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ララゾチド酢酸塩

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ララゾチド酢酸塩（開発コード AT-1001）は、小腸の内壁を覆う細胞間の結合（シール）を引き締めるよう設計された、八つのアミノ酸からなる経口合成ペプチドです。グルテンが小腸を傷つける自己免疫疾患であるセリアック病の患者に対し、グルテンフリー食への上乗せ治療薬として開発されました。アナボリック薬やパフォーマンス向上薬ではありません。

最も重要な事実は、ララゾチドが承認には至らなかったという点です。第3相試験であるCedLaraは、プラセボに対する有益性を証明するために追加で必要となる患者数が多すぎることが中間解析で示されたため、2022年6月に中止されました。治験依頼者（スポンサー）である9 Meters Biopharma社はその後、セリアック病における開発を中止しました（9 Meters press release, June 2022；9 Meters Q2 2022 release）。

このページでは、臨床試験、臨床試験登録簿、およびスポンサーの規制当局への提出書類が報告している内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 合成8アミノ酸ペプチド；治験段階（未承認）の腸管タイトジャンクション（密着結合）調節薬
別名 AT-1001、INN-202、NM-001
開発企業 Alba Therapeutics、次いでInnovate Biopharmaceuticals（2016年にIND移管）、その後合併して9 Meters Biopharmaを設立
投与経路 経口；カプセル内の腸溶性コーティングビーズ、十二指腸で放出される
研究された用量 第2相では一日三回0.25〜8 mg；第3相では一日三回0.25および0.5 mg
半減期 ヒトでは確立されていない：血漿中濃度が検出限界である0.5 ng/mL未満に留まったため。ブタでは腸液中で≈ 0.65〜0.76時間
化学式（PubChem） ペプチド C32H55N9O10、725.8 g/mol；酢酸塩 C34H59N9O12、785.9 g/mol
米国での位置づけ FDA（米国食品医薬品局）未承認。セリアック病についてFDAのファストトラック指定を受けていた；2022年にセリアック病での開発中止
WADAでの位置づけ 2026年のリストには明記されていない；ヒトの治療用として承認されていない物質はクラスS0の対象となる

概要

ララゾチドは八つのアミノ酸からなる一本鎖ペプチドです（Slifer et al., Am J Physiol 2021；PubChem）。その構造は、腸管細胞間の結合を緩めるコレラ菌（Vibrio cholerae）の産生タンパク質であるゾヌラ・オクルデンス毒素（Zot）に由来しています（Paterson et al., Aliment Pharmacol Ther 2007；Gopalakrishnan et al., Peptides 2012）。その毒素に関連する合成ペプチドをスクリーニングする過程で見いだされました（Leffler et al., Gastroenterology 2015）。この薬物は酢酸塩として供給されるため、ララゾチド酢酸塩と呼ばれます。

その背景にある考え方は次のとおりです。タイトジャンクション（密着結合）は、腸粘膜の細胞間を通過する物質を制御するタンパク質のシールです。セリアック病では、グルテンの断片がこのバリアをより容易に通過し、免疫反応を引き起こすと考えられています。結合を閉じた状態に保つ薬物があれば、免疫系に到達するグルテンの量を減らせるのではないかという仮説でした。

提唱されている作用機序は、主に細胞および動物実験から得られたものです。

  • 細胞培養において、ララゾチドはグリアジン（グルテンタンパク質の一種）およびZot由来ペプチドによって引き起こされる結合タンパク質ZO-1とアクチンの再配列を阻害し、細胞層を通過するグリアジン断片の量を減少させました（Gopalakrishnan et al., Peptides 2012）。
  • グリアジンに感作させたトランスジェニックマウスにおいて、腸管内へのマクロファージの蓄積を減少させ、正常な結合構造を維持しました（同研究）。
  • ゾヌリンおよびその他の標的。 ララゾチドはしばしばゾヌリン拮抗薬と記述され、その後の研究ではミオシン軽鎖キナーゼの阻害とも関連づけられました（Slifer et al., 2021）。ただし、ゾヌリンとの関連については異論もあり、2021年に二名の免疫学者がGut誌に発表した書簡には「AT1001とゾヌリンおよびプレハプトグロビン-2との関連の欠如」という題がつけられていました（Sollid and Koning, Gut 2021）。

体内での動態

ララゾチドは血流中ではなく、腸管内で局所的に作用するよう設計されています。カプセルには胃を通過する腸溶性コーティングビーズが含まれています。投与量の一部は十二指腸に入った時点で放出され、残りは約30分後に放出されます（9 Meters 10-K, 2022）。

血中で薬物を測定できなかったため、ヒトにおける薬物動態プロファイルは存在しません。

研究 用量 血漿中での所見
第2相グルテン負荷試験、14日間（Leffler et al., Am J Gastroenterol 2012） 一日三回 0.25、1、4、または8 mg すべての群でララゾチドは定量下限である0.5 ng/mL未満；代謝物（8 mg群）も定量下限未満
第1相単回投与試験、後の著者らによる要約（Enomoto et al., PLoS One 2021） 12 mg すべての血漿中濃度が0.5 ng/mL未満

濃度-時間データが得られているのはブタのみです。健康なブタ三頭に遅延放出製剤1 mgを投与したところ、ララゾチドは遠位十二指腸および近位空腸の腸液中で1時間後にピークに達しました。腸液中での平均消失半減期は0.65時間（十二指腸）および0.76時間（空腸）でした（Enomoto et al., PLoS One 2021）。著者らは、このペプチドは小腸内で分解され、ヒトにおける薬物動態は記述されていないと指摘しています。

規制および開発の経緯

  • 2005年8月12日。 Alba Therapeutics社がセリアック病におけるララゾチドの最初のIND（治験薬申請）を提出しました。このINDは2016年3月8日にInnovate Biopharmaceuticals社へ移管されました（9 Meters 10-K, 2021）。
  • ファストトラック指定。 FDAはセリアック病に対するララゾチドにファストトラック（優先審査制度の一種で、FDAとのより頻繁な協議や段階的な申請提出を可能にするプログラム）の指定を与えました。これは承認ではありません（同提出書類）。
  • 2019年5月。 第3相CedLara試験（NCT03569007）が開始されました（ClinicalTrials.gov）。
  • 2022年6月。 中間解析の結果、試験の継続が支持されませんでした（9 Meters press release, June 2022）。
  • 2022年8月。 9 Meters社は、セリアック病におけるララゾチドの開発を中止すると発表しました（9 Meters Q2 2022 release）。

いかなる規制当局も、いかなる用途においてもララゾチドを承認していません。

研究でわかっていること

初期のグルテン負荷試験

これらの試験では、グルテンフリー食によってセリアック病が良好にコントロールされている患者に対し、ララゾチドが反応を和らげるかどうかを調べるために意図的にグルテンが投与されました。

試験 デザインと対象者数（n） 用量 主な結果
Paterson et al., 2007 入院下、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験 12 mg 単回投与 有害事象の増加なし。グルテン摂取後、腸管透過性はプラセボ群で70%上昇したが、実薬群では上昇なし。消化器症状はプラセボ群でより高頻度（p = 0.018）
Leffler et al., 2012 ランダム化二重盲検試験；患者86名；14日間；グルテン 2.4 g/日 0.25、1、4、8 mgを一日三回 主要評価項目（尿中ラクツロース/マンニトール透過性試験）はばらつきが大きすぎて評価不能；有意差なし。一部の低用量ではグルテン誘発症状が抑えられたが、最高用量では抑えられなかった
Kelly et al., 2013 ランダム化二重盲検試験；患者184名；6週間；グルテン 2.7 g/日 1、4、8 mgを一日三回 透過性に差なし。1 mg群ではグルテン誘発症状が抑えられた（p = 0.002）。抗組織トランスグルタミナーゼIgA抗体は、プラセボ群でベースラインから19.0倍上昇したのに対し、1、4、8 mg群ではそれぞれ5.78倍、3.88倍、7.72倍であった

この薬物が変化させるよう設計された透過性試験では、二つのより大規模な試験のいずれにおいても実薬群とプラセボ群の間に差がみられませんでした。

第2b相試験：グルテンフリー食にもかかわらず持続する症状

公表された最大の試験では、少なくとも12か月間グルテンフリー食を続けているにもかかわらず症状がある成人342名がランダムに割り付けられました（Leffler et al., Gastroenterology 2015）。4週間のプラセボ導入期間の後、患者はララゾチド0.5、1、または2 mg、あるいはプラセボを一日三回、食前15分に12週間服用しました。主要評価項目は、治療期間中のセリアック病消化器症状評価尺度（CeD-GSRS）の平均スコアでした。

評価項目（0.5 mg vs プラセボ） 結果
主要評価項目、CeD-GSRS 達成（ANCOVA p = 0.022；MMRM p = 0.005）
週あたりの消化器症状がある日数 1.73 vs 2.38（26%減少；p = 0.017）
週あたりの症状が改善した日数 2.51 vs 1.99（31%増加；p = 0.034）
頭痛および疲労のスコア より低値（MMRM p = 0.010）
セリアック病抗体価 いずれの群でも変化または悪化なし
1 mgおよび2 mg用量 いずれの評価項目においてもプラセボと差なし

結果は一貫しないものでした。効果を示したのは最低用量のみであり、CeD PROの腹部領域および消化器領域（セリアック病特有の毎日の症状日誌）に基づく副次的評価項目は0.5 mg群で良好な傾向にあったものの、統計学的に有意ではありませんでした。著者ら自身も、この結果は一貫しない（mixed）ものであったと記述しています。

2022年のメタ解析では、患者626名を含む4件のランダム化試験が統合されました（Hoilat et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022）。その結果は以下のとおりでした。

  • ラクツロース/マンニトール透過性比においてプラセボとの差なし；
  • グルテン負荷試験中はプラセボよりも良好な症状スコア；
  • グルテンフリー食のみを行っている患者では症状に有意差なし。

第3相CedLara試験：無益性により中止

CedLara（NCT03569007）は、グルテンフリー食を行っていても症状が続くセリアック病の成人を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験でした（ClinicalTrials.gov；9 Meters press release, June 2022）。

項目 内容
試験群 ララゾチド 0.25 mg、ララゾチド 0.5 mg、またはプラセボを一日三回
計画された規模 患者525名（各群175名）
実際の登録数 307名（登録簿）
期間 12週間の二重盲検治療期、その後12週間の安全性観察期
主要評価項目 12週間でのCeD PRO腹部領域スコアの変化量
中間解析 目標登録数の最初の約50%が12週間の有効性評価期を終えた時点で実施
結果 有意差を示すために追加で必要となる患者数が「試験の継続を支持するには大きすぎる」と判断された
登録簿上の状況 スポンサーにより中止；完了日は2022年7月21日

この中間解析は、統計学的に有意な効果を検出するために必要なサンプルサイズを再推計するため、独立した統計専門家によって実施されました。実質的には、前半の患者におけるララゾチドとプラセボの差が小さすぎたため、実行可能な試験規模では差を確認できないことを意味します。2022年8月の決算発表において、9 Meters社は「セリアック病におけるララゾチドのさらなる開発を中止する」と述べました（9 Meters Q2 2022 release）。

CedLara試験の効果量は公表されておらず、臨床試験登録簿にも結果は掲載されていません。したがって、2015年の第2b相試験でみられた0.5 mgでのシグナルは第3相試験では確認されませんでした。

研究されたその他の用途

ララゾチドはその後、COVID-19後に生じる重篤な合併症である小児多系統炎症性症候群（MIS-C）における追加治療薬として検証されました。小児12名（年齢中央値 5.7歳）を対象とした第2a相ランダム化プラセボ対照試験では、一日四回、3週間にわたり投与されました（Yonker et al., Sci Transl Med 2025）。ララゾチドに関連する有害事象は報告されませんでした。投与を受けた小児では消化器症状の消失が早く、血中からのスパイクタンパク質の消失も早まりましたが、患者12名という規模であるため探索的な結果にとどまります。

関節炎、大腸炎、肝障害、および腸管虚血に関するその他の研究は、マウス、ラット、またはブタのみで行われたものです（Slifer et al., 2021）。これらはヒトにおける有益性を示すものではありません。

副作用とリスク

臨床試験における安全性データ

公表された各試験を通じて、ララゾチド群での有害事象はプラセボ群と同様でした。

  • 第1相試験（12 mg単回投与）： プラセボと比較して有害事象の増加なし（Paterson et al., 2007）。
  • 2012年のグルテン負荷試験： 重篤な有害事象はなし；最も多かった事象は頭痛および尿路感染症（Leffler et al., 2012）。
  • 2013年のグルテン負荷試験： 有害事象の発現率はララゾチド群とプラセボ群で同様（Kelly et al., 2013）。
  • 2015年の第2b相試験： すべての用量で安全性はプラセボと同等；バイタルサイン、臨床検査値、心電図に有意な変化なし；薬物に関連する重篤な有害事象はなし（Leffler et al., 2015）。

スポンサーの報告によれば、七つの臨床研究を通じて5名の患者（プラセボ群2名、ララゾチド群3名）に重篤な有害事象が発生しました。その内訳は胆嚢炎、胆石、抑うつ、ペニシリンに対するアレルギー反応、および虫垂炎でした。企業側はこれらを薬物に関連するものとはみなしませんでした（9 Meters 10-K, 2021）。

安全性データの限界

  • 公表された試験における治療期間は最長で12週間でした。長期的な安全性は不明です。
  • CedLara試験の安全性データは公表されていません。
  • 薬物相互作用に関する研究は公表されていません。

グルテンフリー食の代替にはならない

ララゾチドはあくまでグルテンフリー食への上乗せとしてのみ検証されました。グルテン負荷試験では、ララゾチド服用中でも抗トランスグルタミナーゼ抗体は上昇しており、プラセボより上昇幅が小さかったにすぎません（Kelly et al., 2013）。日常的なグルテン摂取から腸を保護することを示した試験はありません。

規制されていない製品

ララゾチドは一度も承認されていないため、現在その名称で販売されている製品はいずれも規制された医薬品流通経路の外から供給されたものです。その同一性、純度、および用量は保証されず、また上記の臨床試験の結果はそれらの研究で使用された腸溶性コーティング製剤にのみ当てはまります。

法的位置づけとスポーツ

  • 米国： FDAの承認を得ていない治験段階（未承認）の薬物です。
  • スポーツ： ララゾチドは世界アンチ・ドーピング機構（WADA）のリストに明記されていません。しかし、クラスS0は、開発中または開発中止となった薬物を含め、リストの他の項目に該当せず、かつヒトの治療用としていかなる政府保健当局からも現行の承認を得ていないあらゆる薬理学的物質を常時禁止としています（WADA 2026 Prohibited List）。

要点

  • アナボリック薬ではなく、腸管に作用するペプチド。 ララゾチドはコレラ毒素に由来する8アミノ酸ペプチドで、セリアック病において腸管のタイトジャンクションを閉じた状態に保つよう設計されました。
  • ほとんど吸収されない。 ヒトの臨床試験では血漿中濃度が0.5 ng/mL未満に留まったため、ヒトでの半減期は存在しません。ブタでは腸液中での半減期は一時間未満でした。
  • 第2相試験のシグナルは一貫しなかった。 患者342名の試験において、主要症状スコアでプラセボを上回ったのは0.5 mg用量のみであり、1 mgと2 mgでは差がなく、二つの大規模な試験では透過性試験でも実薬とプラセボに差がみられませんでした。
  • 第3相試験は失敗に終わった。 CedLara試験は、有益性を証明するにはさらに多くの患者が必要になりすぎると中間解析で判断されたため2022年6月に中止され、セリアック病における開発は打ち切られました。
  • 安全性記録は良好だが短期間のみ。 最長12週間の試験では有害事象はプラセボと同等でしたが、長期的な安全性は不明です。
  • 一度も承認されていない。 いかなる規制当局もララゾチドを承認しておらず、未承認物質を対象とするWADAのクラスS0に該当します。

出典

  1. Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757–766. PubMed.
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