ビタミンB12(コバラミン)は、必須の水溶性ビタミンで、赤血球、DNA、神経を包む脂質の鞘であるミエリンを作るために体が必要とします。人は、動物性食品、強化食品、サプリメント、医薬品からしか摂取できません。欠乏すると、巨赤芽球性貧血(大きくて未熟な赤血球ができる貧血)と、治療しないと永続的になりうる神経障害が生じます。
B12は、市販のサプリメントのほか、処方箋が必要な注射剤、点鼻スプレー、シアン中毒に対する高用量の解毒薬としても販売されています。注射剤は、悪性貧血など、吸収不良による欠乏症に対して承認されています。B12の注射は、正常な値の人が「エネルギー」や運動パフォーマンスのために使うこともあります。対照試験では、その用途に利益があることは示されていません。
このページは、米国アカデミーズの食事摂取基準の報告書、FDAの添付文書、臨床試験が報告している内容をまとめたものです。教育目的のみを意図しており、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | 水溶性ビタミン;コバルトを含むコバラミン |
| 製品中の形態 | シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン |
| 成人の推奨量(RDA)(IOM 1998) | 2.4 µg/日;妊娠中は2.6 µg/日;授乳中は2.8 µg/日 |
| 上限量 | 設定なし;IOMは、上限量を設定するのに十分な有害性のエビデンスはないと判断した |
| 米国の処方箋医薬品 | シアノコバラミン注射液 1,000 µg/mL(筋肉内または深部皮下);ヒドロキソコバラミン注射液 1,000 µg/mL(筋肉内);Nascobal点鼻スプレー 500 µg;Cyanokit 5 g 静脈内、シアン中毒に対して |
| 添付文書上の維持量(悪性貧血) | シアノコバラミン 100 µgを筋肉内に毎月、生涯にわたって |
| 半減期 | 単一の値はない。注射したシアノコバラミンは1時間以内にピークに達し、100–1,000 µg投与量の50–98%が48時間以内に尿中に現れることがある。体内の貯蔵量は毎日0.1–0.2%の速さで入れ替わる |
| 主な作用機序 | メチオニンシンターゼとメチルマロニルCoAムターゼの補因子 |
| WADAでの位置づけ | 2026年禁止表には記載されていない;12時間あたり100 mLを超える静脈内点滴は禁止方法 |
概要
「ビタミンB12」は、コバラミンというファミリーの総称です。いずれも、コリン環の内側にコバルト原子を一つ抱えており、コバルトに結合する基だけが異なります(IOM 1998)。細胞の中でB12は、二つの補酵素として働きます。
- メチルコバラミン:メチオニンシンターゼが、ホモシステインをメチオニンに変えるのに必要とします(この反応は葉酸の再利用も担います)。
- アデノシルコバラミン:メチルマロニルCoAムターゼが、メチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変えるのに必要とします。
B12が不足すると、ホモシステインとメチルマロン酸(MMA)が血中に蓄積します。このため、この二つの指標が欠乏の確認に使われます。
製品に含まれる主な形態は次のとおりです。
| 形態 | 分子式 | 分子量 | 使用される場所 |
|---|---|---|---|
| シアノコバラミン | C₆₃H₈₈CoN₁₄O₁₄P | 1,355.4 g/mol | 米国の注射剤、Nascobal;従来のサプリメントの形態 |
| ヒドロキソコバラミン | C₆₂H₈₉CoN₁₃O₁₅P | 1,346.4 g/mol | 筋肉内注射;Cyanokit(高用量の静脈内解毒薬) |
| メチルコバラミン(メコバラミン) | C₆₃H₉₁CoN₁₃O₁₄P | 1,344.4 g/mol | サプリメント |
出典:シアノコバラミンとヒドロキソコバラミンはそれぞれのFDA添付文書(シアノコバラミン注射液;ヒドロキソコバラミン注射液)、メチルコバラミンはPubChem。
形態は重要か
シアノコバラミンは食品中には天然に存在しません。精製方法による人為的な産物として、最初に肝臓から単離されました。従来、サプリメントや医薬品に主に用いられてきたのは、他の形態より安定しているためです(Temova Rakuša et al., Molecules 2022)。
サプリメントは、メチルコバラミンやアデノシルコバラミンが「活性型」であり、したがって優れているという主張で販売されることがよくあります。同じ2022年のレビューは、これらの主張は「必ずしも科学的根拠に基づいていない」としています。細胞内では、四つの形態はすべて共通の中間体であるコブ(II)アラミンにまで変換され、そこから二つの補酵素へと再構築されます。シアノコバラミンでは、天然の形態と比べて、組織への保持が低く、尿中への損失が多いことを示す研究もあります。ヒドロキソコバラミンに本当の利点があるのは、B12代謝のまれな遺伝性疾患の一部に限られます。
IOMの報告書は、ヒドロキソコバラミンと比べて、シアノコバラミンは血清タンパク質との結合が弱く、より速く排泄されると指摘しています。
体内での作用
食品とサプリメントからの吸収
食品中のB12はタンパク質と結合しています。胃酸と酵素がそれを遊離させ、その後、胃の粘膜が作るタンパク質である内因子と結合します。B12と内因子の複合体は、小腸の最後の部分(末端回腸)で吸収されます(IOM 1998)。
この能動的な経路はすぐに飽和します。放射性標識したシアノコバラミンで測定すると、吸収される割合は用量が増えるにつれて低下します。
| 単回経口用量 | 保持される割合 |
|---|---|
| 1 µg | ほぼ50% |
| 5 µg | 約20% |
| 25 µg | 5%をわずかに上回る |
二つ目の受動的な経路では、内因子がなくても、大量の経口投与量の約1%が吸収されます。このため、高用量の経口錠剤は、B12を通常のように吸収できない人の欠乏症を治療できます(下記参照)。
貯蔵と入れ替わり
主な貯蔵場所は肝臓です。成人の体内の総B12量の推定値は、ほとんどが2–3 mgです。体は、毎日、貯蔵量の約0.1–0.2%を失いますが、高いほうの値は、胆汁中に分泌されたB12を再吸収できない悪性貧血の人に当てはまります(IOM 1998)。貯蔵量が毎日の損失に比べて大きいため、欠乏は通常ゆっくりと進行します。
注射したB12
| 指標 | 値 | 出典 |
|---|---|---|
| シアノコバラミンの筋肉内注射後にピークに達するまでの時間 | 1時間以内 | シアノコバラミン添付文書 |
| シアノコバラミン100または1,000 µg後の尿中への損失 | 用量の50–98%が48時間以内、大部分は最初の8時間 | シアノコバラミン添付文書 |
| 筋肉内投与量の保持率 | 50 µgまでは80–90%;100 µgでは55%;1,000 µgでは15% | Nascobal添付文書 |
| 注射部位からヒドロキソコバラミンが消失する速さ | 2.5時間で50% | ヒドロキソコバラミン添付文書 |
| ヒドロキソコバラミン500–1,000 µg後の尿中への損失 | 72時間以内に16–66% | ヒドロキソコバラミン添付文書 |
| 5–10 gの静脈内投与(Cyanokit)後の総コバラミンの半減期 | 約26–31時間 | Cyanokit添付文書 |
血中や肝臓の結合タンパク質が飽和すると、余分なB12は尿中に失われます。シアノコバラミンの添付文書は、ビタミンのほとんどが尿中に失われるため、欠乏症に静脈内投与を避けるよう医師に指示しています。
必要量と欠乏しやすい人
米国医学研究所(IOM、現在の米国医学アカデミー)は、成人の推奨量(RDA)を2.4 µg/日と定めました(IOM 1998)。RDAは、食品からの吸収率を50%と仮定しています。
| グループ | RDA |
|---|---|
| 1–3歳の小児 | 0.9 µg/日 |
| 4–8歳の小児 | 1.2 µg/日 |
| 9–13歳 | 1.8 µg/日 |
| 14歳以上 | 2.4 µg/日 |
| 妊娠中 | 2.6 µg/日 |
| 授乳中 | 2.8 µg/日 |
IOMは、50歳を超える人の10–30%に、胃酸の低下を伴う萎縮性胃炎があり、食品からのB12の遊離が妨げられていると推定しました。そのため、50歳を超える人には、タンパク質と結合していない結晶性のB12を含む強化食品やサプリメントから、RDAの大部分を摂取するよう勧めました。
IOMは、欠乏の原因として次のものを挙げています。
- 動物性食品をまったくとらない食事(厳格なビーガン)
- 悪性貧血(内因子が失われる自己免疫疾患)
- 胃切除または萎縮性胃炎
- 小腸の細菌異常増殖
- 広節裂頭条虫(魚のサナダムシ)の感染
- 末端回腸の疾患または切除
- 膵外分泌機能不全
一般的な薬の中にも、B12を低下させるものがあります(下の「相互作用」を参照)。
承認されている医療用途
シアノコバラミン注射液
添付文書の対象は、吸収不良によるB12欠乏症で、悪性貧血、消化器疾患や手術(胃切除、スプルー、小腸の細菌異常増殖など)、広節裂頭条虫症、膵臓または腸のがんが含まれます(シアノコバラミン添付文書)。妊娠、溶血、同様の状態による必要量の増加は、通常、経口サプリメントで満たせると記されています。
悪性貧血に対する添付文書上の用量は、筋肉内または深部皮下に注射します。
| 段階 | 用量 |
|---|---|
| 開始 | 100 µgを毎日、6–7日間 |
| 臨床的および網赤血球の反応がある場合 | 100 µgを隔日で7回、その後は3–4日ごとに2–3週間 |
| 維持 | 100 µgを毎月、生涯にわたって |
添付文書は、悪性貧血では経口治療は「確実ではない」としています。腸管からの吸収が正常な人については、長期の治療は経口で行うべきだとしています。
ヒドロキソコバラミン注射液
筋肉内専用のヒドロキソコバラミンの添付文書には、悪性貧血、厳格な菜食主義者とその母乳栄養児の食事性欠乏、胃や回腸の疾患による吸収不良が挙げられています(ヒドロキソコバラミン添付文書)。添付文書上の成人の用量は、30 µgを毎日5–10日間、その後は100–200 µgを毎月です。
Nascobal点鼻スプレー
Nascobal(噴霧あたりシアノコバラミン500 µg)は、神経系の障害を伴わず筋肉内療法で寛解した悪性貧血の維持、悪性貧血以外が原因の欠乏症、必要量が通常より高い場合の予防に対して承認されています(Nascobal添付文書)。開始用量は、片方の鼻孔に一噴霧を週一回で、一か月後にB12値と血球数を調べ、その後は3–6か月ごとに調べます。
Cyanokit(高用量のヒドロキソコバラミン)
Cyanokitはまったく別の用途です。ヒドロキソコバラミンはシアンと結合してシアノコバラミンとなり、尿中に排泄されます。成人の開始用量は、15分かけて静脈内点滴で5 gで、場合によっては二回目の5 gを投与します(Cyanokit添付文書)。
研究でわかっていること
欠乏症に対する経口と注射のB12
コクランレビューは、経口と筋肉内のB12を3–4か月間比較した、参加者153人の三件のランダム化試験を見つけました(Wang et al., Cochrane 2018)。
- 経口で1,000 µg/日を用いた二件の試験では、血清B12は筋肉内治療と臨床的に意味のある差はありませんでした。
- 経口で2,000 µg/日を用いた一件の試験では、血清B12は筋肉内治療より平均で680 pg/mL高くなりました(95% CI 392.7–967.3)。
- エビデンスの質は低いと評価され、症状や生活の質を報告した試験はありませんでした。
これらの試験の中で最もよく知られているものは、新たに診断された患者38人を、経口シアノコバラミン2 mgを毎日、または筋肉内1 mgを1、3、7、10、14、21、30、60、90日目に投与する群にランダムに割り付けました(Kuzminski et al., Blood 1998)。五人は葉酸欠乏であることが判明し、評価可能な患者は33人となりました。
| 指標(平均) | 経口、投与前 | 経口、4か月 | 筋肉内、投与前 | 筋肉内、4か月 |
|---|---|---|---|---|
| 血清B12(pg/mL) | 93 | 1,005 | 95 | 325 |
| メチルマロン酸(nmol/L) | 3,850 | 169 | 3,630 | 265 |
| ホモシステイン(µmol/L) | 37.2 | 10.6 | 40.0 | 12.2 |
血球数と神経症状は、どちらの群でも速やかに、同じように改善しました。4か月の時点で、経口群では血清B12が有意に高く、MMAが低くなりました。
メトホルミンに関連した欠乏
2型糖尿病の第一選択薬であるメトホルミンは、B12を低下させます。添付文書は、その原因として、B12と内因子の複合体の吸収が妨げられている可能性を挙げています(メトホルミン添付文書)。29週間の試験では、値が正常だった患者の約7%が基準値を下回りました。添付文書は現在、B12を2–3年ごとに、血球数を毎年測定するよう勧めています。
二件の長期研究が、この影響を数値で示しています。
| 研究 | デザイン | B12に関する主な所見 |
|---|---|---|
| HOME試験(de Jager et al., BMJ 2010) | RCT、インスリンで治療中の2型糖尿病患者390人;メトホルミン850 mgを一日三回対プラセボ、4.3年間 | B12はプラセボと比べて19%低下(95% CI −24%〜−14%)。欠乏(150 pmol/L未満)は7.2パーセントポイント多く(95% CI 2.3–12.1)、4.3年間での有害必要数は13.8 |
| DPP/DPPOS(Aroda et al., JCEM 2016) | 糖尿病予備群を対象とした試験の副次解析;メトホルミン850 mgを一日二回対プラセボ、その後は非盲検でメトホルミン;追跡は13年まで | B12低値(≤ 203 pg/mL):5年時点で4.3%対2.3%;13年時点で7.4%対5.4%(有意ではない)。低値または境界域(≤ 298 pg/mL):5年時点で19.1%対9.5%、13年時点で20.3%対15.6% |
DPPOSでは、メトホルミンを使用した年数が一年増えるごとに、B12欠乏のオッズが13%上昇しました(OR 1.13、95% CI 1.06–1.20)。神経障害は、B12が低いメトホルミン使用者でより多く見られました。HOME試験では、欠乏になった患者のホモシステインが高くなっていました。
欠乏していない人におけるエネルギーとパフォーマンス
B12の注射は、一部の運動選手、特に持久系の競技で使われています(Krzywański et al., Nutrients 2020)。その根拠は、B12は赤血球を作るのに必要であり、重度のB12欠乏や葉酸欠乏は実際に貧血を起こして持久力を低下させるというものです(Lukaski, Nutrition 2004)。問題は、すでに値が十分な人に追加のB12が役立つかどうかです。
対照を置いたエビデンスは、役立たないことを示しています。
- 注射の試験。 二重盲検試験で、貧血のない若い男性31人(18.7–20.8歳)が、シアノコバラミン1 mgまたはプラセボの注射を、週三回、6週間受けました。身体的なパフォーマンス能力のいずれの指標にも、群間の有意差はありませんでした(Tin-May-Than et al., Br J Nutr 1978)。
- ビタミンとパフォーマンスのレビュー。 米国農務省(USDA)のレビューは、十分な食事をとっている人では、ビタミンやミネラルのサプリメントはパフォーマンスの指標を改善しないと結論づけました(Lukaski 2004)。
- エリート選手での使用。 ポーランドの陸上競技選手243人(6年間で血液サンプル1,131件)のうち、34%がB12注射を使用していると報告し、持久系の種目でより多く見られました。血清B12の平均は739 pg/mLで、欠乏していた選手はいませんでした(Krzywański et al. 2020)。ヘモグロビンはB12とともに約400 pg/mLまでしか上昇せず、700 pg/mL以上では変化しませんでした。この研究は観察研究であり、注射を検証したものではありません。
薬物動態もこの考えとは相容れません。1,000 µgの筋肉内投与量のうち保持されるのは約15%にすぎず、大量の注射の多くは数時間以内に尿中に現れます(Nascobal添付文書;シアノコバラミン添付文書)。B12の状態が正常な人で、B12の注射がエネルギー、疲労、脂肪の減少、運動パフォーマンスを改善することを示したランダム化試験は見つかりませんでした。
「エネルギーのためのB12」について。 疲れは、B12欠乏の実際の症状です。欠乏が貧血を起こすためです。したがって、本当の欠乏を是正すれば、エネルギーを回復できます。だからといって、追加のB12が正常以上のエネルギーを加えるという意味ではありません。貧血のない男性を対象とした、対照を置いた注射の試験では、パフォーマンスへの影響は認められませんでした。
副作用とリスク
食品とサプリメントから
IOMは、健康な人では、食品やサプリメントからB12を過剰に摂取しても有害な影響は認められなかったため、耐容上限量を設定しませんでした(IOM 1998)。大量の経口投与量のうち吸収されるのはごく一部であり、これが毒性が低い理由かもしれません。以前の報告には、高用量の注射B12(0.5–5 mg)とざ瘡(にきび)を関連づけたものがありました。これらの症例は主にヒドロキソコバラミンに関するもので、製品中のヨウ素の混入が原因だった可能性があります。
注射の警告(添付文書)
シアノコバラミンとヒドロキソコバラミンの添付文書は、次のリスクを挙げています(シアノコバラミン添付文書;ヒドロキソコバラミン添付文書)。
- アナフィラキシー。 注射したB12の後に、アナフィラキシーショックと死亡が報告されています。シアノコバラミンの添付文書は、過敏症が疑われる人には、皮内テスト用量を投与することを勧めています。コバルトやB12への過敏症は禁忌です。
- レーバー病。 早期のレーバー遺伝性視神経萎縮症の患者がシアノコバラミンで治療されたところ、重度で急速な視神経萎縮が生じました。
- 低カリウム。 重度の巨赤芽球性貧血を集中的に治療すると、低カリウム血症と突然死が起こることがあります。最初の48時間は、カリウムを注意深く観察すべきです。
- 治療初期の影響。 治療の初期に、肺水腫と心不全、末梢血管の血栓症、血小板増多症が起こることがあります。
- 真性多血症。 B12欠乏はこの血液疾患を隠すことがあり、治療によって顕在化することがあります。
- 軽微な反応。 軽度で一過性の下痢、かゆみ、発疹、全身がむくんだような感じ、注射部位の痛み。
- ベンジルアルコール。 複数回投与用のバイアルにはベンジルアルコールが含まれており、早産児での致死的な「ガスピング症候群」との関連が指摘されています。
葉酸によるマスキング
葉酸は、B12欠乏による貧血は改善できますが、神経障害は改善できません。どちらの添付文書も、B12欠乏を葉酸だけで治療すると、不可逆的な神経障害が進行する可能性があると警告しています。シアノコバラミンの添付文書は、欠乏が3か月を超えて続くと、脊髄に永続的な変性病変が生じることがあると記しています。
腎疾患における高用量のビタミンB群
DIVINe試験では、糖尿病性腎疾患の患者238人が、葉酸2.5 mg、ビタミンB6 25 mg、B12 1 mgを含む錠剤を毎日、またはプラセボを受けました(House et al., JAMA 2010)。36か月の時点で、腎機能(GFR)はビタミン群でより大きく低下しました。低下は16.5対10.7 mL/min/1.73 m²でした(平均差 −5.8、95% CI −10.6〜−1.1)。心臓発作、脳卒中、血行再建、死亡を合わせた複合評価項目も、より多く見られました(HR 2.0、95% CI 1.0–4.0)。配合した設計であるため、その影響をB12だけに帰することはできません。
高用量の静脈内ヒドロキソコバラミン
解毒薬としての用量では、Cyanokitは皮膚と尿を赤く変色させます。添付文書は、重篤な反応として、アレルギー反応、腎障害(尿中のシュウ酸結晶を含む)、血圧の上昇を挙げています(Cyanokit添付文書)。
相互作用
| 薬または要因 | 影響 | 出典 |
|---|---|---|
| メトホルミン | 血清B12を低下させる;添付文書は2–3年ごとにB12を確認するよう勧めている | メトホルミン添付文書 |
| プロトンポンプ阻害薬(2年以上分の処方) | 症例25,956件の症例対照研究で、欠乏との関連(OR 1.65、95% CI 1.58–1.73) | Lam et al., JAMA 2013 |
| H2ブロッカー(2年以上分の処方) | 同じ研究でOR 1.25(95% CI 1.17–1.34) | Lam et al. 2013 |
| コルヒチン、パラアミノサリチル酸、2週間を超える多量の飲酒 | B12の吸収不良を起こすことがある | シアノコバラミン添付文書 |
| クロラムフェニコール | B12に対する血液の反応を鈍らせることがある | Nascobal添付文書;ヒドロキソコバラミン添付文書 |
| ほとんどの抗菌薬、メトトレキサート、ピリメタミン | B12および葉酸の血液検査を無効にすることがある | シアノコバラミン添付文書 |
法的位置づけと品質
米国では、B12の注射とNascobalは処方箋(「Rx only」)が必要な製品であり、経口B12はサプリメント(栄養補助食品)として販売されています。FDAは、サプリメントに添加するB12について、表示量の100%以上が含まれていることを求めていますが、上限は設けていません。製造業者は、保管中の分解を補うために、過剰に添加することがよくあります(Temova Rakuša et al. 2022)。
B12は、光や一部の混合物の中で不安定です。同じレビューは、ビタミンB群の注射液を調べた研究について述べており、六製品のうち四製品で、B12の含有量が表示量の5%から80%の間であり、保管中にさらに損失が生じていました。どちらの注射剤の添付文書も、遮光するよう記しています。
運動選手にとって、ビタミンB12はWADA 2026年禁止表に記載されていません。しかし、12時間あたり合計100 mLを超える静脈内点滴または注射は、病院での正当な治療、手術、臨床診断のための検査として受ける場合を除き、禁止方法(M2.2)です。この規則は、含まれているものにかかわらず、ビタミンの「点滴」に適用されます。
要点
- 必須ですが、必要なのはごく少量です。 成人のRDAは2.4 µg/日です。欠乏すると、貧血と、永続的になりうる神経障害が生じます。
- 注射は吸収不良を治療します。 添付文書は、筋肉内のシアノコバラミン(悪性貧血では100 µgを毎月、生涯にわたって)とヒドロキソコバラミンを承認しています。試験では、高用量の経口B12(1–2 mg/日)は、注射と同じように欠乏を是正しました。
- 形態は、宣伝が示唆するほど重要ではありません。 すべての形態は、細胞内で同じ中間体に変換されます。メチルコバラミンが優れているという主張は、十分に裏づけられていません。
- メトホルミンはB12を低下させます。 4.3年間のRCTで、メトホルミンはプラセボと比べてB12を19%低下させました。添付文書は、2–3年ごとにB12を確認するよう勧めています。
- 値が正常な人への効果は証明されていません。 二重盲検の注射試験では、パフォーマンスへの影響は認められず、1,000 µgの注射の大部分は尿中に失われます。
- 毒性は低いものの、リスクがないわけではありません。 経口摂取に上限量は設定されていません。注射にはまれにアナフィラキシーのリスクがあり、重度の貧血の治療初期にはカリウムのモニタリングが必要です。
出典
- Institute of Medicine. Vitamin B12. In: Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: National Academies Press; 1998:306–356. doi:10.17226/6015. NAP.
- Hikma Pharmaceuticals USA. Cyanocobalamin injection, USP, prescribing information. DailyMed.
- Actavis Pharma. Hydroxocobalamin injection USP, prescribing information. DailyMed.
- Par Health USA. Nascobal (cyanocobalamin) nasal spray, prescribing information. DailyMed.
- BTG International. Cyanokit (hydroxocobalamin) for injection, prescribing information. DailyMed.
- Laurus Labs. Metformin hydrochloride tablets and extended-release tablets, prescribing information. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Mecobalamin, PubChem CID 60196341. PubChem.
- Temova Rakuša Ž, Roškar R, Hickey N, Geremia S. Vitamin B12 in foods, food supplements, and medicines—a review of its role and properties with a focus on its stability. Molecules. 2022;28(1):240. PubMed.
- Wang H, Li L, Qin LL, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3(3):CD004655. PubMed.
- Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998;92(4):1191–1198. PubMed.
- de Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340:c2181. PubMed.
- Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. PubMed.
- Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435–2442. PubMed.
- Tin-May-Than, Ma-Win-May, Khin-Sann-Aung, Mya-Tu M. The effect of vitamin B12 on physical performance capacity. Br J Nutr. 1978;40(2):269–273. PubMed.
- Lukaski HC. Vitamin and mineral status: effects on physical performance. Nutrition. 2004;20(7-8):632–644. PubMed.
- Krzywański J, Mikulski T, Pokrywka A, et al. Vitamin B12 status and optimal range for hemoglobin formation in elite athletes. Nutrients. 2020;12(4):1038. PubMed.
- House AA, Eliasziw M, Cattran DC, et al. Effect of B-vitamin therapy on progression of diabetic nephropathy: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;303(16):1603–1609. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.