El AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleósido), también llamado acadesina o AICA ribósido, es una pequeña molécula de tipo nucleósido. Dentro de las células se convierte en ZMP, un compuesto que imita al AMP y activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), la enzima que detecta cuando la energía celular es baja. No es un péptido ni una hormona.

La acadesina se desarrolló como fármaco intravenoso para proteger el corazón durante la cirugía de bypass y más tarde se probó en la leucemia. Nunca fue aprobada como medicamento: su gran ensayo en cirugía cardíaca se detuvo por futilidad en 2010 y no existe ningún producto aprobado en EE. UU. Su fama de «pastilla del ejercicio» procede de un estudio en ratones de 2008, y ningún ensayo controlado en humanos lo ha evaluado para el rendimiento deportivo.

Esta página resume lo que informan los ensayos clínicos, los estudios en ratones y las autoridades antidopaje. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad	Detalle
Clase	Análogo de nucleósido de purina; activador de la AMPK (a través del ZMP)
Otros nombres	Acadesina, AICA ribósido, AICAr, ARA 100, GP 1 110
Desarrollador	Gensia (uso cardíaco); después Schering-Plough y PeriCor; Advancell (leucemia)
Vía en los ensayos	Infusión intravenosa; biodisponibilidad oral inferior al 5 %
Dosis estudiadas en humanos	0,1 mg/kg/min durante 7 h (cirugía cardíaca); 50–315 mg/kg en infusiones únicas de 4 h (leucemia)
Vida media	≈1,4 h (vida media plasmática terminal tras la administración IV en hombres sanos)
Metabolito principal	Ácido úrico
Situación en EE. UU.	No aprobado por la FDA (agencia estadounidense del medicamento); ningún producto aprobado
Situación ante la WADA	Prohibido en todo momento (S4.4.1, moduladores metabólicos); sustancia no especificada

Qué es

El AICAR tiene la fórmula C₉H₁₄N₄O₅ y un peso molecular de 258,23 g/mol (PubChem). Es un azúcar ribosa unido a un anillo de imidazol, la misma pieza que usan las células para fabricar purinas como la adenina y la guanina.

La nomenclatura es confusa. En sentido estricto, «AICAR» se refiere a la forma fosforilada (AICA ribótido, también llamado ZMP), que es un intermediario normal de la síntesis de purinas del propio organismo. El fármaco en sí es el ribósido no fosforilado, que los investigadores a veces escriben como «AICAr» (Višnjić et al., Cells 2021). En el deporte y en esta biblioteca, «AICAR» significa el fármaco.

Cómo activa la AMPK

Los pasos son los siguientes (Višnjić et al., Cells 2021; Corton et al., Eur J Biochem 1995):

El AICAR entra en las células a través de los transportadores de adenosina.
La enzima adenosina quinasa le añade un fosfato y lo convierte en ZMP.
En células hepáticas de rata, el ZMP imitó al AMP. Activa la AMPK directamente y facilita que su quinasa reguladora superior la active, sin cambiar los niveles reales de ATP, ADP o AMP de la célula.
En células hepáticas, la AMPK activada frenó la síntesis de grasa y colesterol, y en las células adiposas bloqueó las señales de degradación de grasa.

El ZMP es entre 40 y 50 veces menos potente que el AMP para activar la AMPK, por lo que tiene que acumularse en concentraciones altas para actuar. Una revisión sistemática de 2021 concluyó que muchos efectos atribuidos en su día a la AMPK son en realidad independientes de la AMPK, incluidos efectos sobre el metabolismo, la síntesis de nucleótidos, el ejercicio y las células cancerosas (Višnjić et al., Cells 2021).

Farmacocinética

Los datos principales en humanos proceden de dos pequeños estudios del desarrollador original, Gensia, en hombres sanos.

En un estudio controlado con placebo, los hombres recibieron 10, 25, 50 o 100 mg/kg por infusión IV y por vía oral (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991):

Parámetro	Valor
Vida media terminal (IV)	1,4 h (media armónica)
Tiempo medio de residencia	0,7 h
Aclaramiento plasmático total	2,5 L/h/kg
Volumen de distribución	1,6 L/kg
Unión a proteínas plasmáticas	No detectada
Excretado sin cambios en la orina	8 % de la dosis IV
Biodisponibilidad oral	Inferior al 5 %

Los glóbulos rojos captaron el fármaco con rapidez y lo convirtieron en ZMP. Un estudio posterior utilizó acadesina radiomarcada (25 mg/kg IV durante 15 minutos) en 4 hombres (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1993):

La acadesina intacta solo fue medible durante 2 horas después de la infusión.
El ácido úrico fue el metabolito principal. A las 6 horas representaba toda la radiactividad del plasma.
El ZMP permaneció dentro de los glóbulos rojos y supuso el 30 % de la radiactividad en sangre al final de la infusión.
Solo el 5 % de la dosis apareció en la orina como acadesina sin cambios.

La bajísima biodisponibilidad oral es importante. El AICAR se administró por vía intravenosa en todos los ensayos clínicos, y una revisión señala que esto lo hace poco adecuado para un tratamiento a largo plazo (Višnjić et al., Cells 2021).

Situación regulatoria

La acadesina pasó por varias empresas (Drugs R D 2008):

Gensia realizó los ensayos originales en cirugía cardíaca en EE. UU., Canadá y Europa; el perfil describe esos resultados como no concluyentes.
Los derechos pasaron después a Metabasis (1997), al Dr. Mangano (2000) y a PeriCor Therapeutics (2005), con Schering-Plough desarrollándola para la protección cardíaca.
Advancell y Protherics la desarrollaron para la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC).

En la UE, la acadesina recibió una designación de medicamento huérfano para la LLC de células B en mayo de 2005 (EU/3/05/280). La EMA señala que una designación de medicamento huérfano no es una autorización de comercialización (EMA). No figura ningún producto con acadesina en la base de datos de aprobaciones de medicamentos de la FDA (openFDA Drugs@FDA).

Qué muestra la investigación

Cirugía cardíaca: una señal temprana y luego un ensayo confirmatorio fallido

Un metaanálisis de datos individuales de pacientes de 1997 agrupó 5 ensayos aleatorizados y controlados con placebo con 4043 pacientes sometidos a cirugía de bypass aortocoronario (CABG). La acadesina se administró por vía IV a 0,1 mg/kg/min durante 7 horas y se añadió a la solución de cardioplejía utilizada para detener el corazón (Mangano, JAMA 1997):

Resultado	Odds ratio, acadesina frente a placebo (IC del 95 %)
Infarto de miocardio perioperatorio	0,69 (0,51–0,95)
Muerte cardíaca hasta el día 4	0,52 (0,27–0,98)
Infarto, accidente cerebrovascular o muerte cardíaca	0,73 (0,57–0,93)
Accidente cerebrovascular	0,69 (0,44–1,08), no significativo

La prueba definitiva fue RED-CABG, un ensayo aleatorizado y doble ciego en 300 centros de 7 países con la misma dosis (Newman et al., JAMA 2012). Se detuvo antes de tiempo por futilidad tras incluir a 3080 de los 7500 pacientes previstos. El resultado principal se informó con 1493 pacientes por brazo:

Resultado hasta el día 28	Placebo	Acadesina
Muerte, accidente cerebrovascular no mortal o insuficiencia cardíaca grave que requirió soporte mecánico	75 de 1493 (5,0 %)	76 de 1493 (5,1 %)
Odds ratio (IC del 95 %)	—	1,01 (0,73–1,41)

No hubo diferencias en los principales resultados secundarios. Un pequeño ensayo cruzado en 12 personas con angina estable tampoco encontró un efecto consistente de 6–48 mg/kg sobre la isquemia inducida por el ejercicio (Holdright et al., Cardiovasc Drugs Ther 1994).

Glucosa en sangre y metabolismo en humanos

Estudios breves de infusión evaluaron si el AICAR podía bajar la glucosa en sangre como lo hace la activación de la AMPK en roedores. Los resultados fueron dispares:

Estudio	Participantes	AICAR administrado	Hallazgo principal
Cuthbertson et al., Diabetes 2007	29 hombres sanos	Infusión IV	La captación de glucosa por el músculo aumentó 2,1 veces (frente a 4,7 veces con ciclismo); la eliminación de glucosa de todo el cuerpo aumentó solo un 7 %. La actividad de la AMPK muscular no cambió.
Babraj et al., Am J Physiol 2009	6 hombres jóvenes, 8 mayores y 8 con diabetes tipo 2	10 o 20 mg/kg/h durante 3 h	La captación de glucosa por el músculo aumentó entre 1,6 y 2,9 veces, menos en los hombres mayores; la actividad de la AMPK de nuevo no cambió
Boon et al., Diabetologia 2008	10 hombres con diabetes tipo 2	0,75 mg/kg/min	Menor producción hepática de glucosa y mayor descenso de la glucosa en sangre; menos ácidos grasos libres en sangre
Bosselaar et al., J Clin Pharmacol 2011	10 personas sanas	67 mg/kg en 60 min durante un clamp de insulina	Sin cambios en la captación de glucosa; la frecuencia cardíaca subió y la presión arterial bajó

Se trató de estudios de infusión en una sola sesión. Ninguno evaluó dosis repetidas, composición corporal ni rendimiento físico.

Resistencia: solo datos en ratones

La idea del «ejercicio en una pastilla» procede de un estudio en ratones sedentarios que recibieron AICAR a 500 mg/kg/día mediante inyección en el abdomen durante 4 semanas (Narkar et al., Cell 2008). En comparación con los ratones no tratados, los ratones tratados:

corrieron alrededor de un 23 % más de tiempo y alrededor de un 44 % más de distancia en una cinta;
tuvieron mayor actividad de genes vinculados al metabolismo oxidativo (de quema de grasa) en el músculo;
tuvieron una menor masa de grasa epididimaria (un depósito de grasa abdominal) en relación con el peso corporal, sin cambios en el peso corporal.

Fue un estudio en animales con una dosis administrada por inyección. Una revisión señala que su publicación justo antes de los Juegos Olímpicos de 2008 llevó a la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) a prohibir los activadores de la AMPK (Niederberger et al., Sports Med 2015). No encontramos ningún ensayo controlado en humanos del AICAR para la resistencia, la pérdida de grasa o el músculo.

Sobre el «AICAR oral». El artículo de 2008 en ratones describió el AICAR como «activo por vía oral», pero los ratones lo recibieron por inyección. En hombres sanos, menos del 5 % de una dosis oral llegó al torrente sanguíneo (Dixon et al., J Clin Pharmacol 1991).

Leucemia

En un estudio de fase I/II, 24 personas con LLC recidivante o refractaria recibieron acadesina en infusión IV de 4 horas (Van Den Neste et al., Cancer Chemother Pharmacol 2013):

Las dosis únicas oscilaron entre 50 y 315 mg/kg; 210 mg/kg fue la dosis máxima tolerada.
Con 315 mg/kg, 2 de 3 pacientes presentaron toxicidad limitante de la dosis, incluido un caso de síndrome de lisis tumoral.
En algunos pacientes se observaron reducciones de las células leucémicas y del tamaño de los ganglios linfáticos, pero fueron variables.

Un ensayo de fase I/II posterior en 12 pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda se detuvo porque la dosis más alta causó efectos secundarios renales graves en pacientes con comorbilidades graves (Višnjić et al., Cells 2021).

Efectos secundarios y riesgos

Aumento del ácido úrico

Como el AICAR se degrada a ácido úrico, la hiperuricemia (ácido úrico alto en sangre) es el hallazgo más constante:

En los ensayos de cirugía cardíaca, los eventos adversos fueron similares a los del placebo, salvo un aumento transitorio del ácido úrico sérico (Mangano, JAMA 1997).
En el estudio de LLC, un paciente con 50 mg/kg presentó hiperuricemia de grado 4, y a partir de entonces se administró alopurinol preventivo a todas las cohortes posteriores (Van Den Neste et al., 2013).

Presión arterial, frecuencia cardíaca y glucosa en sangre

En voluntarios sanos, el AICAR elevó la frecuencia cardíaca (de 58 a 70 latidos por minuto frente a de 60 a 63 con placebo) y bajó la presión arterial, muy probablemente por dilatación de los vasos sanguíneos (Bosselaar et al., 2011).
En el estudio de LLC, dos pacientes tuvieron presión arterial baja transitoria tras la infusión; uno necesitó líquidos IV.
En personas con diabetes tipo 2, el AICAR bajó la glucosa en sangre más que la solución salina (Boon et al., 2008).

Efectos renales y sanguíneos

En el estudio de LLC, los eventos relacionados con el fármaco que se notificaron incluyeron anemia, plaquetas bajas, insuficiencia renal, náuseas y diarrea. La toxicidad renal también puso fin al ensayo de leucemia en SMD/LMA, como se indicó antes.

Incógnitas

Todos los datos de seguridad en humanos proceden de tratamientos breves con infusión IV en entornos hospitalarios. No hay datos sobre la autoadministración repetida, sobre productos de pureza desconocida ni sobre el uso a largo plazo.

Controles antidopaje

La WADA incluye el AICAR por su nombre como activador de la AMPK en la sección S4.4.1 (moduladores metabólicos). Está prohibido dentro y fuera de competición y es una sustancia no especificada (WADA 2026 Prohibited List). La misma clase incluye MOTS-c y agonistas de PPARδ como Cardarine (GW-501516).

Los controles son complicados porque el cuerpo produce AICAR de forma natural y lo excreta en la orina:

Estudio	Deportistas analizados	AICAR en orina
Thomas et al., Anal Bioanal Chem 2010	499	Media 2186 ng/mL (DE 1655)
Sobolevsky and Ahrens, Drug Test Anal 2019	12 377 muestras (EE. UU.)	Media 647 ng/mL; percentil 99: 1786 ng/mL

Para distinguir el AICAR natural del administrado, los laboratorios utilizan el análisis de la relación de isótopos de carbono. En un estudio de validación, este método detectó una dosis oral única de AICAR durante más de 40 horas (Piper et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2014).

Puntos clave

Un nucleósido, no un péptido. El AICAR se convierte en las células en ZMP, que imita al AMP y activa la AMPK, aunque muchos de sus efectos son independientes de la AMPK.
Un candidato a fármaco fallido. Los primeros ensayos en cirugía cardíaca parecían prometedores, pero el ensayo RED-CABG con 3080 pacientes no encontró ningún beneficio (5,1 % frente a 5,0 %), y la acadesina nunca se aprobó.
De acción corta y poco absorbido por vía oral. La vida media es de ≈1,4 horas tras la administración IV, y se absorbe menos del 5 % de una dosis oral.
La afirmación sobre la resistencia procede de ratones. El AICAR inyectado hizo que ratones sedentarios corrieran ≈44 % más de distancia; ningún ensayo controlado en humanos ha evaluado el rendimiento.
El ácido úrico es la principal señal de seguridad. En los ensayos IV se observaron hiperuricemia, presión arterial baja, aumento de la frecuencia cardíaca y efectos renales.
Prohibido en el deporte y detectable. La WADA lo prohíbe en todo momento, y el análisis isotópico puede distinguirlo del AICAR propio del organismo.

Fuentes

National Center for Biotechnology Information. Acadesine, PubChem CID 17513. PubChem.
Višnjić D, Lalić H, Dembitz V, Tomić B, Smoljo T. AICAr, a widely used AMPK activator with important AMPK-independent effects: a systematic review. Cells. 2021;10(5):1095. PubMed.
Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG. 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells? Eur J Biochem. 1995;229(2):558–565. PubMed.
Dixon R, Gourzis J, McDermott D, Fujitaki J, Dewland P, Gruber H. AICA-riboside: safety, tolerance, and pharmacokinetics of a novel adenosine-regulating agent. J Clin Pharmacol. 1991;31(4):342–347. PubMed.
Dixon R, Fujitaki J, Sandoval T, Kisicki J. Acadesine (AICA-riboside): disposition and metabolism of an adenosine-regulating agent. J Clin Pharmacol. 1993;33(10):955–958. PubMed.
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European Medicines Agency. EU/3/05/280: orphan designation for treatment of B-cell chronic lymphocytic leukaemia (acadesine). EMA.
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Mangano DT. Effects of acadesine on myocardial infarction, stroke, and death following surgery. A meta-analysis of the 5 international randomized trials. The Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group. JAMA. 1997;277(4):325–332. PubMed.
Newman MF, Ferguson TB, White JA, et al. Effect of adenosine-regulating agent acadesine on morbidity and mortality associated with coronary artery bypass grafting: the RED-CABG randomized controlled trial. JAMA. 2012;308(2):157–164. PubMed.
Holdright DR, Sparrow JL, Wright CL, Steiner J, Fox KM. Effect of acadesine, a new metabolic agent, on exercise-induced myocardial ischemia in chronic stable angina. Cardiovasc Drugs Ther. 1994;8(2):193–197. PubMed.
Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, et al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-beta-D-ribofuranoside acutely stimulates skeletal muscle 2-deoxyglucose uptake in healthy men. Diabetes. 2007;56(8):2078–2084. PubMed.
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Boon H, Bosselaar M, Praet SF, et al. Intravenous AICAR administration reduces hepatic glucose output and inhibits whole body lipolysis in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008;51(10):1893–1900. PubMed.
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Thomas A, Beuck S, Eickhoff JC, et al. Quantification of urinary AICAR concentrations as a matter of doping controls. Anal Bioanal Chem. 2010;396(8):2899–2908. PubMed.
Sobolevsky T, Ahrens B. Urinary concentrations of AICAR and mannitol in athlete population. Drug Test Anal. 2019;11(3):530–535. PubMed.
Piper T, Thomas A, Baume N, et al. Determination of ¹³C/¹²C ratios of endogenous urinary 5-amino-imidazole-4-carboxamide 1β-D-ribofuranoside (AICAR). Rapid Commun Mass Spectrom. 2014;28(11):1194–1202. PubMed.

AICAR