5-Amino-1MQ（5-amino-1-methylquinolinium）は、ニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ（NNMT）という酵素を阻害する、実験段階の低分子化合物です。テキサス大学医学部ガルベストン校（University of Texas Medical Branch）の研究グループが、肥満と加齢に伴う筋肉量の減少に対する研究用化合物、また医薬品候補の手がかりとして、2017年に開発しました。ステロイドでも、SARMでも、ペプチドでもありません。
最も重要な事実は、5-amino-1MQのヒトでの試験は、発表も登録もされていないという点です。作用について知られていることはすべて、細胞培養、マウス、ラットの研究によるもので、そのほとんどは一つの研究グループと、その創設者が立ち上げた企業によるものです。
このページでは、発表されている実験室および動物での研究の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | 低分子NNMT阻害薬（メチルキノリニウム） |
| 開発段階 | 前臨床；ClinicalTrials.govにヒトでの試験は見つからない |
| 化学式 / 分子量 | C₁₀H₁₁N₂⁺（常に電荷をもつカチオン）、159.2 g/mol |
| 効力 | 生化学的測定でNNMTに対するIC50 ≈ 1.2 µM |
| 検討された投与経路 | マウスでは皮下注射；ラットとマウスでは静脈内および経口 |
| 半減期 | ヒトのデータなし。ラットでは3.8時間（静脈内）、6.9時間（経口）；マウスでは経路により6.3〜14.8時間 |
| 経口バイオアベイラビリティ | ラットで38.4%；マウスで3.5% |
| 米国での位置づけ | 承認された医薬品ではない；規制物質には指定されていない |
| WADAでの位置づけ | 明記されていない；S0（未承認物質）に該当 |
概要
NNMTは、脂肪、肝臓、骨格筋などの組織で働く酵素です。S-アデノシルメチオニン（SAM：体内の主なメチル基供与体）を使ってニコチンアミド（ビタミンB3の一種）にメチル基を付加し、1-メチルニコチンアミド（1-MNA）を生成します。ニコチンアミドは、エネルギー代謝の中心となる補酵素NAD+の構成要素であるため、NNMTの活性が高いと、ニコチンアミドがNAD+の再利用経路から逸れることになります（Kraus et al., Nature 2014、Babula et al., DOM 2024）。
このため、5-amino-1MQは、NAD+そのものや、NMN、NRのようなNAD+前駆体とは異なります。何かを補給するのではなく、ニコチンアミドを消費する酵素を阻害します。NAD+も参照してください。
NNMTの阻害に関心が向けられているのは、三つの根拠によります。
- マウスの遺伝学。 マウスの脂肪と肝臓でNNMTをノックダウンすると、食事誘発性の肥満が抑えられ、エネルギー消費量が増え、脂肪組織のSAMとNAD+が増えました（Kraus et al., Nature 2014）。
- ヒトの脂肪組織。 2型糖尿病のある人では、脂肪組織のNNMT発現が対照の約二倍でした。発現量はインスリン抵抗性と並行して変化し、運動や肥満手術の後に低下しました（Kannt et al., Diabetologia 2015）。
- 集団データ。 中国人の成人1,160名では、血中の1-MNAが高いほど、過体重/肥満や糖尿病になる確率が高いという関連がみられました（Liu et al., JCEM 2015）。
これらは関連性と動物のノックアウトの結果であり、この酵素を阻害することが人の役に立つ証拠ではありません。マウスの遺伝学の知見も、よく紹介されているほど一様ではありません。二つ目のグループの研究では、NNMTを完全に欠くマウスは、高脂肪食でインスリン感受性が良好でしたが、耐糖能は改善せず、結果は性別や食事によって異なりました（Brachs et al., Diabetes 2019）。
5-Amino-1MQは、メチル化キノリニウムおよび関連化合物をスクリーニングした構造活性相関研究から生まれました。キノリニウムが最も優れたNNMT阻害を示し、IC50値（酵素活性を半減させる濃度）は約1 µMでした（Neelakantan et al., J Med Chem 2017）。PubChemでは、この分子は1-methylquinolin-1-ium-5-amine、CID 950107として登録されています（PubChem）。
2018年の追跡研究では、効力と良好な細胞膜透過性を兼ね備えていたことから、5-amino-1MQがリード化合物に選ばれました（Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018）。
| 化合物 | NNMT IC50 | 膜透過性（PAMPA） |
|---|---|---|
| 1-メチルキノリニウム（基本骨格） | 12.1 µM | なし |
| 1,8-diMQ | 1.8 µM | 低い |
| 7-amino-1MQ | 2.6 µM | 高い |
| 5-amino-1MQ | 1.2 µM | 高い |
同じ論文で、5-amino-1MQは次のような結果を示しました。
- 検討した濃度では、関連するメチルトランスフェラーゼ（DNMT1、PRMT3、COMT）や、NAD+サルベージ酵素のNAMPTとSIRT1を、意味のある程度には阻害しませんでした。
- 培養脂肪細胞内の1-MNAを低下させました（EC50 2.3 µM）。
- 培養脂肪細胞でNAD+を約1.2〜1.6倍に増やし、SAMも増やしました。
- 分化中の脂肪細胞での脂肪蓄積を、30 µMで50%、60 µMで70%減らしました。
これらはすべて細胞培養での結果です。
薬物動態（動物のデータのみ）
ヒトでの薬物動態の研究はありません。二つの動物研究は、経口吸収についてかなり異なる姿を示しています。
| 動物種と投与経路 | 用量 | 半減期 | その他の所見 | 出典 |
|---|---|---|---|---|
| ラット、静脈内 | 抄録には記載なし | 3.8時間 | — | Awosemo et al. 2021 |
| ラット、経口 | 抄録には記載なし | 6.9時間 | ピーク 2,252 ng/mL；バイオアベイラビリティ 38.4% | Awosemo et al. 2021 |
| マウス、静脈内 | 5 mg/kg | 6.3時間 | クリアランスが高い；分布容積が大きい | Babula et al. 2024 |
| マウス、皮下 | 25 mg/kg、単回または連日5回投与 | 13.3時間 / 12.8時間 | ≈15分で 7,010 ng/mL のピーク | Babula et al. 2024 |
| マウス、経口 | 30 mg/kg | 14.8時間 | 4時間でピークはわずか 14.5 ng/mL；バイオアベイラビリティ 3.5% | Babula et al. 2024 |
マウスの研究の著者らは、経口での曝露が低かった理由を、腸管での吸収が限られていることと、肝臓での強い初回通過代謝によるものとしています。マウスの肝細胞では、この化合物の半減期は7分未満でした。皮下注射の後でも、血漿中濃度がマウスのNNMT IC50（78 ng/mL）を上回っていたのは、約2〜4時間だけでした。一方、この薬物は脂肪と筋肉には蓄積し、組織と血漿の濃度比は8時間までに31と17に上昇しました（Babula et al., DOM 2024）。
どちらの結果がヒトにどう当てはまるかはわかっていません。動物での有効性の研究はすべて、経口投与ではなく注射を用いています。
規制上の位置づけ
- 承認。 5-Amino-1MQは、FDAによっても、確認できた範囲では他のどの規制当局によっても、医薬品として承認されていません。ClinicalTrials.govで「5-amino-1MQ」と「5-amino-1-methylquinolinium」を検索しても、登録された研究はありませんでした（ClinicalTrials.gov）。
- 規制物質。 アナボリックステロイドを対象とする米国のスケジュールIIIのリストには掲載されていません（21 CFR 1308.13）。
- スポーツ。 WADAのリストには、5-amino-1MQもNNMT阻害薬も明記されていません。ただしS0の区分は、リストの他の箇所に該当せず、ヒトの治療用として現在承認されていない薬理学的物質（前臨床開発段階の薬物を含む）を、常時禁止としています（WADA 2026 Prohibited List）。5-Amino-1MQはこの説明に当てはまります。
研究でわかっていること
以下の研究はすべてマウスで行われ、薬物は注射で投与され、開発者のグループが実施したものです。2021年以降の論文では、責任著者がNNMT阻害薬を開発するRidgeline Therapeuticsを設立したこと、共著者がその従業員であることが開示されています。
マウスでの肥満
最初の試験（2018年）。 食事誘発性肥満マウス（各群n = 9）に、5-amino-1MQを20 mg/kgで一日三回注射（≈34 mg/kg/日）、または生理食塩水を11日間投与しました（Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018）。
| 指標 | 生理食塩水 | 5-Amino-1MQ |
|---|---|---|
| 体重の変化 | +0.6 g（≈ +1.4%） | −2.0 g（≈ −5.1%） |
| 累積摂食量 | 28.1 g | 26.2 g（差なし） |
| 精巣上体脂肪パッドの重量 | — | ≈35%低下 |
| 脂肪細胞の大きさ | — | 30%を超えて縮小 |
| 総コレステロール | — | ≈30%低下 |
用量比較（2024年）。 食事誘発性肥満マウス（各群n = 8）に、生理食塩水、10 mg/kg/日、32 mg/kg/日のいずれかを一日一回、30日間投与しました。この間、高脂肪食は継続されました（Babula et al., DOM 2024）。
| 指標 | 生理食塩水 | 10 mg/kg/日 | 32 mg/kg/日 |
|---|---|---|---|
| 試験期間中の体重増加 | 5.4 g | 5.2 g | 0.9 g |
| 脂肪量の増加 | 4.7 g | 4.7 g | 1.3 g |
| 摂食状態のインスリン、0日目から28日目 | +112% | +46% | −9% |
| 除脂肪量 | 治療による有意な影響なし | — | — |
体重と脂肪の増加を抑えたのは、高用量のみでした。摂食量に差はありませんでした。高用量ではさらに、耐糖能が改善し、肝臓の重量が低下し（1.4 g対2.1 g）、小滴性脂肪肝が73%減少し、肝酵素のALTとASTも低下しました。つまり、この薬物は、高脂肪食を食べ続けたマウスの体重増加を遅らせましたが、この研究では体重減少を引き起こしてはいません。
食事の変更を伴う場合（2021年）。 肥満マウスを低脂肪食に切り替え、5-amino-1MQまたは生理食塩水を毎日、約7週間投与しました（Sampson et al., Sci Rep 2021）。各群6〜8匹でした。
| 指標 | 食事の切り替え + 生理食塩水 | 食事の切り替え + 5-amino-1MQ |
|---|---|---|
| 試験終了時の体重の変化 | −2.9 g（20日目以降に一部リバウンド） | −6.3 g |
| ベースラインからの脂肪量の減少 | ≈2.9% | ≈29.3% |
| 体重に占める除脂肪量の割合 | 変化なし | +6.4% |
治療を受けたマウスは、最終的に、ずっと低脂肪食を食べていたマウスに近い体重と脂肪量になりました。同じ実験の付随解析では、治療を受けたマウスに特徴的な腸内細菌叢のパターンがみられたと報告されています（Dimet-Wiley et al., Sci Rep 2022）。
マウスの加齢した筋肉
損傷からの回復（2019年）。 高齢マウス（24か月齢）の下腿の筋肉一つに化学的な損傷を与えました。生理食塩水、または5 mg/kgもしくは10 mg/kgの5-amino-1MQを、一日二回注射しました（Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2019）。治療を受けたマウスでは次のとおりでした。
- 筋幹細胞がより多く増殖し、損傷した線維に融合しました。
- 再生した線維の断面積は二倍近くになりました。
- 損傷した筋肉の最大トルクは、対照より約70%高くなりました。
高齢マウスでの運動（2024年）。 22か月齢のメス三十五匹に、生理食塩水または10 mg/kg/日を8週間投与し、負荷付きの回転ホイールでの走行を併用する群と併用しない群を設けました（Dimet-Wiley et al., Sci Rep 2024）。
| 群 | 運動をしない対照と比べた握力 |
|---|---|
| 運動のみ | ≈ +20% |
| 5-Amino-1MQのみ（運動なし） | ≈ +40% |
| 5-Amino-1MQ + 運動 | ≈ +60% |
併用では、ふくらはぎの筋肉の線維の大きさも増加しました。著者らは、薬物群に割り付けられたマウスは、ランダム化がケージ単位だったため、開始時に対照より約10%重かったと述べています。
これらの結果は、高齢のマウスや損傷したマウスの筋肉に関するものです。若くて健康な動物やヒトで、5-amino-1MQの筋肉増強作用を検討した研究は見つからず、2024年の肥満の研究では除脂肪量への影響はみられませんでした。
副作用とリスク
ヒトでの安全性データはない
ヒトでは検討されていないため、副作用、安全な曝露量、薬物相互作用、また妊娠中や肝疾患、腎疾患での影響に関する情報はありません。動物の論文では治療の忍容性は良好だったと報告されていますが、期間が短く（11日間から8週間）、規模が小さく、毒性試験として設計されたものでもありません。2018年の研究では、マウス二匹で行われた用量漸増の試行で、60 mg/kg/日が「well tolerated with no observable adverse effects」（忍容性は良好で、観察可能な有害作用なし）とされました（Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018）。これは正式な安全性評価ではありません。
動物実験と実験室での研究から注目すべき兆候
- MAO-A阻害。 オフターゲットのスクリーニングパネルで、10 µMの5-amino-1MQは、モノアミン酸化酵素A（MAO-A：セロトニン、ノルエピネフリン、食事由来のチラミンを分解する酵素）を67.4%阻害しました。検討した他の受容体や酵素には、有意な活性を示しませんでした（Babula et al., DOM 2024）。ヒトのデータがないため、実際の曝露量でこれが意味をもつかどうかはわかっていません。
- 白血球。 肥満マウスでは、高用量で白血球の総数が減少し、対照と比べてリンパ球は31%、単球は50%低下しました（Babula et al., DOM 2024）。著者らはこれを他の「改善した」血液指標と同じ括りで扱っており、その意味はこれ以上検討されていません。
- メチル基とNAD+のバランス。 この作用機序は、組織のSAMとNAD+の水準を変化させます。メチル化酵素を長期にわたって阻害し続けることの、ヒトでの長期的な影響は検討されていません。
製品の品質
5-Amino-1MQは承認された医薬品ではないため、この名称で販売されている製品が、同一性、純度、用量について医薬品の基準で製造されているわけではありません。市販製品の実験室での分析は、発表されたものを見つけられませんでした。また、動物のデータからは、少なくともマウスでは経口吸収が悪い可能性が示唆されます。
要点
- ホルモンではなく、NNMT酵素の阻害薬。 ニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼを阻害し（IC50 ≈ 1.2 µM）、細胞培養では脂肪細胞のNAD+とSAMを増やしました。
- 動物のデータのみ。 ヒトでの試験は発表も登録もされていません。有効性に関する結果はすべて、注射を受けたマウスのものです。
- マウスでの効果は確かにあったが、限定的。 約32〜34 mg/kg/日では、摂食量を変えずに、肥満マウスの体重を減らす、または体重と脂肪の増加を抑えました。低めの用量（10〜20 mg/kg/日）では、高齢の筋肉の再生と握力が改善しました。
- 経口使用は証明されていない。 経口バイオアベイラビリティはラットで38%でしたが、マウスでは3.5%にとどまり、いずれの有効性の指標についても、経口投与を検討した発表済みの研究は見つかりませんでした。
- 一つの研究グループ。 5-amino-1MQの研究のほぼすべては開発者のグループによるもので、このグループはNNMT阻害薬を開発する企業との関係を開示しています。
- ヒトでの安全性は不明。 実験室とマウスでの兆候として、MAO-A阻害と白血球数の低下があります。ヒトに関連するかどうかは不明です。
出典
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- Awosemo O, Neelakantan H, Watowich S, et al. Development & validation of LC-MS/MS assay for 5-amino-1-methyl quinolinium in rat plasma: application to pharmacokinetic and oral bioavailability studies. J Pharm Biomed Anal. 2021;204:114255. PubMed.
- Babula JJ, Bui D, Stevenson HL, Watowich SJ, Neelakantan H. Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mitigates obesity-related metabolic dysfunction. Diabetes Obes Metab. 2024;26(11):5272–5282. PubMed.
- Sampson CM, Dimet AL, Neelakantan H, et al. Combined nicotinamide N-methyltransferase inhibition and reduced-calorie diet normalizes body composition and enhances metabolic benefits in obese mice. Sci Rep. 2021;11(1):5637. PubMed.
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- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.