SR9011は、体内の24時間周期の体内時計（概日時計）の働きを担う二つの核内受容体であるREV-ERBαおよびREV-ERBβを活性化する合成研究用化合物です。スクリプス研究所（Scripps Research Institute）のThomas Burrisらの研究グループが2012年に、近縁物質であるSR9009（ステナボリック）とともに、体内時計が行動や代謝をどのように制御しているかを研究するためのツールとして発表しました（Solt et al., Nature 2012）。インターネット上ではSARM（選択的アンドロゲン受容体調節薬）と並べて販売されることがありますが、アンドロゲン受容体には作用しません。
最も重要な事実は、SR9011はヒトで一度も試験されたことがないという点です。登録されたヒト臨床試験は存在せず、公表されたヒトでの薬物動態データや安全性データもありません。本物質についてわかっていることはすべてマウスおよび細胞培養から得られたものであり、そのほとんどすべてにおいて 100 mg/kg の用量で腹腔内に注射投与されています。
本ページは、動物実験、細胞研究、およびアンチ・ドーピング検査機関の報告内容をまとめたものです。教育目的の情報提供のみを意図しており、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | 合成REV-ERBα/β作動薬（概日時計調節薬）；SARMではない |
| 由来 | スクリプス研究所、2012年にSR9009とともに初報告 |
| 承認状況 | なし。いかなる国・地域でも未承認；登録されたヒト臨床試験なし |
| 研究での投与経路 | マウスへの腹腔内注射、通常 100 mg/kg を一日一回または一日二回 |
| ヒトでの用量 | 未確立；ヒトでの投与データは存在しない |
| 半減期 | ヒトでは未測定であり、主要なマウス原著論文でも報告なし |
| 効力（細胞アッセイ） | REV-ERBαで IC50 790 nM、REV-ERBβで 560 nM |
| WADAの位置づけ | 常時禁止（S4.4.1、「Rev-erbα作動薬、例：SR9009、SR9011」） |
| 米国の規制物質分類 | スケジュールIII（Schedule III）に収載なし |
概要
SR9011は低分子の合成化合物であり、化学名は 3-[[(4-chlorophenyl)methyl-[(5-nitrothiophen-2-yl)methyl]amino]methyl]-N-pentylpyrrolidine-1-carboxamide です。分子式は C₂₃H₃₁ClN₄O₃S、分子量は 479.0 g/mol です（PubChem）。ステロイドではありません。
SR9011とSR9009は同じ中心骨格を共有しています。中心の窒素原子にニトロチオフェン環とクロロベンジル基が結合し、それがピロリジン環につながった構造です。両者の違いは、ピロリジン環の窒素原子を保護（キャッピング）している置換基のみです。最初の合成では、共通の中間体にクロロギ酸エチルを反応させてSR9009（エチルカルバメート体）を作るか、イソシアン酸ペンチルを反応させてSR9011（N-ペンチル尿素体）を作りました（Solt et al., Nature 2012）。いずれも、血漿中への曝露が見られず動物実験に使えなかった初期のREV-ERBリガンドであるGSK4112から派生したものです。
| 特徴 | SR9011 | SR9009 |
|---|---|---|
| ピロリジン窒素上の置換基 | N-ペンチルカルボキサミド（尿素） | エチルカルバメート |
| 分子式 | C₂₃H₃₁ClN₄O₃S | C₂₀H₂₄ClN₃O₄S |
| 分子量 | 479.0 g/mol | 437.9 g/mol |
| REV-ERBα、IC50 | 790 nM | 670 nM |
| REV-ERBβ、IC50 | 560 nM | 800 nM |
| BMAL1プロモーターレポーター、IC50 | 620 nM | 710 nM |
分子式および分子量はPubChem（SR9011、SR9009）、効力はSolt et al., Nature 2012の細胞アッセイに基づきます。
REV-ERBα（遺伝子名 NR1D1）およびREV-ERBβ（NR1D2）は、遺伝子の働きをオフにする核内受容体です。概日時計においては中核的な時計遺伝子であるBMAL1を抑制し、さらに脂質および糖代謝に関わる遺伝子も調節しています。両者を直接比較した研究では、これら二つの化合物は細胞およびマウスにおいて非常によく似た挙動を示しました（Banerjee et al., Nat Commun 2014；Sulli et al., Nature 2018）。共通する背景についてはSR9009のページでより詳しく解説しています。
体内での動態
ヒトにおける薬物動態試験は存在しないため、ヒトでの吸収、半減期、および安全な曝露量は不明です。わかっていることは以下のとおりです。
- 研究における投与経路と用量。 マウスの研究では、SR9011は腹腔内（腹部への）注射によって投与されており、典型的には 100 mg/kg を単回投与するか、3–12日間にわたり一日二回投与しています（Solt et al., Nature 2012；Banerjee et al., Nat Commun 2014）。経口投与によるSR9011の研究は確認できませんでした。
- マウスにおける曝露。 最初の論文では、注射後に肝臓のREV-ERB標的遺伝子を用量依存的に抑制するのに十分な「妥当な血漿中曝露」が得られたと報告されています。最大効果の半分をもたらす用量（ED50）は、肝臓のSrebf1遺伝子の抑制で 67 mg/kg、回し車走行の抑制で 56 mg/kg でした（Solt et al., Nature 2012）。
- 代謝。 ヒト肝ミクロソーム（試験管内の肝酵素）を用いた実験では、アンチ・ドーピングの化学者らによってSR9009の8種類に対し、SR9011では14種類の代謝物が検出されました（Geldof et al., Int J Mol Sci 2016）。生きたヒトの体内でSR9011がどのように処理されるかについては、査読済み研究として公表されていません。
規制上の位置づけ
- 承認された医薬品ではない。 SR9011はFDA（米国食品医薬品局）、EMA（欧州医薬品庁）、その他のいかなる販売承認も受けておらず、ClinicalTrials.govを検索しても登録されたヒト臨床試験は見つかりません（ClinicalTrials.gov）。
- スポーツ。 世界アンチ・ドーピング機構（WADA）は、S4.4.1の代謝調節薬の下に「Rev-erbα作動薬（例：SR9009、SR9011）」を掲げており、競技会（時）および競技会外を問わず禁止しています（WADA 2026 Prohibited List）。同じグループにはカルダリン（GW501516）などのPPARδ作動薬も含まれています。
- 米国の薬物スケジュール。 SR9011はスケジュールIIIのアナボリックステロイドの中に記載されていません（21 CFR 1308.13）。
研究でわかっていること
以下のデータはすべて動物または細胞から得られたものです。いかなる評価項目についても、ヒトでの対照試験データは存在しません。
マウスにおける体内時計と行動
2012年のNature誌の論文において、SR9011は組織培養下で脳の中枢時計の周期を変えることなく、そのリズムの振幅を弱めました。恒暗条件（常に暗い環境）で飼育されたマウスでは、100 mg/kg の単回注射によって次の活動期が消失し、その効果は用量依存的でした。通常の明暗条件下では、一回の注射によって活動開始が 1–3 h 遅れ、一日の酸素消費量のピークが約 3 h ずれました。投与を受けたマウスに筋力の低下は見られず、オープンフィールド試験でも正常に動いていました（Solt et al., Nature 2012）。
マウスにおけるエネルギー消費と脂肪量
同じ論文では、代謝ケージ内で10日間にわたり一日二回SR9011を注射したマウスの代謝を測定し、また別の実験では痩せたマウスにおける脂質を測定しました（Solt et al., Nature 2012）。
| マウスでの評価項目 | SR9011対溶媒対照群 |
|---|---|
| 酸素消費量（エネルギー消費量） | +5% |
| 活動量（移動量） | −15% |
| 一日の総摂餌量 | 変化なし（夜間の摂餌量は+10%） |
| 呼吸交換比（燃料の比率） | 変化なし |
| 脂肪量 | 減少 |
| 空腹時血漿トリグリセリドおよびコレステロール | 減少 |
肝臓においてSR9011は脂肪合成（脂質新生）に関わる遺伝子を抑制し、また肝臓、筋肉、および脂肪組織における代謝遺伝子の日内パターンを変化させました。これらは短期間のマウス研究であり、肥満マウスにおけるより大規模な脂肪減少実験にはSR9011ではなくSR9009が使用されました。
マウスにおける睡眠と不安様行動
2014年の研究では、主なツールとしてSR9011が使用されました（Banerjee et al., Nat Commun 2014）。
- 睡眠。 マウスの休息期の真ん中に 100 mg/kg を単回注射すると、約 2 h にわたって覚醒が引き起こされ、3 h にわたりレム睡眠がほぼ完全に抑制され、その後に回復睡眠が続きました。活動期に投与した場合には、睡眠への影響はありませんでした。
- 不安様行動。 100 mg/kg の一日二回投与を3–10日間行った後、マウスは複数の試験において不安の少ない行動を示しました。例えば、ガラス玉覆い隠し試験で埋めたガラス玉の数は対照群の50%にとどまりました。効果の大きさは抗不安薬のクロルジアゼポキシドと同程度であり、REV-ERBβを欠損させたマウスではこの効果は見られませんでした。
- 報酬系。 SR9011はそれ自体では場所嗜好性や場所嫌悪性を引き起こさず、コカインによって生じる場所嗜好性を遮断しました。
筋細胞
培養されたマウス筋細胞において、5 μM のSR9011はSR9009と同様に、総ミトコンドリア数および活性型ミトコンドリア数を増加させました（Woldt et al., Nat Med 2013）。このクラスの化合物についてよく引用される、同論文のトレッドミル持久力試験の結果は、マウスにSR9009を投与して得られたものです。動物やヒトにおいて、持久力、筋肉量、または筋力に対するSR9011の効果を検証した研究はありません。
がん細胞
- 乳がん細胞。 SR9011は細胞周期を停止させることで、ホルモン受容体やHER2の状態にかかわらず乳がん細胞株の増殖を遅らせましたが、非がん性の乳腺細胞株には影響を与えませんでした（Wang et al., Biochem Pharmacol 2015）。
- その他のがん細胞。 SR9011は培養下で正常細胞を損なうことなく、複数のがん細胞株やがん遺伝子によって誘導された老化細胞を死滅させました。なお、同研究におけるマウスの腫瘍実験にはSR9011ではなくSR9009が使用されました（Sulli et al., Nature 2018）。
これらのいずれも、患者において検証されたものではありません。
赤血球産生
2024年のマウス研究では、赤血球産生を促すホルモンであるエリスロポエチン（EPO）の遺伝子をREV-ERBαが抑制することが見出されました。低酸素状態を模倣する薬物を投与したマウスにSR9011を 100 mg/kg で注射したところ、腎臓および肝臓におけるEPO遺伝子の活性が低下し、血中EPOが低下し、結果として生じる赤血球指標の上昇が抑えられました（Kumar et al., Blood Adv 2024）。SR9011がヒトの赤血球産生に影響を与えるかどうかは不明です。
副作用とリスク
ヒトでの安全性データなし
SR9011は研究においてヒトに投与されたことがないため、その副作用、安全な用量、および長期的な影響は不明です。SR9011に特有のヒトでの健康被害に関する公表された症例報告も確認できませんでした。マウスの論文に見られる、血算値が正常であるといった「明らかな毒性なし」という記述は、マウスにおける短期間の注射投与に関するものです。
睡眠と体内時計への影響
SR9011は体内時計を変化させるように設計された物質です。マウスではレム睡眠を抑制し、一日の活動開始を遅らせ、代謝リズムをずらしました（上記参照）。ヒトでも同様の影響が生じるかどうかは不明です。
オフターゲット作用
2019年の研究では、二つのREV-ERBを両方とも欠損させた細胞においても、SR9009が細胞の生存率や代謝を変化させることが示されました（Dierickx et al., PNAS 2019）。その研究ではSR9011は検証されていません。ただし、これら二つの化合物は基本骨格を共有しているため、SR9011の研究でREV-ERBによるものとされている作用についても同様の注意をもって解釈すべきですが、この点が直接示されたわけではありません。
製品の品質
研究用試薬（リサーチケミカル）としてインターネット上で販売されている製品は、ラベルの表示どおりでないことが少なくありません。SARMとして販売されていた44製品を調べた2017年のJAMA誌の分析では、実際にSARMを含んでいたのは52%にすぎず、39%には別の未承認薬（SR9009を含む）が含まれており、有効成分がラベル表示どおりの量で含まれていたのはわずか41%でした（Van Wagoner et al., JAMA 2017）。SR9011と表示された製品に関する同様の分析は確認できませんでした。
アスリート
ドーピング検査の対象となるアスリートがSR9011を使用すると、競技会（時）か競技会外かを問わずアンチ・ドーピング規則違反となります。検査機関は試験管内（in vitro）でその代謝物の特性を解明しており、2015年の通常のドーピング検査尿検体1,511件を遡及的に調べた調査では、SR9011もその代謝物も検出されませんでした（Geldof et al., Int J Mol Sci 2016）。ウマの血漿中のSR9011を測定するバリデーション済みの分析法も確立されています（Kwak et al., Drug Test Anal 2022）。
要点
- SARMではなく概日時計に働く化合物。 SR9011は核内受容体REV-ERBを活性化し、SR9009とは一つの側鎖が異なるだけです。
- ヒトでのデータは皆無。 臨床試験も、ヒト薬物動態データも、確立された用量もなく、一次資料で報告された半減期もありません。
- マウスでの作用は体内時計と代謝への作用。 マウスへのSR9011の注射は日内リズムをずらし、エネルギー消費を5%増加させ、脂肪量を減らし、レム睡眠を抑制しました。
- 筋肉や持久力に関する主張は別物質からの借用。 持久力の結果はSR9009から得られたものであり、SR9011については培養筋細胞でミトコンドリアを増やしたことが示されているにすぎません。
- EPOを低下させる可能性がある。 赤血球過剰産生のマウスモデルにおいて、SR9011はエリスロポエチンおよび赤血球指標を低下させました。ヒトでの作用は不明です。
- スポーツでは禁止されている。 WADAはSR9011を常時禁止しています。
出典
- Solt LA, Wang Y, Banerjee S, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature. 2012;485(7396):62–68. PubMed.
- Banerjee S, Wang Y, Solt LA, et al. Pharmacological targeting of the mammalian clock regulates sleep architecture and emotional behaviour. Nat Commun. 2014;5:5759. PubMed.
- Woldt E, Sebti Y, Solt LA, et al. Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. Nat Med. 2013;19(8):1039–1046. PubMed.
- Wang Y, Kojetin D, Burris TP. Anti-proliferative actions of a synthetic REV-ERBα/β agonist in breast cancer cells. Biochem Pharmacol. 2015;96(4):315–322. PubMed.
- Sulli G, Rommel A, Wang X, et al. Pharmacological activation of REV-ERBs is lethal in cancer and oncogene-induced senescence. Nature. 2018;553(7688):351–355. PubMed.
- Kumar S, Arora R, Gupta S, et al. Nuclear receptor Rev-erbα role in fine-tuning erythropoietin gene expression. Blood Adv. 2024;8(14):3705–3717. PubMed.
- Dierickx P, Emmett MJ, Jiang C, et al. SR9009 has REV-ERB-independent effects on cell proliferation and metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(25):12147–12152. PubMed.
- Geldof L, Deventer K, Roels K, et al. In vitro metabolic studies of REV-ERB agonists SR9009 and SR9011. Int J Mol Sci. 2016;17(10):1676. PubMed.
- Kwak YB, Yu J, Yoo HH. A quantitative method for the simultaneous detection of SR9009 and SR9011 in equine plasma using liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry. Drug Test Anal. 2022;14(8):1532–1538. PubMed.
- Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, et al. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 57394021, SR9011. PubChem.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 57394020, SR9009. PubChem.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. 2026年1月1日発効. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.
- ClinicalTrials.gov. Search results for “SR9011” (登録試験なし、2026年10月検索). ClinicalTrials.gov.