000 Unitsを週一回
半減期（ラベル） CKDでのIV投与後は4–13 h、がん患者でのSC投与後は約40 h（範囲16–67 h）
枠囲み警告（boxed warning） 死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、バスキュラーアクセス血栓症、腫瘍の進行
米国での位置づけ 処方箋生物学的製剤、スケジュールIII（Schedule III）には非収載（21 CFR 1308.13）
WADA 常時禁止、クラスS2.1.1（非特定物質）

概要

天然のEPOは糖タンパク質であり、165個のアミノ酸からなるタンパク質鎖に糖鎖（グリカン）が結合した構造を持ち、分子量は約30.4 kDaです。主に腎臓で産生されます。その産生は、組織の酸素濃度が低下したときに増加するタンパク質である低酸素誘導因子（HIF）によって誘導されます。EPOは骨髄内の赤血球前駆細胞を生存させ、増殖させます。慢性腎臓病（CKD）における貧血の主な原因はEPOの不足です（Jelkmann, Transfus Med Hemother 2013）。

ヒトEPO遺伝子は1985年にクローニングされました。これをチャイニーズハムスター卵巣細胞に導入したところ、生物学的活性を持つEPOが産生されました（Lin et al., PNAS 1985）。最初の臨床試験では、貧血を伴う血液透析患者25例に対し、この遺伝子組換えホルモンを週三回静脈内投与しました。有効用量を投与された18例のうち12例で輸血が不要になり、四例で血圧が上昇しました（Eschbach et al., NEJM 1987）。

エポエチン アルファは天然のEPOと同じアミノ酸配列を持ち、同じ機序で作用します。添付文書では、哺乳類細胞で作製された約30,400ダルトンの165アミノ酸糖タンパク質と記載されています（Epogen label）。米国の三つの製品は、主に製造業者と製剤組成が異なります。

製品 一般名 製造業者 備考
Epogen エポエチン アルファ Amgen 先発品、ヒトアルブミンを含有
Procrit エポエチン アルファ Janssen（Amgen製造） Epogenと同じ有効成分
Retacrit epoetin alfa-epbx Pfizer（Hospira） Epogen/Procritのバイオシミラー、2018年承認

出典：Epogen label; Procrit label; Retacrit label。

Retacritの添付文書で説明されているとおり、「バイオシミラー」とは、既存の製品と高い類似性を持ち、臨床的に意味のある差がないことから承認された生物学的製剤です。Johnson & Johnsonのエポエチン アルファの商品名はEprexです（Schellekens & Jiskoot, J Immunotoxicol 2006）。

長時間作用型の同系薬

後に開発された二つのESAは、血中でより長く作用するように設計されています。ここでは背景情報としてのみ触れます。

  • **ダルベポエチン アルファ（Aranesp、米国承認2001年）**は、糖鎖を3本ではなく5本持っています。IV投与後の終末相半減期は約21 hで、エポエチン アルファの約三倍です（Aranesp label）。
  • **メトキシポリエチレングリコール-エポエチン ベータ（Mircera、しばしばCERAと呼ばれる、米国承認2007年）**には、約30,000ダルトンのPEG鎖が結合しています。腹膜透析患者における終末相半減期は、IV投与後で約119 h、SC投与後で124 hでした（Mircera label）。

いずれの添付文書にも同じESAの枠囲み警告が記載されており、両薬剤ともWADAのリストに名称が記載されています。

体内での作用

エポエチン アルファは10日以内に網赤血球数（若い赤血球）を増加させます。その後、通常2〜6週間以内に赤血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット（血液中に占める赤血球の割合）が上昇します。上昇の大きさは用量に依存します（Epogen label）。

指標（ラベル） 数値
IV半減期（CKD患者） 4–13 h
SC投与後の最高血中濃度到達時間 5–24 h
SC半減期（貧血を伴うがん患者） 約40 h（範囲16–67 h）
40,000 Units週一回 vs 150 Units/kg週3回 最高血中濃度が3〜7倍高く、AUCが2〜3倍高く、クリアランスが50%低い
4〜6週間にわたる蓄積 いずれの投与法でも認められず

血液透析患者において、添付文書では週3回のIV開始用量で2週間にわたり用量依存的なヘモグロビン上昇が報告されています。

開始用量（週3回IV） 2週間でのヘモグロビン上昇量
50 Units/kg 0.5 g/dL
100 Units/kg 0.8 g/dL
150 Units/kg 1.2 g/dL

添付文書では、これらの患者において週3回300 Units/kgを超えてもそれ以上の反応はみられないと補足されています。CKD患者の多くは治療中に鉄剤の補充を必要とし、添付文書ではフェリチンが100 mcg/L未満またはトランスフェリン飽和度が20%未満の場合に鉄剤の投与を推奨しています。

ヘモグロビン濃度は二つ目の理由でも上昇します。健康なボランティア8例にEPOを15週間投与してヘマトクリットを50%付近に維持した試験では、赤血球量が増加した（5週時点で2,933から3,210 mLへ）一方で、血漿量は減少しました（3,645から3,267 mLへ）。著者らは、動脈血酸素含量の増加の38〜54%は血漿量の減少によるものと推計しています（Lundby et al., J Physiol 2007）。

承認されている医療用途

Epogenの添付文書には以下の適応症が記載されています（Epogen label）。

適応症 承認されている成人の開始用量 主な条件
CKDに伴う貧血（透析中または非透析） 50–100 Units/kgを週3回、IVまたはSC ヘモグロビン10 g/dL未満で開始、透析患者では11 g/dLに近づいたら減量または休薬
HIVにおけるジドブジンによる貧血 100 Units/kgを週3回 ジドブジン4,200 mg/週以下かつ血清EPO 500 mUnits/mL以下
骨髄抑制性化学療法による貧血 150 Units/kgをSCで週3回、または40,000 UnitsをSCで週一回 ヘモグロビン10 g/dL未満かつ少なくともあと2か月間の化学療法が予定されていること、化学療法コース終了時に中止
待機的な非心臓・非血管手術における輸血の削減 300 Units/kgを連日15日間、または600 Units/kgを週一回×4回 ヘモグロビン10超〜13 g/dL以下、DVT予防を推奨

添付文書には使用上の制限も記載されています。エポエチン アルファは生活の質（QOL）、倦怠感、または全身状態を改善することは示されていません。治癒が見込まれるがん化学療法、ホルモン療法・生物学的製剤・放射線療法のみを受けているがん患者、心臓手術または血管手術、あるいは貧血を直ちに補正しなければならない場合の輸血の代替としては適応となりません。

CKDについては、用量の増量は4週間に一回を超えない頻度で行い、任意の2週間でヘモグロビンが1 g/dLを超えて上昇した場合は25%以上減量することとされており、12週間の増量期間後にさらに増量しても効果は期待しにくくリスクを高める可能性があると記載されています。

研究でわかっていること

腎疾患に伴う貧血

IVエポエチン アルファを投与された透析患者1,010例を対象とした13件の研究では、90%以上でヘモグロビンが改善し、規模の大きい三件の研究では95%以上が輸血を回避できました。ベースライン約7 g/dLの透析患者118例を対象とした26週間の二重盲検試験では、ヘモグロビンはエポエチン アルファ群で約11 g/dLまで上昇したのに対し、プラセボ群では変化しませんでした。運動耐容能および自己報告による身体機能も改善しました（Epogen label）。

高いヘモグロビン目標値は害をもたらす

三つの大規模ランダム化試験で、CKDにおいて正常に近いヘモグロビン値を目指すことが心臓や腎臓に有益かどうかが検証されました。三試験とも、高目標値群で心血管アウトカムが悪化し、腎不全の進行抑制もみられませんでした（Epogen label）。

試験（n） 対象集団 ヘモグロビン目標値（高 vs 低） 高目標値群での主な有害所見
Normal Hematocrit Study（1,265） 心不全または冠動脈疾患を有する血液透析患者 14 vs 10 g/dL 全死因死亡 HR 1.27（95% CI 1.04–1.54）、35% vs 29%が死亡
CHOIR（1,432） 非透析CKD 13.5 vs 11.3 g/dL 主要心血管イベント 18% vs 14%、HR 1.34（95% CI 1.03–1.74）
TREAT（4,038）、ダルベポエチン 2型糖尿病を伴う非透析CKD 13 vs プラセボ（9 g/dL未満でレスキュー投与） 脳卒中 年間2.1% vs 1.1%、HR 1.92（95% CI 1.38–2.68）

添付文書では、これらのリスクを回避できるヘモグロビン目標値、用量、または投与戦略を見出した試験はないと記載されています。

がん患者

ESAは化学療法に伴う貧血において輸血を減らしますが、臨床試験では生存期間の短縮や腫瘍増殖の加速が示されました。転移性乳がんの女性939例を対象としたプラセボ対照試験では、12か月生存率はプラセボ群の76%に対しエポエチン アルファ群では70%であり（HR 1.37、95% CI 1.07–1.75）、試験は早期中止されました（Epogen label）。

エポエチン アルファ、エポエチン ベータ、またはダルベポエチンを投与された53試験・がん患者13,933例の個別データを統合したメタ解析では、ESAは試験治療期間中の死亡率を上昇させ（統合HR 1.17、95% CI 1.06–1.30）、全生存期間を悪化させました（HR 1.06、95% CI 1.00–1.12）（Bohlius et al., Lancet 2009）。

健康なアスリートにおける持久力パフォーマンス

健康な男性を対象とした対照試験では、EPOはヘマトクリットおよび実験室での有酸素運動能力の指標を上昇させました。それが実際のレースでのタイム短縮につながるかどうかは、それほど明確ではありません。

研究 デザインおよび対象者数 投与法 主な結果
Birkeland et al., MSSE 2000 二重盲検RCT、男性アスリート20例 5,000 Unitsを週3回、4週間 ヘマトクリットが42.7%から50.8%へ、VO2maxが+7%（63.6から68.1 mL/kg/minへ）
Heuberger et al., Lancet Haematol 2017 二重盲検RCT、鍛錬されたアマチュア自転車競技選手48例 エポエチン ベータ、平均6,000 IU/週をSCで8週間 VO2max 60.1 vs 57.4 mL/kg/min、最大出力351.6 vs 341.2 W、45分間の最大下運動試験およびモン・ヴァントゥのレースタイムに差なし

VO2max（最大酸素摂取量）とは、体内に酸素を取り込んで利用できる最大の速度のことです。なお、Heubergerらの試験ではエポエチン アルファではなく、近縁の遺伝子組換えEPOであるエポエチン ベータが使用されました。

「EPOはレースのパフォーマンスを一定量引き上げる」という通説について。 エビデンスは一様ではありません。最大努力での実験室テストは向上しますが、ロードレースを実施した唯一のプラセボ対照試験では、レースタイムに差はみられませんでした（1 h 40 min 32 s vs 1 h 40 min 15 s）。この試験は非プロのサイクリストを対象に一つの登坂コースを検証したものであるため、エリートレースでの効果を否定するものではありません（Heuberger et al., Lancet Haematol 2017）。

副作用とリスク

枠囲み警告（boxed warning）

Epogen、Procrit、Retacritの添付文書には以下の枠囲み警告が記載されており、他のESAにも共通しています（Epogen label）。

  • CKD： 11 g/dL超のヘモグロビン値を目標にすると、死亡、重篤な心血管イベント、脳卒中のリスクが上昇しました。輸血を減らすのに必要な最小用量を使用してください。
  • がん： 乳がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、リンパ系悪性腫瘍、子宮頸がんにおいて、ESAは全生存期間を短縮した、かつ/または腫瘍の進行もしくは再発を増加させました。骨髄抑制性化学療法による貧血にのみ使用し、化学療法コース終了時には中止してください。
  • 手術： 深部静脈血栓症（DVT）のリスクが高まるため、DVT予防が推奨されます。

抗凝固薬を使用していない脊椎手術患者680例を対象とした試験では、DVTは標準治療単独の2.1%に対し、エポエチン アルファ群で4.7%に発生しました。冠動脈バイパス手術の試験では、プラセボ群56例中死亡がゼロであったのに対し、Epogen群では126例中7例が死亡しました。

よくみられる副作用

透析患者を対象としたプラセボ対照試験では、以下の事象がエポエチン アルファ群で多く発生しました（Epogen label）。

副作用 Epogen（n = 148） プラセボ（n = 96）
高血圧 27.7% 12.5%
関節痛 16.2% 3.1%
発熱 10.1% 8.3%
めまい 9.5% 8.3%
透析回路の凝固 8.1% 4.2%
バスキュラーアクセス血栓症 8.1% 2.1%

血圧とけいれん発作

透析患者の約25%は、エポエチン アルファの開始後に降圧薬の新たな開始または増量を必要としました。高血圧性脳症やけいれん発作が報告されており、添付文書ではCKDにおいてけいれん発作のリスクを高めると記載されています。コントロール不良の高血圧は禁忌です。

赤芽球癆

まれに、薬剤と自身の内因性EPOの両方を中和する抗体が患者の体内で産生されることがあります。これにより、骨髄が赤血球を作らなくなる重度の貧血である赤芽球癆（PRCA）が引き起こされます。症例シリーズでは、慢性腎不全を有するそのような患者13例が報告されました（Casadevall et al., NEJM 2002）。多くの症例は、1998年にヒトアルブミンをポリソルベート80に置き換えた製剤変更後のEprexに関連していました（Schellekens & Jiskoot, J Immunotoxicol 2006）。米国の添付文書では、PRCAが発症した場合は投与を永続的に中止し、他のESAに切り替えないよう記載されています。

その他の警告および禁忌

添付文書には以下の点も記載されています。

  • アナフィラキシーや血管浮腫を含む重篤なアレルギー反応
  • スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症を含む重度の皮膚反応
  • 反応性の低下（鉄欠乏、感染症、炎症、出血などの原因検索が必要）
  • 複数回投与バイアルに含まれるベンジルアルコール（新生児、乳児、妊婦および授乳婦には禁忌であり、乳児における「あえぎ症候群（gasping syndrome）」のリスクがある）
  • 血液透析中に回路の凝固を防ぐため、ヘパリンの増量が必要になる場合があること

医療目的以外の使用に伴うリスク

健康なアスリートにおけるEPO乱用に関して、対照群を置いた長期の安全性データはありません。8週間の自転車競技選手の試験では、有害事象は軽度（グレード1–2）でプラセボと同程度でしたが（Heuberger et al., Lancet Haematol 2017）、この試験は小規模であり綿密なモニタリング下で行われました。上記の臨床的シグナル（高いヘモグロビン目標値、血栓、血圧上昇）が文書化されている主な懸念事項であり、レビュー論文ではESA乱用の健康リスクは不可逆的になり得ると述べられています（Salamin et al., Mol Cell Endocrinol 2018）。

モニタリング

添付文書では以下の確認項目が定められています。

確認項目 時期
鉄の状態（フェリチン、トランスフェリン飽和度） 治療開始前および治療中
ヘモグロビン 開始後または用量変更後は安定するまで少なくとも週一回、その後は少なくとも月一回（CKD）
血圧コントロール 治療開始前および治療中
神経学的症状 最初の数か月間は綿密に確認（CKD）
抗EPO抗体 網赤血球数の低下を伴う重度の貧血が生じた場合

ドーピングと検出

WADAでの位置づけ

WADAの2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は、S2.1.1（エリスロポエチン受容体作動薬）のもとで、競技会時および競技会外を問わずエリスロポエチン類を常時禁止しています。同じクラスにはダルベポエチン類、EPO-Fc、CERA、EPO模倣ペプチドが挙げられています。S2の物質はすべて非特定物質です。関連するクラスにはロキサデュスタットやダプロデュスタットなどのHIF活性化薬（S2.1.2）があり、禁止方法M1は輸血およびその他の血液操作を禁止しています。

直接検出

2000年、フランスの国立アンチ・ドーピング研究所は、電荷によってタンパク質バリアントを分離する等電点電気泳動法を用いて、尿中の遺伝子組換えEPOと天然EPOを識別する検査法を発表しました（Lasne & de Ceaurriz, Nature 2000）。尿中の天然EPOはわずか約1 IU/Lしか存在せず、10種類以上の電荷バリアントを示しますが、遺伝子組換えホルモンを投与するとそのパターンが明確に変化します（Lasne et al., Anal Biochem 2002）。現在ではゲル電気泳動法（SAR-PAGEおよびSDS-PAGE）も使用されています（Martin et al., Drug Test Anal 2021）。

IV半減期は数時間しかないため、直接検出が可能な期間は短くなります（Dehnes et al., Drug Test Anal 2013）。少量を反復投与する「マイクロドーズ」の研究では、改良された手法によって投与から24〜72 h後の血液および尿からEPOが検出されました。尿SDS-PAGEでは、48 h時点で検体の100%、72 h時点で91%が特定されました（Martin et al., Drug Test Anal 2021）。

間接検出

2009年12月以降、WADAはアスリート・バイオロジカル・パスポート（ABP）のガイドラインを適用しています。パスポートはアスリートの赤血球および網赤血球のマーカーを経時的に追跡し、生理的ではない変化を検出します。これにより、薬物自体がもはや検出できなくなった後でも違反を立証することが可能になります（Jelkmann & Lundby, Blood 2011）。初期の試験では、赤血球産生の血液マーカー（可溶性トランスフェリン受容体）の上昇が維持されたのはEPO投与後約1週間のみであったのに対し、VO2maxの増加はより長く持続しました（Birkeland et al., MSSE 2000）。

要点

  • 天然ホルモンのコピー。 エポエチン アルファはヒトEPOと同じアミノ酸配列を持ち、赤血球産生を増加させ、2〜6週間かけてヘモグロビンを上昇させます。
  • 特定の貧血に対して承認されている。 承認された用途は、CKD、ジドブジン、および骨髄抑制性化学療法による貧血と、特定の待機的手術における輸血の削減です。
  • 多ければ良いというものではない。 ヘモグロビン13〜14 g/dLを目標とした試験では、死亡、心筋梗塞、脳卒中、血栓のリスクが上昇し、複数のがんではESAにより生存期間が短縮しました。
  • 実験室での向上と、不確実なレースでの効果。 健康な男性においてEPOはヘマトクリットとVO2maxを上昇させましたが、ロードレースを行った唯一のプラセボ対照試験ではレースタイムに差はみられませんでした。
  • 禁止されており検出可能。 WADAはEPOおよびその長時間作用型同系薬を常時禁止しており、尿検査や血液検査で直近の使用を検出し、アスリート・バイオロジカル・パスポートで経時的な影響を追跡します。

出典

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