補助薬

ケトコナゾール

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ケトコナゾールはイミダゾール系抗真菌薬です。体内に吸収される経口錠（200 mg）と、皮膚や頭皮に作用し測定可能なほどには血中に吸収されない外用製品（2%クリーム、2%処方箋シャンプー、および1%一般用医薬品［OTC］シャンプー）という、二つの大きく異なる形態があります。

経口剤はまた、体内でテストステロンおよびコルチゾールを合成する酵素を阻害します。初期の使用者に女性化乳房が生じたのも、医師がクッシング症候群や前立腺がんに対して適応外使用（off-label）してきたのも、またボディビルや脱毛症の話題でこの薬が取り上げられるのも、すべてこの作用によるものです。2013年、FDA（米国食品医薬品局）は致死的な肝障害を理由に経口ケトコナゾールの適応をまれな深在性真菌感染症に限定し、同じ年にEU（欧州連合）でも抗真菌薬としての承認が一時停止されました。経口錠の添付文書（FDAラベル）には、肝毒性と薬物相互作用によるQT延長に関する枠囲み警告（boxed warning）が設けられています。

このページでは、FDAおよびEMA（欧州医薬品庁）の添付文書、規制当局の通知、ならびに臨床試験の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 イミダゾール系抗真菌薬；ステロイド合成シトクロムP450酵素阻害薬
剤形（米国） 経口200 mg錠（ジェネリック；先発品Nizoral錠は販売中止）；2%クリームおよび2%シャンプー（処方箋医薬品）；1%シャンプー（OTC、Nizoral Anti-Dandruff）
経口剤の適応（米国） ブラストミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、クロモミコーシス、パラコクシジオイデス症（他の抗真菌薬が無効または忍容できない場合のみ）
添付文書上の経口用量 200 mgを一日一回、効果不十分な場合は400 mgを一日一回に増量
半減期（経口剤添付文書） 二相性：最初の10時間は約2時間、その後は約8時間
ホルモンへの作用（添付文書） テストステロンを低下させる（800 mg/日で低下、1600 mg/日で消失）；400 mg/日以上で副腎皮質ステロイド分泌を低下させる
枠囲み警告（経口剤） 死亡および肝移植を含む肝毒性；薬物相互作用によるQT延長
外用剤の吸収 数か月間のシャンプー使用後も血漿中に検出されず（添付文書）
EUでの位置づけ 2013年に経口抗真菌薬としての使用を一時停止；2014年にクッシング症候群に対してKetoconazole HRA錠を承認
WADAでの位置づけ 2026年禁止表に明記なし

概要

ケトコナゾールは化学式C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄、分子量531.44の合成イミダゾール化合物です（ケトコナゾール錠添付文書）。本薬は二つの鏡像異性体（エナンチオマー）のラセミ混合物です。そのうちの一つである2S,4Rエナンチオマーは、クッシング症候群治療薬レボケトコナゾール（Recorlev）として単独で販売されています（Creemers et al., JCEM 2021）。米国におけるケトコナゾールの最初の承認は1981年です（Recorlev添付文書）。

真菌を殺す仕組み

ケトコナゾールは、真菌が細胞膜の主要ステロールであるエルゴステロールを作るために必要なシトクロムP450酵素、ラノステロール14α-デメチラーゼを阻害します。エルゴステロールがなくなると細胞膜が脆弱になります（錠剤添付文書）。頭皮においては、シャンプーはフケや脂漏性皮膚炎に関連するマラセチア（Malassezia）属酵母を減らすことで作用すると考えられています（2%シャンプー添付文書）。

テストステロンとコルチゾールを阻害する仕組み

同じ種類のP450酵素は、ヒトのステロイドホルモンも合成しています。ケトコナゾールはそのうちの複数を阻害します。

酵素段階 通常の役割 根拠
側鎖切断酵素（コレステロールからプレグネノロン） すべてのステロイドホルモン合成の最初の段階 in vitroで副腎ミトコンドリアにおいて阻害（Loose et al., J Clin Invest 1983）
11β-ヒドロキシラーゼ 主要なグルココルチコイドに至る最終段階 in vitroで単離副腎細胞において阻害（Loose et al.）
17α-ヒドロキシラーゼおよび17,20-リアーゼ（デスモラーゼ） テストステロンなどのアンドロゲンに至る段階 ラット精巣標本において阻害（Sikka et al., Endocrinology 1985）

ヒトでは、患者二名に女性化乳房（男性における乳房組織の発育）が生じたことで初めてこの作用が注目されました。男性ボランティアにおいて、200、400、または600 mgの単回投与により血清テストステロンが著明に低下し、薬物濃度が低下する8–24時間後にはベースラインへ向かって回復しました（Pont et al., Arch Intern Med 1982）。著者らは生体内（in vivo）で阻害からの「エスケープ（逸脱）」がみられることを指摘しており、標準的な抗真菌用量ではホルモン関連の副作用があまりみられなかった理由はこれで説明できる可能性があります。

錠剤の添付文書には、テストステロンは800 mg/日で低下し1600 mg/日で消失すること、投与中止によりベースラインに戻ること、またテストステロン低下により女性化乳房、インポテンツ、乏精子症（精子数の減少）が現れることがあると記載されています。副腎皮質ステロイド分泌は400 mg/日以上で低下し、添付文書では他のアゾール系薬剤にはみられない作用とされています。

薬物動態

経口錠

ケトコナゾール錠の添付文書（DailyMed）による値は以下のとおりです。

パラメータ 値
200 mg食後服用時の最高血中濃度 1–2時間後に約3.5 mcg/mL
胃酸の必要性 あり；酸性でのみ溶解する弱塩基。オメプラゾール併用後はバイオアベイラビリティが17%に低下（非ダイエットコーラとともに服用した場合は65%）
タンパク結合率 約99%、主にアルブミンに結合
脳脊髄液 ごく微量しか到達しない
代謝 主にCYP3A4により不活性代謝物へ代謝
消失半減期 最初の10時間は約2時間、その後は約8時間
排泄 約57%が糞中（胆汁経由）；約13%が尿中、2–4%が未変化体

短い半減期はホルモンのデータとも一致します。1982年のボランティア試験では、各投与後にテストステロンが低下し、薬物濃度が下がるにつれて回復しました（Pont et al. 1982）。

外用製品

添付文書の試験では、外用ケトコナゾールは測定可能な血中濃度には達していません。

  • 2%シャンプー： 6か月間にわたり週4–10回洗髪した患者39名、および3–26か月間にわたり週2–3回洗髪した患者33名の血漿中で検出されず（2%シャンプー添付文書）。
  • 2%クリーム： ボランティアの胸部、背部、腕への一回の塗布後、72時間にわたり血中で検出されず（検出限界5 ng/mL）（2%クリーム添付文書）。

錠剤でみられるホルモンおよび肝臓への作用が外用には当てはまらないのはこのためです。クリームの添付文書には、肝炎および高用量でのテストステロン・コルチゾール反応の低下は「外用ケトコナゾールでは認められていない」と記載されています。

承認されている医療用途

経口錠（抗真菌薬）

2013年7月以降、米国の添付文書ではケトコナゾール錠の適応は五つの深在性（全身性）真菌感染症（ブラストミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、クロモミコーシス、パラコクシジオイデス症）に限定されており、かつ他の治療が無効または忍容できない患者に限られています。爪白癬、皮膚糸状菌症、カンジダ（Candida）感染症は適応外であり、また脳脊髄液への移行が不良であるため真菌性髄膜炎には使用すべきではないとされています（錠剤添付文書）。

添付文書上の成人用量は一日一回200 mgで、効果不十分な場合は一日一回400 mgに増量し、深在性感染症では通常6か月間投与します。副腎への影響があるため、一日200–400 mgの範囲を超えるべきではないと記載されています。

外用製品

製品 添付文書上の適応 添付文書上の用法
2%クリーム（処方箋医薬品） 体部白癬、股部白癬、足白癬；癜風；皮膚カンジダ症；脂漏性皮膚炎 一日一回、2週間（足白癬では6週間）；脂漏性皮膚炎では一日二回、4週間（クリーム添付文書）
2%シャンプー（処方箋医薬品） 癜風 単回塗布し、5分間置いてから洗い流す（シャンプー添付文書）
1%シャンプー（OTC） フケに伴う落屑、鱗屑、かゆみ 12歳以上において3–4日ごとに最長8週間、その後は必要に応じて使用（Nizoral Anti-Dandruff添付文書）

脱毛症はいずれのケトコナゾール製品においても承認された適応ではありません。

クッシング症候群

クッシング症候群はコルチゾールが慢性的に高値となる疾患です。ケトコナゾールはコルチゾール合成を阻害するため、そのコントロール目的で古くから適応外使用されてきました。米国の錠剤添付文書には、クッシング症候群および進行前立腺がんに対する使用はFDA未承認であり、安全性および有効性は確立されていないと明記されています。

EUでは、2013年の承認一時停止の際にも、管理された条件下でクッシング症候群患者に経口ケトコナゾールを供給し続けることが各国当局に認められました（EMA referral）。2014年11月、EUは成人および12歳超の青年における内因性クッシング症候群に対してKetoconazole HRA 200 mg錠を承認しました（EMA, Ketoconazole HRA）。

米国では、単一エナンチオマーであるレボケトコナゾール（Recorlev）が、手術が選択肢とならないか手術で治癒しなかった成人のクッシング症候群における内因性高コルチゾール血症に対して2021年12月30日に承認されました（Drugs@FDA, NDA 214133）。用量は一日二回150 mgから最大で一日二回600 mgまでであり、肝毒性およびQT延長に関する独自の枠囲み警告が設けられています（Recorlev添付文書）。

規制上の位置づけ

日付 規制当局 措置
2013年7月25日 EMA（CHMP） 真菌感染症に対しては肝障害リスクが有益性を上回ると結論づけ、EU内のすべての経口ケトコナゾールの販売承認一時停止を勧告（EMA referral）
2013年7月26日 FDA Nizoral錠を代替薬がないか忍容できない場合の風土病性真菌症に限定；皮膚および爪の適応を削除；枠囲み警告を改訂；肝疾患の禁忌および副腎不全の警告を追加（FDA Drug Safety Communication）
2013年10月11日 欧州委員会 承認一時停止に関するEU全域での法的拘束力のある決定
2014年11月 欧州委員会 クッシング症候群に対してKetoconazole HRAを承認
2021年12月30日 FDA クッシング症候群に対してRecorlev（レボケトコナゾール）を承認

両規制当局とも、外用剤（クリーム、シャンプー、ゲル）は対象外であると明言しました。FDAは外用剤について「肝障害、副腎の問題、または薬物相互作用との関連は認められていない」と述べ、EMAもこれらの製品から体内に吸収される量はごくわずかであると指摘しました。先発品のNizoral錠（NDA 018533）は米国では販売中止として登録されていますが、ジェネリックの200 mg錠は処方箋医薬品として引き続き入手可能です（Drugs@FDA）。

ケトコナゾールは米国において規制物質ではありません。また、WADA 2026年禁止表にも記載されていません。

研究でわかっていること

クッシング病（経口ケトコナゾール）

最大規模の研究は、クッシング病（下垂体腫瘍によるクッシング症候群）に対してケトコナゾール単剤で治療された患者200名を対象としたフランスの後ろ向き調査です（Castinetti et al., JCEM 2014）。

評価項目 結果
最終追跡時点で尿中遊離コルチゾールが正常化 患者の49.3%
50%以上低下（正常化には至らず） 25.6%
変化なし 25.4%
最終用量の中央値 600 mg/日
忍容性不良による中止 患者41名（20.5%）
軽度の肝酵素上昇（基準値の5倍未満） 13.5%
高度の肝酵素上昇（基準値の5倍超） 2.5%
劇症肝炎（致死的肝炎） 観察されず

対照群のない後ろ向き研究であるため正確な有効性の数値は出せませんが、クッシング病でコルチゾールを下げるために用いられる用量が抗真菌薬としての用量範囲を大きく上回っていることがわかります。

レボケトコナゾールの臨床試験

Recorlevの承認は二件の第3相試験によって裏づけられました。

試験 デザイン 主な結果
SONICS（Fleseriu et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2019） 非盲検、単群、n = 94；一日二回150–600 mg 6か月間の維持期の終了時点で、用量増量なしに平均尿中遊離コルチゾールが正常化した割合は31%。ALTが基準値の3倍を超えたのは11%；患者2名でQTcFが500 msを超えた
LOGICS（Pivonello et al., Pituitary 2022） ランダム化治療中止試験、ランダム化 n = 44 コルチゾール管理が失われた割合は、プラセボ切り替え群95.5% vs 実薬継続群40.9%（差 −54.5%、95% CI −75.7〜−27.4）

Recorlevの添付文書では、各臨床試験全体で患者の13%に薬物性肝障害（ALTまたはASTが基準値の3倍超）が報告されています（Recorlev添付文書）。

前立腺がん（歴史的、適応外使用）

アンドロゲン産生を低下させることから、かつて進行前立腺がんに対して高用量ケトコナゾールが使用されました。錠剤の添付文書には、転移性前立腺がんの男性350名を対象とした試験において、1200 mg/日の開始から二週間以内に11名が死亡したことが報告されています。死亡が薬剤、副腎不全、原疾患のいずれによるものかを判別することはできませんでした（錠剤添付文書）。

男性型脱毛症における外用ケトコナゾール

男性型脱毛症（AGA）はDHTによって引き起こされます。第一選択薬はフィナステリド、デュタステリド、およびミノキシジルです。ケトコナゾールシャンプーは、頭皮の酵母菌や炎症が毛包の損傷に関与しているという仮説のもと、補助療法として研究されてきました。外用ケトコナゾールは血中で検出されないため、効果があるとすれば局所的なものであり、全身のテストステロン低下によるものではありません。

根拠は限られています。

  • Piérard-Franchimont et al., 1998. この小規模試験では、2%ケトコナゾールシャンプーと薬効成分を含まないシャンプーを、2%ミノキシジルの併用ありまたはなしで比較しました。毛髪密度、毛径、および成長期（アナゲン期）にある毛包の割合は、ケトコナゾールでもミノキシジルと同程度に改善し、頭皮の皮脂も減少したようにみえました。著者らは臨床的意義を確認するにはより大規模な対照試験が必要であると述べました（Dermatology 1998）。
  • Khandpur et al., 2002. 男性100名を一年間追跡した非盲検ランダム化試験において、フィナステリド1 mgと2%ケトコナゾールシャンプーの併用群（わずか10名）は、フィナステリド＋ミノキシジル併用群に次いで二番目の成績を示し、フィナステリド単独群およびミノキシジル単独群を上回りました。ただし盲検化されておらず、ケトコナゾール群の人数は極めて少数でした（J Dermatol 2002）。
  • Fields et al., 2020 システマティックレビュー。 確認されたのは五件のヒト試験（計318名の参加者）と二件のマウス試験のみでした。ヒト試験では毛幹径の増大と一定の臨床的改善が報告されました。著者らは外用ケトコナゾールを「有望」としつつも、ランダム化比較試験が必要であると結論づけました（Dermatol Ther 2020）。

ガイドラインもこの状況を反映しています。2025年のカナダのデルファイ法コンセンサスでは、ケトコナゾールシャンプーは治療レジメンの一部として「ほぼ合意に基づく推奨」グループに位置づけられており、経口および外用フィナステリド、デュタステリド、ミノキシジルを含む十分に推奨される七つの治療法の下位に置かれています（Landells et al., J Cutan Med Surg 2025）。

一方、承認されている適応症に対する根拠ははるかに強力です。40件のランダム化試験（患者4,566名）のシステマティックレビューでは、脂漏性皮膚炎で63–90%、癜風で71–89%の有効率が報告されています（Choi et al., J Dermatolog Treat 2019）。

副作用とリスク

枠囲み警告：肝毒性（経口剤）

錠剤の添付文書は、経口ケトコナゾールにより死亡や肝移植を要する症例を含む重篤な肝毒性が発生しており、危険因子のない人にも生じたことがあると警告しています。短期間の高用量投与でも長期間の低用量投与でも発生しており、再投与による再発もみられています（錠剤添付文書）。添付文書では以下の対応が求められています。

  • ベースライン時の肝機能検査（GGT、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、ビリルビン、PT/INR）およびウイルス性肝炎の検査。
  • 治療中の毎週のALT測定。
  • ALTが基準値上限を超えた場合もしくはベースラインから30%以上上昇した場合、または症状が現れた場合の投与中止。
  • 禁酒、および可能な限り他の肝毒性薬剤を避けること。

ケトコナゾールは急性または慢性肝疾患のある患者には禁忌です。英国の経口抗真菌薬使用者69,830名のコホート研究では、ケトコナゾールによる急性肝障害の発生率は100,000人月あたり134.1であり、非使用者に対する相対リスクは228（95% CI 33.9–933.0）と、検討された抗真菌薬の中で最も高値でした（García Rodríguez et al., Br J Clin Pharmacol 1999）。

枠囲み警告：QT延長および薬物相互作用（経口剤）

ケトコナゾールはCYP3A4およびP-糖タンパク質の強力な阻害薬であるため、他の多くの薬剤の血中濃度を上昇させます。200 mgを一日二回、3–7日間投与した際、QTc間隔が最大平均で約6–12 ms延長しました（錠剤添付文書）。トルサード・ド・ポアントなどの致死性不整脈のリスクがあるため、以下の薬剤との併用は禁忌です。

  • ドフェチリド、キニジン、ジソピラミド、ドロネダロン、ラノラジン。
  • ピモジド、ルラシドン、シサプリド、メサドン。

また添付文書では、経口ミダゾラム、トリアゾラム、アルプラゾラム、シンバスタチン、ロバスタチン、麦角アルカロイド、イリノテカン、フェロジピン、ニソルジピン、トルバプタン、エプレレノン、およびコルヒチンも併用禁忌としています。添付文書に挙げられているその他の相互作用例は以下のとおりです。

相互作用薬 添付文書の記載内容
シロリムス 最高血中濃度が4.3倍、AUCが10.9倍に上昇
シサプリド AUCが平均8倍に上昇
トルバプタン 曝露量が5倍に上昇
シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル 相互作用薬として記載；バルデナフィルは5 mgの単回投与を超えないこと
ブデソニド、デキサメタゾン、フルチカゾン ステロイド血中濃度が上昇；フルチカゾンは全身性コルチコステロイド作用のリスクを有益性が上回らない限り推奨されない
胃酸抑制薬（PPI、H2ブロッカー、制酸薬） ケトコナゾールの吸収が低下
強力なCYP3A4誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン） ケトコナゾール血中濃度が低下；併用は推奨されない

ホルモンへの作用（経口剤）

  • テストステロン低下： 200–400 mg/日を超える用量での女性化乳房、勃起不全、乏精子症、無精子症（錠剤添付文書）。
  • 副腎不全： 400 mg/日以上でコルチゾール分泌が低下します。添付文書では、副腎機能が境界域にある人や、大手術や集中治療などの長期ストレス下にある人では副腎機能をモニタリングするよう勧告しています。症状には倦怠感、脱力感、めまい、悪心、嘔吐などがあります。

その他の経口剤の副作用

患者向け医薬品ガイドで最も一般的な副作用として挙げられているのは、悪心、頭痛、下痢、腹痛、肝機能検査値異常です。初回投与後にアナフィラキシーが報告されています。ラットでは80 mg/kg/日で四肢奇形を引き起こし、また母乳中へ移行するため、添付文書では服用中の授乳を控えるよう記載されています。

外用製品

外用剤の副作用は主に局所的なものです。2%シャンプーの11件の二重盲検試験（患者264名）では、抜け毛の増加および皮膚刺激感がそれぞれ1%未満に生じました。市販後報告には毛髪の変色、毛質の異常、接触皮膚炎、血管性浮腫、脱毛が含まれます（2%シャンプー添付文書）。クリームの臨床試験では、プラセボ群の2.4%に対し、患者905名中5.0%に刺激感、かゆみ、ヒリヒリ感が報告されました。クリームには亜硫酸ナトリウムが含まれており、亜硫酸塩に過敏な人（特に喘息患者）ではアレルギー反応を引き起こすことがあります（2%クリーム添付文書）。

「ケトコナゾールシャンプーがDHTを下げる」という説について。 この主張は経口剤と外用剤を混同しています。経口ケトコナゾールは高用量でテストステロン産生を阻害します。しかしシャンプーは数か月使用しても血中で検出されず、体内のテストステロンやDHTを低下させるという根拠はありません。脱毛に対する作用があるとすれば局所的なものである可能性が高く、その根拠も依然として弱いものです。

要点

  • 一つの名称に二つの薬。 経口ケトコナゾールは重篤なリスクを伴う全身性の酵素阻害薬です。外用ケトコナゾール（クリーム、1%および2%シャンプー）は測定可能なほどには吸収されず、副作用は主に局所的なものです。
  • 経口使用は厳しく制限されている。 2013年以降、米国の添付文書では錠剤は他の治療がすべて無効なまれな深在性真菌感染症に限定されており、EUでは肝障害リスクが有益性を上回るとして経口抗真菌薬としての使用が一時停止されました。
  • テストステロンとコルチゾールを阻害する。 男性では200–600 mgの単回投与でテストステロンが低下しました。添付文書では800 mg/日でテストステロンが低下し、400 mg/日以上でコルチゾール分泌が低下し、その結果として女性化乳房、インポテンツ、副腎不全が生じうると記載されています。
  • ホルモン作用を利用した主な用途はクッシング症候群。 フランスの患者200名の約半数が中央値600 mg/日でコルチゾール正常化を達成しました。EUは2014年にKetoconazole HRAを承認し、米国は2021年に単一エナンチオマーのレボケトコナゾール（Recorlev）を承認しましたが、いずれも肝毒性とQT延長の警告を伴います。
  • 脱毛症に対する根拠は乏しい。 主に対照群のない小規模研究から、2%シャンプーがフィナステリドやミノキシジルの補助として役立つ可能性が示唆されていますが、大規模なランダム化試験では検証されていません。

出典

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