セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）は、顕花植物である Hypericum perforatum の抽出物（エキス）です。伝統医学において長い歴史を持ち、今日では主に気分の落ち込みやうつ状態に対して販売されています。米国ではサプリメント（栄養補助食品）として市販されているため、FDA（米国食品医薬品局）はいかなる用途に対してもこれを承認していません（NCCIH）。
最も重要な事実は二つあります。第一に、29件のランダム化試験を対象としたコクランレビューでは、大うつ病に対してプラセボよりも優れた効果を示し、標準的な抗うつ薬と同程度に働くことが見出されましたが、米国の二つの大規模試験では有益性が認められませんでした。第二に、薬物相互作用を引き起こす原因として最もよく記録されているハーブの一つであるという点です。主に酵素であるCYP3A4および薬物排出ポンプであるP-糖タンパク質といった、多くの薬物を体外へ排除する肝臓や腸の機構を活性化させます。これにより、臓器移植後の拒絶反応、経口避妊薬（ピル）服用中の不正出血や排卵の徴候、および抗凝固作用の減弱が生じています。また、セロトニン作動性の抗うつ薬と併用した場合には、セロトニン症候群との関連も報告されています。
本ページは、臨床試験、薬理学研究、および米国国立衛生研究所（NIH）の報告内容をまとめたものです。教育目的の情報提供のみを意図しており、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 種類 | Hypericum perforatum の地上部のハーブエキス |
| 主な成分 | ヒペルフォリン、ヒペリシン、プソイドヒペリシン |
| 米国での位置づけ | サプリメント（栄養補助食品）；いかなる適応に対してもFDA未承認 |
| 投与経路 | 経口（錠剤、カプセル、チンキ剤） |
| 主要試験で使用された用量 | エキス 900 mg/日（300 mg を一日三回）、最大 1,200–1,500 mg/日 |
| 半減期 | 単一の値はない：ヒペリシン ≈43 h、プソイドヒペリシン ≈25 h、ヒペルフォリン ≈9 h |
| 主な相互作用の機序 | プレグナンX受容体（PXR）を活性化し、CYP3A4およびP-糖タンパク質を誘導する |
| 誘導作用の消失 | 中止から約1週間後にCYP3A活性がベースラインに戻る |
概要
セントジョーンズワートは黄色い花を咲かせる植物です。ギリシャ、イスラム、および中国の伝統医学において、うつ状態、胃潰瘍、風邪、および創傷治癒に使われてきました。英語名（St. John’s wort）は洗礼者ヨハネにちなんだもので、6月下旬の聖ヨハネの祝日の頃に開花することに由来します（NCCIH）。
エキスには多くの化合物が含まれていますが、最もよく研究されている三つの成分は以下のとおりです。
| 成分 | 研究における役割 |
|---|---|
| ヒペルフォリン | 抗うつ作用の担い手と推定される成分；薬物相互作用の主な原因物質 |
| ヒペリシン | 標準化の指標として通常用いられるナフトジアントロン類；動物および細胞培養において光線過敏症を引き起こす |
| プソイドヒペリシン | ラベル上でヒペリシンと合わせて「総ヒペリシン」として計上されるナフトジアントロン類 |
このエキスがどのようにして気分に影響を与えるのかは決着がついていません。マウスの脳神経終末において、ヒペルフォリンはSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）とは異なる経路でセロトニンの再取り込みを減少させました。セロトニントランスポーターを直接遮断するのではなく、細胞内のナトリウム濃度を上昇させることで作用しました（Singer et al., J Pharmacol Exp Ther 1999）。これは実験動物でのデータであり、ヒトにおける効果を説明するものとしては実証されていません。
体内での作用
吸収と半減期
各成分の薬物動態は大きく異なるため、エキス全体としての単一の半減期はありません。主なヒトデータは以下のとおりです。
| 成分 | 研究 | 最高血中濃度到達時間またはラグタイム | 消失半減期 |
|---|---|---|---|
| ヒペリシン | 健康なボランティア13名、エキス LI 160（Kerb et al., 1996） | 吸収開始までのラグタイム 1.9 h | 43.1 h（中央値） |
| プソイドヒペリシン | 同一研究 | ラグタイム 0.4 h | 24.8 h（中央値） |
| ヒペルフォリン | 健康なボランティア、ヒペルフォリン 14.8 mg を含むエキス 300 mg（Biber et al., 1998） | 3.5 h で ≈150 ng/mL | 9 h |
Kerbらの研究では、ヒペリシンの約14%、プソイドヒペリシンの約21%しか血流に到達しないと推計されました。一日三回の投与では、定常状態に達するまでにヒペリシンで約7日間、プソイドヒペリシンで4日間かかりました。ヒペルフォリンは反復投与しても蓄積しませんでした。
酵素およびトランスポーターの誘導
薬物相互作用の問題には明確な分子レベルの原因があります。ヒペルフォリンは、CYP3A4遺伝子のスイッチを入れる核内受容体であるプレグナンX受容体（PXR）に 27 nM の結合定数で結合し、これを活性化します（Moore et al., PNAS 2000）。培養ヒト肝細胞において、エキスと純粋なヒペルフォリンの両方がCYP3A4を強く増加させました。著者らは、全医薬品の50%超の酸化的代謝をCYP3A4が担っていると指摘しています。
ヒトでの研究でもこの作用が確認されています。
| 研究 | デザイン | セントジョーンズワート14日間摂取後の所見 |
|---|---|---|
| Dürr et al., Clin Pharmacol Ther 2000 | 健康な男性8名；十二指腸組織および呼気試験 | 腸のP-糖タンパク質が1.4倍に上昇、腸のCYP3A4が1.5倍に上昇、肝臓のCYP3A4活性が1.4倍に上昇；ジゴキシンの曝露量が18%低下 |
| Markowitz et al., JAMA 2003 | 健康な成人12名；300 mg を一日三回 | アルプラゾラム（CYP3A4プローブ薬）の曝露量が半減；半減期が 12.4 h から 6.0 h に短縮。CYP2D6には有意な変化なし |
| Imai et al., Br J Clin Pharmacol 2008 | 健康な男性12名；ミダゾラムプローブ | ミダゾラムの経口クリアランスが 65.3 から 86.8 L/h に上昇し、摂取中止から7日後にベースラインに回復（推定回復半減期 46.2 h） |
P-糖タンパク質は、薬物が吸収される前に腸壁から押し戻すポンプです。これが誘導されると、ジゴキシンやシクロスポリンなどの薬物の吸収が低下します。CYP3A4が誘導されると、さらに多くの薬物の分解が速まります。
影響の大きさは製品によって異なります。相互作用はヒペルフォリンの一日摂取量に連動します。相互作用試験のレビューでは、一日あたりのヒペルフォリン摂取量が 1 mg 未満となる製品では、CYP3A4またはP-糖タンパク質の基質薬との重大な相互作用を引き起こす可能性が低かったものの、リスクを完全に排除することはできませんでした（Chrubasik-Hausmann et al., J Pharm Pharmacol 2019）。ほとんどの製品にはヒペルフォリン含有量が表示されていません。
規制上の位置づけ
米国において、経口用のセントジョーンズワート製品は一般にサプリメント（栄養補助食品）として販売されています。FDAは販売前にサプリメントを承認することはなく、安全性およびラベル表示の責任は製造業者にあります（NCCIH）。うつ病の治療薬としてFDAに承認されたセントジョーンズワート製品はありません。
研究でわかっていること
うつ病：コクランレビュー
主要なコクランレビューには、大うつ病患者5,489名を対象とした29件のランダム化二重盲検試験が含まれました（Linde et al., Cochrane 2008）。主要評価項目は、治療に反応する相対的な確率を表す奏効率比（RR）でした。
| 比較 | 試験数 | 結果 |
|---|---|---|
| 対プラセボ、大規模試験 | 9 | RR 1.28（95% CI 1.10–1.49） |
| 対プラセボ、小規模試験 | 9 | RR 1.87（95% CI 1.22–2.87） |
| 対三環系または四環系抗うつ薬 | 5 | RR 1.02（95% CI 0.90–1.15） |
| 対SSRI | 12 | RR 1.00（95% CI 0.90–1.11） |
| 副作用による脱落、対旧世代の抗うつ薬 | — | OR 0.24（95% CI 0.13–0.46） |
| 副作用による脱落、対SSRI | — | OR 0.53（95% CI 0.34–0.83） |
著者らは、検証されたエキスはプラセボよりも優れており、標準的な抗うつ薬と同程度に有効で、忍容性はより良好であったと結論付けました。同時に、解釈を複雑にする二つの問題点も指摘しています。
- プラセボ対照試験の結果に試験間で大きなばらつきがあったこと。
- ドイツ語圏の国々で実施された試験の方が、それ以外の地域の試験よりも好意的な結果を示していたこと。また、小規模で精度の低い試験ほど大きな効果を示していました。
その後に行われた35件の試験（患者6,993名）を対象としたRANDのシステマティックレビューでも、軽度から中等度のうつ病について同様の結論が得られました。プラセボよりも奏効者が多く（RR 1.53、95% CI 1.19–1.97；18試験）、抗うつ薬との差はなく（RR 1.01、95% CI 0.90–1.14；17試験）、有害事象は抗うつ薬よりも少なかったことが報告されています（OR 0.67、95% CI 0.56–0.81）（Apaydin et al., Syst Rev 2016）。同レビューは科学的根拠の質を中等度と評価し、重症のうつ病における研究が不足していると指摘しました。
米国の二つの大規模試験
より重症の大うつ病（ベースラインのハミルトンうつ病評価尺度スコア、HAM-Dが20点以上）を対象とした米国の二つの大規模多施設共同試験は、陰性結果（効果なし）でした。
| 試験 | 対象者数（n） | 投与群 | 主な結果 |
|---|---|---|---|
| Shelton et al., JAMA 2001 | 200 | エキス 900 mg/日（必要に応じて 1,200 mg/日 に増量）対プラセボ、8週間 | HAM-Dおよび奏効率に有意差なし。寛解率は 14.3% 対 4.9%（p = 0.02）であったが、両群とも低率であった |
| Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA 2002 | 340 | LI-160エキス 900–1,500 mg/日 対セルトラリン 50–100 mg/日 対プラセボ、8週間 | いずれの実薬もプラセボを上回らず。完全奏効率：エキス 23.9%、セルトラリン 24.8%、プラセボ 31.9% |
2002年の試験では、セルトラリンも主要評価項目で効果を示せなかったため、試験自体の検出感度が低かった可能性が示唆されます。それでも著者らは、エキスに有利な「傾向すら全く見られなかった」と指摘しています。
その他の用途
NIHの国立補完統合衛生センター（NCCIH）は、少数の研究において更年期のホットフラッシュ（のぼせ・ほてり）および身体症状症に対する潜在的な有益性が示唆されていると報告しています。ADHD、過敏性腸症候群、強迫症、月経前症候群、禁煙、および創傷治癒については、明確な有益性を示す根拠は得られていません（NCCIH）。筋肉、筋力、回復、またはホルモンに関するヒトでの対照試験データはありません。
薬物相互作用
相互作用は安全上の最大の問題です。NCCIHは、セントジョーンズワートが作用を弱めてしまう可能性のある薬剤として、経口避妊薬（ピル）、シクロスポリン、ワルファリン、ジゴキシン、一部のHIV治療薬（インジナビル、ネビラピン）、一部の抗てんかん薬、一部の抗がん剤、およびシンバスタチンを挙げています（NCCIH）。最もよく研究されている事例は以下のとおりです。
シクロスポリンと移植拒絶反応
最初の重大な警告は2000年に発せられました。心臓移植を受けた患者二名において、セントジョーンズワートとシクロスポリンの代謝上の相互作用による急性拒絶反応が生じたという報告です（Ruschitzka et al., Lancet 2000）。その後、腎移植患者を対象とした研究でこの影響の大きさが測定されました。
| 研究 | デザイン | シクロスポリンへの影響 |
|---|---|---|
| Bauer et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 患者11名、エキス 600 mg/日 を14日間 | 用量補正後の曝露量（AUC）が46%低下、最高血中濃度が42%低下、トラフ濃度が41%低下。用量中央値を 2.7 から 4.2 mg/kg/日 に増やす必要があり、最初の調整は3日後に必要となった |
| Mai et al., Clin Pharmacol Ther 2004 | 患者10名、クロスオーバー、高ヒペルフォリン対低ヒペルフォリンエキス 900 mg/日 | 高ヒペルフォリン：AUCが52%低下、トラフ濃度が55%低下、必要用量が65%増加。低ヒペルフォリン：有意な変化なし |
Maiらの試験は、ヒペルフォリン含有量が相互作用を引き起こす決定要因であることを示す最も明確なヒトでの科学的根拠です。
経口避妊薬
健康な女性を対象とした三つの対照試験において、セントジョーンズワートが避妊薬のホルモンの分解を速め、不正出血（破綻出血）を増加させることが見出されました。
| 研究 | 経口避妊薬 | セントジョーンズワートの用量 | 主な所見 |
|---|---|---|---|
| Hall et al., Clin Pharmacol Ther 2003 | エチニルエストラジオール + ノルエチンドロン；女性12名 | 300 mg を一日三回 | エチニルエストラジオールの半減期が 23.4 → 12.2 h に短縮；ノルエチンドロンのクリアランスが上昇。不正出血は12名中7名対12名中2名 |
| Pfrunder et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 0.02 mg エチニルエストラジオール + デソゲストレル；女性18名、ランダム化 | 300 mg を一日二回または三回 | 3-ケトデソゲストレルの曝露量が ≈42–44% 低下。周期中の出血が 77–88% 対 35%。排卵の証拠はなし |
| Murphy et al., Contraception 2005 | 低用量ピル（Loestrin 1/20）；女性16名 | 300 mg を一日三回 | ホルモン曝露量が 13–15% 低下；不正出血、卵胞発育、および排卵の可能性が増加 |
Hallらの研究グループは、ピルを服用している女性には不正出血が起こり得ることを伝え、セントジョーンズワートを使用している間はバリア法（コンドームなど）の併用を検討するよう助言しました。Pfrunderらの研究グループは、出血の問題とプロゲスチン濃度の低下が重なることで、意図しない妊娠のリスクが高まる可能性があると指摘しました。
ワルファリン
ランダム化クロスオーバー試験において、健康な男性12名がワルファリン 25 mg の単回投与を単独で受けるか、またはセントジョーンズワートを14日間摂取した後に受けました（Jiang et al., Br J Clin Pharmacol 2004）。
| 指標 | セントジョーンズワート併用時対ワルファリン単独時の比（90% CI） |
|---|---|
| S-ワルファリンのクリアランス | 1.29（1.16–1.46） |
| R-ワルファリンのクリアランス | 1.23（1.11–1.37） |
| 時間経過に伴うINR（AUC） | 0.79（0.70–0.95） |
INR（国際標準化比）は血液が固まるまでにかかる時間を表す指標です。両方の光学異性体のワルファリンのクリアランスが速まったことで、抗凝固作用が弱まりました。また、摂取を中止した際には同じ誘導作用が逆方向に働きます。ImaiらのデータではCYP3A活性がベースラインに戻るまでに約一週間かかることが示されているため、その期間中は影響を受けていた薬剤の血中濃度が上昇していくと予想されます。
SSRIとセロトニン症候群
この相互作用は代謝上のものではなく薬力学的なものです。すなわち、セロトニンの働きを高める二つの製品が組み合わされることで生じます。セロトニン症候群は、神経系におけるセロトニン活性が過剰になる潜在的に危険な状態です。ある症例シリーズでは、処方された抗うつ薬とセントジョーンズワートを併用した後に臨床的にセロトニン症候群と診断された高齢患者五名が報告されました（Lantz et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 1999）。NCCIHは、特定の抗うつ薬やその他のセロトニン作動薬と併用するとセロトニン関連の副作用が増加する可能性があり、重篤になり得ると述べています（NCCIH）。
副作用とリスク
よくある副作用
他の薬を服用していない成人において、NCCIHはセントジョーンズワートは最長12週間までは安全と見られ、一部の研究では一年以上の安全性も示唆されていると説明しています。報告されている副作用には、下痢、めまい、睡眠障害、落ち着きのなさ、および皮膚のピリピリ感（錯感覚）が含まれます（NCCIH）。Sheltonらの試験において、プラセボよりも頻度が高かった唯一の副作用は頭痛でした（41%対25%）。
光線過敏症
ヒペリシンは動物および細胞培養において光に関連した皮膚損傷を引き起こします。ヒトにおいては、研究された用量での影響は小さなものでした。ボランティア50名に 1,800 mg/日 を15日間投与したところ、UV-A（長波長紫外線）に対する感受性がわずかに上昇しましたが、著者らは日光への曝露時間を21%減らすことで相殺できると算出しました（Brockmöller et al., Pharmacopsychiatry 1997）。この研究では、より高用量での反応を排除することはできませんでした。NCCIHは、大量の経口摂取や皮膚への塗布によって、日光曝露後に重度の皮膚反応が生じる可能性があると指摘しています。
妊娠および授乳
NCCIHは、先天異常のリスクを高める可能性があるため、妊娠中の使用は安全でない可能性があると述べています。また、これを摂取している母親から母乳を与えられた乳児において、疝痛（コリック）、傾眠、および無気力（嗜眠）が報告されています（NCCIH）。
最もリスクが高い人
上記の相互作用の科学的根拠に基づくと、最もリスクが高いのは以下の薬剤を服用している人々です。
- 臓器移植後の免疫抑制薬；
- ホルモン避妊薬；
- ワルファリン、または治療域の狭いその他の薬剤；
- SSRIまたはその他のセロトニン作動薬；
- NCCIHが挙げているHIV治療薬、抗てんかん薬、または抗がん剤。
品質と混入物
セントジョーンズワートはサプリメントとして販売されているため、成分含有量は製品によってばらつきがあります。カナダの研究において、カナダと米国で購入した54製品を特異的なクロマトグラフィー法で検査しました（Draves and Walker, Can J Clin Pharmacol 2003）。結果は以下のとおりでした。
- カプセル製品にはラベル表示されたヒペリシン含有量の 0% から 108.62% が含まれていた；
- 錠剤製品には 31.34% から 80.18% が含まれていた；
- ラベル表示値の10%以内の範囲に入っていたのはわずか二製品のみであった；
- 平均して、ラベルはヒペリシン含有量を実際のほぼ二倍に過大表示していた。
ラベルには通常ヒペリシンが表示されていますが、相互作用のリスクはヒペルフォリンに連動しており、その含有量は記載されていないことが少なくありません。
要点
- うつ病における科学的根拠は一貫していない。 29件の試験を対象としたコクランレビューではプラセボに対する有益性と抗うつ薬との同等性が見出されましたが、より重症のうつ病を対象とした米国の二つの大規模試験は陰性結果でした。
- 強力な酵素誘導物質。 ヒペルフォリンはPXRを活性化し、CYP3A4およびP-糖タンパク質を増加させます。健康な成人では14日間の摂取後にアルプラゾラムの曝露量が半減しました。
- 実際の臨床的影響を伴う相互作用。 シクロスポリンとの併用による移植拒絶反応、避妊薬のホルモン濃度低下と不正出血、およびワルファリンの作用減弱が記録されています。
- 抗うつ薬との併用によるセロトニンのリスク。 SSRIやその他のセロトニン作動薬との併用は、セロトニン症候群との関連が指摘されています。
- 影響は最終摂取後も持続する。 中止後にCYP3A活性がベースラインに戻るまで約一週間かかりました。
- 製品によるばらつき。 相互作用のリスクを左右するのはヒペルフォリン含有量であり、第三者機関による検査ではヒペリシンのラベル表示値も不正確である場合が多く見られました。
出典
- National Center for Complementary and Integrative Health. St. John’s Wort: Usefulness and Safety. NCCIH.
- Linde K, Berner MM, Kriston L. St John’s wort for major depression. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(4):CD000448. PubMed.
- Apaydin EA, Maher AR, Shanman R, et al. A systematic review of St. John’s wort for major depressive disorder. Syst Rev. 2016;5(1):148. PubMed.
- Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, et al. Effectiveness of St John’s wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(15):1978–1986. PubMed.
- Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John’s wort) in major depressive disorder: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287(14):1807–1814. PubMed.
- Singer A, Wonnemann M, Müller WE. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St. John’s Wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular Na+1. J Pharmacol Exp Ther. 1999;290(3):1363–1368. PubMed.
- Kerb R, Brockmöller J, Staffeldt B, et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of hypericin and pseudohypericin. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40(9):2087–2093. PubMed.
- Biber A, Fischer H, Römer A, et al. Oral bioavailability of hyperforin from hypericum extracts in rats and human volunteers. Pharmacopsychiatry. 1998;31(Suppl 1):36–43. PubMed.
- Moore LB, Goodwin B, Jones SA, et al. St. John’s wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(13):7500–7502. PubMed.
- Dürr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000;68(6):598–604. PubMed.
- Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, et al. Effect of St John’s wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme. JAMA. 2003;290(11):1500–1504. PubMed.
- Imai H, Kotegawa T, Tsutsumi K, et al. The recovery time-course of CYP3A after induction by St John’s wort administration. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(5):701–707. PubMed.
- Chrubasik-Hausmann S, Vlachojannis J, McLachlan AJ. Understanding drug interactions with St John’s wort (Hypericum perforatum L.): impact of hyperforin content. J Pharm Pharmacol. 2019;71(1):129–138. PubMed.
- Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John’s wort. Lancet. 2000;355(9203):548–549. PubMed.
- Bauer S, Störmer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John’s wort in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol. 2003;55(2):203–211. PubMed.
- Mai I, Bauer S, Perloff ES, et al. Hyperforin content determines the magnitude of the St John’s wort-cyclosporine drug interaction. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(4):330–340. PubMed.
- Hall SD, Wang Z, Huang SM, et al. The interaction between St John’s wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(6):525–535. PubMed.
- Pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, et al. Interaction of St John’s wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 2003;56(6):683–690. PubMed.
- Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, et al. Interaction of St. John’s Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception. 2005;71(6):402–408. PubMed.
- Jiang X, Williams KM, Liauw WS, et al. Effect of St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(5):592–599. PubMed.
- Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. St. John’s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1999;12(1):7–10. PubMed.
- Brockmöller J, Reum T, Bauer S, et al. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry. 1997;30(Suppl 2):94–101. PubMed.
- Draves AH, Walker SE. Analysis of the hypericin and pseudohypericin content of commercially available St John’s Wort preparations. Can J Clin Pharmacol. 2003;10(3):114–118. PubMed.