フォリスタチン-344は、通常の意味での医薬品ではありません。この名称は、ヒトフォリスタチン前駆体タンパク質の二つの形態のうちの一つである344アミノ酸型を指し、しばしばFS344またはFST344と略されます（Shimasaki et al., PNAS 1988；UniProt P19883）。フォリスタチン自体は、筋肉の成長を抑制するTGF-βファミリーの三つの分子であるアクチビンA、ミオスタチン、およびGDF-11を中和する天然の結合タンパク質です。

この名称でヒトを対象に試験されたものはすべて、タンパク質そのものの注射ではなく遺伝子導入でした。ベッカー型筋ジストロフィーの患者六人と孤発性封入体筋炎の患者六人が、アデノ随伴ウイルス（AAV1）に組み込まれたFS344遺伝子の大腿四頭筋への注射を受け、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児三人が、同じベクターをより広範囲に分布させる形で投与されました（Mendell et al., Mol Ther 2015；Mendell et al., Mol Ther 2017；NCT02354781の結果）。これらはいずれもプラセボ群を設けない非盲検の第1相または第1/2相試験であり、その有効性の主張に対しては公に異議が唱えられています。

いかなる規制当局によっても承認されたフォリスタチン製剤は存在せず、注射したフォリスタチンタンパク質に関する公表されたヒト薬物動態試験もなく、ヒトを対象としたフォリスタチン自体のプラセボ対照試験も実施されていません。フォリスタチンは世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止表国際基準（Prohibited List）にミオスタチン結合タンパク質として明記されており、常時禁止されています。

このページでは、公表された試験、臨床試験登録システム、および規制当局の報告内容を要約しています。本ページは教育目的の情報提供のみを意図したものであり、医学的助言ではありません。

項目	詳細
概要	ヒトフォリスタチン、344アミノ酸前駆体アイソフォーム（FS344/FST344）；分泌型のアクチビンおよびミオスタチン結合糖タンパク質
薬効分類	ミオスタチン／アクチビン経路阻害薬（結合タンパク質）
承認状況	FDA（米国食品医薬品局）、EMA、およびその他のいかなる当局によっても未承認；市販製品なし
ヒトでの検討内容	AAV1またはプラスミドによる遺伝子導入のみ — タンパク質自体を注射した試験はない
検討された遺伝子導入用量	片脚あたり3 × 10¹¹および6 × 10¹¹ vg/kg（ベッカー型、封入体筋炎）；合計2.4 × 10¹² vg/kg（デュシェンヌ型）
半減期	ヒトでは未確立；天然型フォリスタチン-315はマウスにおいて全身投与の注射薬として作用するには消失が速すぎる
主な作用機序の事実	アクチビンA、ミオスタチン、およびGDF-11に結合する；トランスジェニックマウスでこの経路を遮断すると、ミオスタチン欠損と同程度に筋肉量が増加した
米国の規制物質としての位置づけ	アナボリックステロイドのスケジュールに記載なし（21 CFR 1308.13）
WADAの位置づけ	常時禁止、分類S4.3（ミオスタチン結合タンパク質）；遺伝子導入はM3.1にも該当する

概要

フォリスタチンは1987年、培養ラット下垂体細胞からの卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を抑制する約35,000ダルトンの一本鎖タンパク質としてブタ卵巣の卵胞液から単離され、その半数最大効果濃度は2.5–6.0 ng/mLでした。発見者らはインヒビンと区別するためにこの物質をフォリスタチンと名付けました（Ueno et al., PNAS 1987）。

1988年にヒト遺伝子がクローニングされた際、同一のメッセンジャーRNAの選択的スプライシングによって、344アミノ酸のものと317アミノ酸のものの二つの前駆体タンパク質が生じることが判明しました（Shimasaki et al., PNAS 1988）。それぞれ分泌される際に29アミノ酸のシグナルペプチドが切断され、二つの成熟型が作られます。このタンパク質は、繰り返される三つのフォリスタチン／Kazalドメイン対から構成されています（UniProt P19883）。

形態	前駆体	成熟タンパク質	性質
FS344	344アミノ酸	フォリスタチン-315（FS315）	血清中を循環する；アクチビンに対する親和性がFS288の約10倍低い；筋肉の遺伝子治療に選ばれた形態
FS317	317アミノ酸	フォリスタチン-288（FS288）	細胞表面のヘパラン硫酸に結合する；下垂体および生殖組織におけるアクチビン–インヒビンシグナル伝達に最も強く関わる形態

遺伝子治療の試験でFS317ではなくFS344が使用された理由は、フォリスタチンを筋肉の治療薬として使用する際に当初懸念されていた、下垂体のアクチビン–インヒビン系およびFSH分泌への影響を抑えるためです（Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015）。

フォリスタチンは筋肉に特異的な分子ではありません。健康な人では、三時間の自転車運動後に血漿フォリスタチンが約7倍に上昇し、回復期の三時間後にピークに達しましたが、動静脈血の測定から、運動している脚ではなく肝臓から放出されていることが示されました（Hansen et al., Endocrinology 2011）。

体内での作用

ミオスタチンはアクチビンII型受容体を介してシグナルを伝達します。精製されたミオスタチンはActRIIBに結合し、その結合はフォリスタチンによって遮断されます（Lee and McPherron, PNAS 2001）。フォリスタチンはアクチビンAおよびGDF-11にも拮抗するため、ミオスタチンのみを標的とする抗体よりも広範な阻害作用を持ちます（Yaden et al., JPET 2014）。

フォリスタチンを注射薬として用いる際の実用上の問題は、その薬物動態にあります。天然型フォリスタチン-315の特性を評価したLilly社のプログラムでは、このタンパク質本来の性質は全身投与するバイオ医薬品には不向きであると判断されました。抗体のFc断片と融合させ、ヘパラン硫酸結合部位を除去することで、マウスにおいて終末相半減期が約100倍、総曝露量が約1,600倍改善し、マウスの筋萎縮モデルで用量依存的な効果を示したのはこの改変型のみでした（Datta-Mannan et al., JPET 2013）。いかなる形態のフォリスタチンタンパク質についても、これに相当するヒトのデータは存在しません。

すべてのヒト試験でタンパク質の代わりに遺伝子が投与されてきたのはそのためです。ウイルスベクターまたはプラスミドを一度筋肉内注射すると、筋線維が局所の産生工場となり、数か月から数年にわたってタンパク質を分泌し続けます。カニクイザルでは、AAV1-FS344の単回注射から5か月後および15か月後でも、大腿四頭筋組織一ミリグラムあたり20 ngを超えるヒトフォリスタチンが維持されていました（Kota et al., Sci Transl Med 2009）。

一部の化合物データベースで「フォリスタチン-344」の半減期として記載されている24時間という数値は、公表されたいかなるヒトでの測定値にも対応していません。

規制上の位置づけ

いずれの国・地域でも未承認。 Drugs@FDAやopenFDAの添付文書データベースにフォリスタチン製剤は登録されておらず、承認された適応症もありません（Drugs@FDA）。
米国では規制物質に該当しない。 フォリスタチンはタンパク質でありアナボリックステロイドではないため、スケジュールIII（Schedule III）のアナボリックステロイド一覧には記載されていません（21 CFR 1308.13）。
スポーツでは常時禁止。 WADAのリストでは、S4.3「アクチビン受容体IIBの活性化を阻害する薬物」の下で、ミオスタチン結合タンパク質の例としてフォリスタチンが挙げられています。S4.3の物質は非特定物質です。また、フォリスタチンの遺伝子導入はM3.1の遺伝子および細胞ドーピングの対象にもなります（WADA 2026年禁止表国際基準）。

研究でわかっていること

動物研究：筋肉量への大きな作用

筋肉特異的なフォリスタチン導入遺伝子を持つマウスでは、ミオスタチン遺伝子を欠損させたマウスに匹敵する劇的な筋肉量の増加が認められました（Lee and McPherron, PNAS 2001）。この導入遺伝子をミオスタチン欠損マウスに交配させると、筋肉量は野生型の約四倍に達し、フォリスタチンがミオスタチン以外の分子も遮断していることが示されました（Lee, PLoS One 2007）。

カニクイザルにおいて、片側の大腿四頭筋にAAV1-FS344を単回注射した試験では、以下の結果が得られました（Kota et al., Sci Transl Med 2009）。

評価項目（投与群 vs 非投与群）	結果
大腿四頭筋周径、CMVプロモーター（n = 3）	8週時点でベースラインから+15%（p = 0.01）、60週まで安定
大腿四頭筋周径、筋肉特異的プロモーター（n = 3）	+10%（p = 0.02）、発現が遅く持続性も低い
20週時点の平均筋線維径	87.7 µm vs 対照群 65.5 µm（p = 0.001）
単収縮／強縮張力、投与脚 vs 対側脚	評価可能な3頭で単収縮+12–36%、強縮+12–78%
FSH、LH、エストラジオール、テストステロン；肝臓、腎臓、心臓	15か月間にわたり異常な変化なし

これらは動物での結果です。また、このカニクイザルの論文には2026年に正誤表（erratum）が出されている点にも留意が必要です（Sci Transl Med 2026）。

ベッカー型筋ジストロフィー（第1/2a相、n = 6）

歩行可能なベッカー型筋ジストロフィーの成人男性六人が、両側の大腿四頭筋への直接注射によりAAV1.CMV.FS344の投与を受けました（三人は片脚あたり3 × 10¹¹ vg/kg、三人は片脚あたり6 × 10¹¹ vg/kg）。全員に、ウイルスカプシドに対する免疫反応を防ぐ目的で注射の一か月前からプレドニゾンが投与され、60日目までに漸減・中止されました（Mendell et al., Mol Ther 2015）。

用量	6分間歩行距離の変化
片脚あたり3 × 10¹¹ vg/kg（12か月）	+58 m、+125 m、+9 m
片脚あたり6 × 10¹¹ vg/kg（6か月）	−14 m、+108 m、+29 m

大腿四頭筋の筋力は、いずれのコホートでも一貫した増加を示しませんでした。6か月時点の生検では、筋内膜の線維化の軽減、中心核を持つ筋線維の減少、および筋線維サイズ分布の正常化傾向がみられました。遺伝子導入に起因する有害事象は認められず、FSH、LH、エストラジオール、テストステロンは全期間を通じて正常範囲にとどまりました。

孤発性封入体筋炎（n = 6）

六人の患者が片脚あたり6 × 10¹¹ vg/kgのrAAV1.CMV.huFS344の投与を受け、同様にプレドニゾンが併用されたほか、この試験では処方された運動プログラム（エアロバイク15分と5ポンドのアンクルウェイトを着けた脚上げ運動を週三回）も併用されました。一年あたりに換算すると、投与を受けた患者は6分間歩行テストで**+56.0 m増加したのに対し、年齢、性別、ベースラインの歩行距離を一致させた同じクリニックの非投与患者八人は−25.8 m**減少しました（p = 0.01）。投与を受けた六人のうち四人は58–153 m改善し、二人は5–23 m改善しました。治療に関連する有害事象は報告されませんでした（Mendell et al., Mol Ther 2017）。

この結果には異論があります。 同じ学術誌に掲載された詳細な批判論文では、この試験のデザインでは有効性の主張を裏付けることはできないと論じられました。その理由として、ランダム化された対照群のない非盲検試験であったこと、患者は作用し得る四つの介入（遺伝子導入、高用量プレドニゾン、運動、試験参加による効果）を同時に受けていたこと、登録されていた主要評価項目は歩行距離ではなく安全性であったこと、「年換算」の歩行テスト指標は事後的に作られたものであったこと、さらに論文中の有害事象の割合が患者あたりではなく事象あたりで計算されていたこと（6%と報告された転倒率は、実際には患者6人中2人、すなわち33%であった）が挙げられています（Greenberg, Mol Ther 2017）。

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（n = 3）

別の第1/2相試験では、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児三人の殿筋、大腿四頭筋、および前脛骨筋に合計2.4 × 10¹² vg/kgが注射されました。臨床試験登録システムの結果では、用量制限毒性はなく、重篤な有害事象が一件（転倒による頭部外傷）報告されており、有効性に関しては二年時点で6分間歩行距離が増加した参加者は3人中0人、ノース・スター歩行評価（North Star Ambulatory Assessment）が改善した参加者は3人中1人でした（NCT02354781）。

フォリスタチンを基盤とする開発候補薬

このファミリーの中で最も厳密に検証された分子はフォリスタチン-344ではなく、注射された筋肉内に留まるよう設計された改変型フォリスタチンタンパク質であるACE-083です。プラセボ対照試験として実施されたため、その結果は参考になります。

試験	デザイン	筋体積	機能
健康な閉経後女性、第1相（Glasser et al., Muscle Nerve 2018）	ランダム化、二重盲検、プラセボ対照；女性58人、50–200 mg	大腿直筋+14.5%、前脛骨筋+8.9%	平均筋力に有意な変化なし
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、第2相（Statland et al., Muscle Nerve 2022）	ランダム化、二重盲検、プラセボ対照パート；評価可能55人	上腕二頭筋+16.4%（90% CI 9.8–23.0、pは0.0001未満）；前脛骨筋+9.5%（90% CI 3.2–15.9、p = 0.01）	機能的評価項目および患者報告アウトカムに一貫した改善なし

言い換えれば、フォリスタチンを基盤とする薬剤をプラセボと比較して検証したところ、注射した筋肉は確実に大きくなったものの、患者の筋力や身体機能は確実には向上しませんでした。最もよくみられた有害事象は軽度から中等度の注射部位反応でした。

研究されていないこと

ClinicalTrials.govに登録された試験の中で、ヒトにフォリスタチンタンパク質を注射投与したものは一つもありません。記録にあるヒトへの介入はAAVまたはプラスミドによる遺伝子導入のみです（ClinicalTrials.govの検索結果）。
健康なボランティアを対象としたプラスミド遺伝子治療の二つの試験（参加者43人と14人）が完了として登録されていますが、結果の掲載や論文発表はなく（NCT06411366；NCT07285629）、加齢に伴う筋肉減少を対象としたAAV9-フォリスタチン試験が参加者を募集しています（NCT07443826）。
健康なアスリートを対象としたフォリスタチンのヒト試験はなく、用量反応データも、プラセボ対照下での体組成測定も存在しません。

副作用とリスク

率直なまとめ

「フォリスタチン-344」と表示された製品については、リスクプロファイルは不明です。登録された臨床試験でヒトにタンパク質が注射されたことはないため、報告できる有害事象の表も、曝露データも、一定量のタンパク質が体内でどのような作用を示すかを予測する手段もありません。

遺伝子導入試験で観察されたこと

公表されたAAV1-FS344の報告（ベッカー型筋ジストロフィー患者6人、封入体筋炎患者6人、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者3人）では、遺伝子導入に起因する有害事象はなく、肝臓、腎臓、骨髄の検査パネルは正常であり、FSH、LH、エストラジオール、テストステロンにも変化はなかったと報告されています（Mendell et al., Mol Ther 2015；Mendell et al., Mol Ther 2017）。これらは筋疾患を持つ患者の少人数・短期間・対照群なしの集団であり、公表された安全性の報告方法自体も誤解を招く提示の仕方であると批判されています（Greenberg, Mol Ther 2017）。「15人の患者でシグナルがみられなかった」ことは「安全である」ことと同じではありません。

薬物設計の背景となった理論上の懸念

下垂体および生殖機能への影響。 フォリスタチンはFSH放出の阻害因子として発見されました（Ueno et al., PNAS 1987）。FS344/FS315型は、アクチビン–インヒビン系に干渉する可能性を減らすために特別に選択されたものであり（Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015）、試験でこれらのホルモンがモニタリングされたのもそのためです。
阻害範囲の広さ。 フォリスタチンは筋肉以外の多くの組織でも働くアクチビンAやGDF-11にも結合するため、全身への広範な曝露は、薬理学的にミオスタチン単独の遮断と同等ではありません（Yaden et al., JPET 2014）。
免疫反応。 抗フォリスタチン抗体価は低く抑えられていたものの、一部の遺伝子治療患者ではAAV1カプシドおよびフォリスタチンに対するT細胞応答が検出されました（Mendell et al., Mol Ther 2015）。

作用の永続性

遺伝子導入は元に戻すことができません。カニクイザルの筋肉は、一回の注射から15か月後でもヒトフォリスタチンを産生し続けていました（Kota et al., Sci Transl Med 2009）。導入された遺伝子による望ましくない作用が生じても、服薬の中止によって止めることはできません。

品質と製品の同一性

製品名としての「フォリスタチン-344」は、カテゴリーの取り違えである点を理解しておく必要があります。344という数字は遺伝子によってコードされる前駆体タンパク質の長さを表すものであり、遺伝子治療用のコンストラクトに由来する番号です。承認されたフォリスタチン製剤は存在しないため、薬局方の各条（モノグラフ）も、規制された力価や純度の基準も、規制当局の審査と照合できる添付文書の記載もありません。また、組換えフォリスタチンは糖タンパク質であり、Lilly社の研究では、製造時の糖鎖付加の状態によってマウスおよびサルにおける消失速度が大きく変化することが示されました（Datta-Mannan et al., Drug Metab Dispos 2015）。したがって、未承認のフォリスタチン製剤の同一性、力価、および消失速度は検証不可能です。

要点

数字は用量ではなく遺伝子を指す。 FS344は344アミノ酸のフォリスタチン前駆体であり、成熟して血中を循環するフォリスタチン-315になります。もう一つの317アミノ酸前駆体からは、下垂体のFSH調節により強く関わるフォリスタチン-288が作られます。
フォリスタチンは広範なTGF-β遮断因子である。 ミオスタチンだけでなくアクチビンAおよびGDF-11も中和するため、フォリスタチン導入遺伝子を持つマウスはミオスタチン欠損マウスよりも筋肉が大きく成長します。
ヒトのデータはすべて注射ではなく遺伝子導入によるものである。 ベッカー型筋ジストロフィー、封入体筋炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに関する公表報告の計十五人の患者が、非盲検の第1相または第1/2相試験でAAV1-FS344の投与を受けました。ヒトにフォリスタチンタンパク質を注射した登録臨床試験は存在しません。
有効性の主張には異論があり、デュシェンヌ型のデータは陰性であった。 封入体筋炎の結果に対してはランダム化対照群の欠如や事後的な評価項目について誌上で異議が唱えられており、デュシェンヌ型の臨床試験登録データでは歩行テストで改善した参加者は3人中0人と報告されています。
プラセボ対照試験でのフォリスタチン関連薬は、機能を改善することなく筋肉を肥大させた。 ACE-083はプラセボと比較して注射部位の筋体積を約9–16%増加させましたが、筋力や患者報告アウトカムに一貫した向上はもたらしませんでした。
未承認で薬物動態は不明であり、スポーツでは禁止されている。 いかなる規制当局もフォリスタチン製剤を承認しておらず、ヒトでの半減期も公表されていません。またWADAはS4.3の下でフォリスタチンを常時禁止としており、遺伝子導入はM3.1の対象となります。

出典

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フォリスタチン-344

概要