補助薬

Aromasin（エキセメスタン）

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PfizerがAromasinの名称で販売しているエキセメスタンは、アンドロゲンをエストロゲンに変える酵素を阻害する経口のアロマターゼ阻害薬です。FDAは1999年に進行乳がんに対して、2005年に早期乳がんに対して承認しており、いずれも閉経後の女性のみが対象です。

アナストロゾールやレトロゾールとは異なり、エキセメスタンはステロイドです。この酵素の天然の基質であるアンドロステンジオンと構造が似ており、酵素を不可逆的に不活性化します。腫瘍学以外では、アナボリックステロイドの使用中にエストロゲンを抑える目的で用いられますが、その状況での試験はありません。男性での主な用量検討試験は10日間で、若い志願者12人が参加しました。

このページは、FDAの添付文書、臨床試験、アンチ・ドーピング規則に記載されている内容をまとめたものです。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤クラス ステロイド性、不可逆的なアロマターゼ不活性化薬（「自殺」阻害薬）
製品名 / 承認 Aromasin（Pfizer）、NDA 020753、1999年10月21日承認；ジェネリック医薬品あり
投与経路 経口錠、食後に一日一回服用
規格 25 mg
添付文書上の用量 25 mgを一日一回；強力なCYP3A4誘導薬との併用時は50 mgを一日一回
半減期（添付文書） 約24 h（終末相、健康な閉経後女性）
エストロゲン抑制（添付文書） 25 mg/日で血漿エストロゲンが85–95%低下；全身のアロマターゼによる変換が98%減少
米国での位置づけ 処方箋薬；承認されている適応は閉経後女性の乳がんに限られる
WADAでの位置づけ 2026年禁止表国際基準のS4（ホルモン及び代謝調節薬）（アロマターゼ阻害薬）に名指しで掲載

概要

エキセメスタンの化学名は6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dioneで、化学式はC₂₀H₂₄O₂、分子量は296.4 g/molです（FDA添付文書；PubChem）。アンドロステンジオンに二つの変更を加えたもので、A環に二重結合が一つ増え、6位の炭素にメチレン基があります。

アロマターゼは、アンドロステンジオンとテストステロンをエストロンとエストラジオールに変換します。閉経後は、末梢組織でのこの変換が、循環するエストロゲンの主な供給源です。添付文書では、エキセメスタンは偽基質と説明されています。酵素がこの薬の処理を始めると、生じた中間体が活性部位に不可逆的に結合し、酵素を不活性化します。これは「自殺阻害」と呼ばれます。これに対し、アナストロゾールとレトロゾールは非ステロイド性のアロマターゼ阻害薬です（Goss et al., JCO 2013）。

添付文書によると、エキセメスタンはアンドロゲン受容体にわずかな親和性（ジヒドロテストステロン（DHT）の0.28%）を示すことを除き、ステロイド受容体にはほとんど結合しません。主な代謝物である17-hydroexemestaneは、親化合物の100倍強くアンドロゲン受容体に結合します。乳がん細胞の培養では、この代謝物は低ナノモル濃度でアンドロゲンとして作用しました（Ariazi et al., Mol Cancer Ther 2007）。MA.27の研究者らは、エキセメスタンを「軽度のアンドロゲン」と表現しました（Goss et al., JCO 2013）。男性でこれが臨床的に意味を持つかどうかは研究されていません。

薬物動態

現在のAromasin添付文書（FDA添付文書）より：

パラメータ 値
吸収率 放射性標識した投与量の約42%
最高血中濃度到達時間（tmax） 健康な女性で2.9 h；乳がんの女性で1.2 h
高脂肪食の影響 空腹時と比べて、AUCが59%上昇、ピーク濃度が39%上昇
タンパク結合率 90%（アルブミンとα1-酸性糖タンパク質）
終末相半減期 約24 h
代謝 広範；CYP3A4（6位の炭素での酸化）とアルド-ケト還元酵素（17-ケト還元）
排泄 1週間で尿中42%、糞便中42%；未変化体として排泄されるのは1%未満
肝障害または腎障害 AUCが約3倍高い；用量変更は必要ないと考えられている

エストロゲンの抑制は、半減期だけから想像されるよりも長く続きます。25 mgを単回投与した後、エストロゲンの最大抑制は2〜3日後に現れ、4〜5日間続きました。添付文書にはまた、空腹時の健康な男性（平均年齢32歳）に25 mgを単回投与したときの薬物動態は、閉経後女性と同様だったと記載されています。

若い男性を対象とした専用の研究では、より短い半減期が報告されました。14〜26歳のコホートから選ばれた健康な男性10人では、25 mgの単回投与は1時間後にピークに達し、終末相半減期は8.9 hでした（Mauras et al., JCEM 2003）。要旨には、添付文書の24 hという数値との違いについての説明はありません。

閉経後女性でのホルモンへの影響

添付文書には、25 mg/日、または検討された0.5–600 mg/日の用量範囲で、次のことが報告されています。

  • **エストロゲン：**抑制は5 mg/日で始まり、25 mg/日では少なくとも85–95%に達します。
  • **副腎ホルモン：**200 mg/日でも、コルチゾールやアルドステロンへの影響はありません。
  • **アンドロゲン：**25 mg/日までではテストステロンがわずかに低下；200 mg/日以上ではテストステロンとアンドロステンジオンが上昇します。
  • SHBG（性ホルモン結合グロブリン、血中でテストステロンを運ぶタンパク質）：2.5 mg/日以上で用量依存的に低下します。
  • **LHとFSH：**下垂体へのエストロゲンのフィードバックが減るため、わずかに上昇します。
  • **甲状腺：**25 mg/日では有意な影響はありません。

承認されている医療用途

FDAの添付文書には二つの用途が記載されています（FDA添付文書）：

  • タモキシフェンで病勢が進行した閉経後女性の進行乳がん（最初の承認、1999年10月21日）。
  • エストロゲン受容体陽性で、タモキシフェンを2–3年間服用し、エキセメスタンに切り替えて合計5年間のホルモン療法を完了する閉経後女性の早期乳がんの術後補助療法。FDAはこの適応を2005年10月5日に承認しました（FDA承認通知書、S-006）。

用量は、25 mg錠を一日一回、食後に服用します。添付文書には、Aromasinは閉経前女性の乳がんには適応がなく、小児での安全性と有効性は確立されていないと記載されています。男性に対して承認されている用途はありません。

研究でわかっていること

タモキシフェン後の早期乳がん（IES）

Intergroup Exemestane Studyでは、タモキシフェンを2–3年間服用して無病だった閉経後女性4,742人をランダム化しました。エキセメスタンに切り替えるか、タモキシフェンを継続して5年間を完了するかのいずれかでした（Coombes et al., NEJM 2004）。追跡期間の中央値30.6か月の時点での結果は次のとおりです。

アウトカム エキセメスタン タモキシフェン
最初のイベント（再発、対側の新たな乳がん、または死亡） 183 266
無病生存期間のハザード比 0.68（95% CI 0.56–0.82） 基準
3年時点での無病生存期間の絶対的な改善 4.7%（95% CI 2.6–6.8） —
対側乳がん 9 20
死亡 93 106（有意差なし）

添付文書には、追跡期間の中央値119か月での、より長期の全生存期間の更新も記載されています。死亡はエキセメスタン群で19.9%、タモキシフェン群で21.5%で、有意差はありませんでした。

エキセメスタン単独とタモキシフェン先行の比較（TEAM）

TEAM試験では、ホルモン受容体陽性の早期乳がんのある閉経後女性9,779人を、エキセメスタン25 mg/日を5年間投与する群と、タモキシフェンに続いてエキセメスタンを投与する群にランダム化しました（van de Velde et al., Lancet 2011）。5年時点での無病生存率は86%対85%でした（HR 0.97、95% CI 0.88–1.08）。副作用のプロファイルは異なっていました。

有害事象 エキセメスタン単独 タモキシフェン後にエキセメスタン
筋骨格系イベント 50% 44%
婦人科症状 11% 20%
静脈血栓症 1% 2%
子宮内膜の異常 1%未満 4%
高血圧 6% 5%
脂質異常症 5% 3%

この表では、筋骨格系イベント、高血圧、脂質異常症はエキセメスタン単独でより多く報告され、逐次投与群では婦人科系、血栓、子宮内膜のイベントがより多く見られました。

エキセメスタンとアナストロゾールの比較（MA.27）

MA.27は、ステロイド性と非ステロイド性のアロマターゼ阻害薬を初めて直接比較した試験でした。7,576人の閉経後女性（年齢の中央値64.1歳）を、エキセメスタンまたはアナストロゾールを5年間投与する群にランダム化しました（Goss et al., JCO 2013）。追跡期間の中央値4.1年の時点で、4年無イベント生存率は91%対91.2%でした（HR 1.02、95% CI 0.87–1.18）。どちらの薬も優れてはいませんでした。

毒性プロファイルの違いはわずかでした。

  • エキセメスタンでより少なかったもの：骨粗しょう症または骨減少症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、腟出血；
  • アナストロゾールでより少なかったもの：軽度の肝機能検査値異常、まれな心房細動；
  • 同程度だったもの：ほてり、関節や筋肉の症状。

全体では、患者の31.6%が、副作用、ほかの病気、または拒否のために治療を中止しました。

乳がんの予防（MAP.3）

MAP.3では、リスクが中程度に高い閉経後女性4,560人を、エキセメスタン25 mg/日またはプラセボにランダム化しました（Goss et al., NEJM 2011）。中央値35か月の時点で、浸潤性乳がんはエキセメスタン群で11件、プラセボ群で32件でした。年間発生率は0.19%対0.55%で、65%の相対的減少でした（HR 0.35、95% CI 0.18–0.70）。何らかの有害事象は88%対85%で発生しました（p = 0.003）。著者らは、この短い追跡期間では、骨折、心血管イベント、ほかのがんに有意な差を認めませんでした。予防は、FDAの添付文書に記載された適応ではありません。

卵巣機能抑制を受けた閉経前女性（TEXTとSOFT）

閉経前は卵巣がエストロゲンの主な供給源であり、添付文書にはAromasinは閉経前女性には適応がないと記載されています。TEXTとSOFTの統合解析では、卵巣機能を抑制された閉経前女性4,690人が、エキセメスタンまたはタモキシフェンを5年間投与されました（Pagani et al., NEJM 2014）。五年無病生存率は91.1%対87.3%でした（HR 0.72、95% CI 0.60–0.85）。全生存期間には差がありませんでした（HR 1.14、95% CI 0.86–1.51）。この使い方は、米国の添付文書には記載されていません。

男性

男性でのエキセメスタンの有効性試験は見つからず、アナボリックステロイドを使用している男性での試験もありませんでした。主な用量検討試験は、14〜26歳の健康な男性12人を対象としたランダム化クロスオーバー試験で、25 mgと50 mgをそれぞれ毎日10日間服用し、その間に14日間のウォッシュアウトを置きました（Mauras et al., JCEM 2003）：

指標 25 mg/日 50 mg/日
エストラジオールの変化（最終投与の24 h後） −38% −32%
テストステロンの変化 +60% +56%
脂質とIGF-I 変化なし 変化なし

50 mgの用量では、エストラジオールの抑制は追加で得られませんでした。25 mgを単回投与した後のエストラジオールの最大抑制は、12時間時点で62%でした。テストステロンが上がったのは、エストロゲンが減ることで下垂体へのフィードバックが減ったためと考えられます。添付文書は、女性で見られるLHとFSHの上昇について同じ機序を説明しています。この研究は、骨、経時的な脂質、安全性を評価するには短すぎ、著者らは、長期的な有効性と安全性についてはさらなる研究が必要だと述べました。

高齢男性でアロマターゼ阻害薬を検討した唯一のランダム化試験では、別の薬であるアナストロゾール1 mg/日が、テストステロンが低値または境界低値の60歳以上の男性69人に1年間用いられました（Burnett-Bowie et al., JCEM 2009）。テストステロンは上昇しましたが、プラセボと比べて脊椎の骨密度は低下しました（p = 0.0014）。著者らは、アロマターゼ阻害はこれらの男性の骨格の健康を改善しないと結論づけました。エキセメスタンが男性で同じ作用を持つかどうかは検証されていません。

「自殺阻害薬ではエストロゲンのリバウンドが起きない」や「Aromasinは骨に優しいAI（アロマターゼ阻害薬）」という説について。 これらの主張は、ステロイド使用者のコミュニティで広く出回っています。男性でエキセメスタンをやめた後のエストロゲンのリバウンドを測定した研究はありません。女性では、エキセメスタンはプラセボと比べて骨密度を低下させ（下記参照）、MA.27ではアナストロゾールに対する骨への利点はわずかで、研究者らの言葉では「確認が必要」でした。

副作用とリスク

Aromasinの添付文書には、枠囲み警告（boxed warning）はありません。警告には、骨量の減少、ビタミンDの評価、検査値の異常、閉経前女性での使用、胎児への害が含まれています。

骨量の減少

エストロゲンを下げると、骨量の減少が速まります。添付文書の試験027では、エキセメスタンを服用した女性は、24か月間で腰椎の骨密度（BMD）が3.5%、大腿骨頸部が4.6%低下しましたが、プラセボ群ではそれぞれ2.4%と2.6%でした（FDA添付文書）。IESでは、臨床的な骨折は、エキセメスタン群の4.2%、タモキシフェン群の3.1%で発生しました。

MAP.3の骨サブスタディでは、健康な閉経後女性351人を2年間追跡し、全員がカルシウムとビタミンDを摂取していました（Cheung et al., Lancet Oncol 2012）：

部位 エキセメスタン プラセボ 差（95% CI）
橈骨遠位部、体積骨密度（総） −6.1% −1.8% −4.3%（−5.3〜−3.2）
橈骨遠位部、皮質骨の厚さ −7.9% −1.1% −6.8%（−8.5〜−5.0）
腰椎、面積骨密度 −2.4% −0.5% −1.9%（−2.9〜−1.0）
大腿骨頸部、面積骨密度 −2.4% −0.8% −1.6%（−2.7〜−0.6）

添付文書では、骨粗しょう症のある、またはそのリスクのある女性には治療開始時に骨密度検査を行うこと、および開始前に25-ヒドロキシビタミンDを確認することが助言されています。

よくある副作用

IES試験（エキセメスタン群2,252人、タモキシフェン群2,280人）で、添付文書には次の割合が記載されています。

副作用 エキセメスタン タモキシフェン
ほてり 21% 20%
疲労 16% 15%
関節痛（arthralgia） 15% 9%
頭痛 13% 11%
不眠 12% 9%
発汗の増加 12% 10%
高血圧 10% 8%
めまい 10% 8%

手根管症候群（2.4%対0.2%）と、ピリピリする感覚である感覚異常（2.6%対0.9%）も、エキセメスタンでより多く見られました。副作用による中止は6%対5%でした。プラセボ対照の試験027では、脱毛（alopecia）が15%対4.1%で発生しました。

心臓と血管

IESでは、心臓の虚血性イベント（心筋梗塞、狭心症、心筋虚血）は、エキセメスタン群で1.6%、タモキシフェン群で0.6%、心不全は0.4%対0.3%でした。添付文書には、脳卒中による死亡がエキセメスタン群で6人、タモキシフェン群で2人、心不全による死亡が5人対2人と記されています。一方、タモキシフェンは血栓をより多く引き起こしました（2.0%対0.9%）。

脂質

試験027では、HDL（「善玉」）コレステロールがエキセメスタンで6–9%低下しました。総コレステロール、LDL、トリグリセリドは変化しませんでした（FDA添付文書）。若い男性での10日間の研究では、脂質に変化はありませんでした（Mauras et al., JCEM 2003）。男性での長期的な脂質のデータはありません。

肝臓とその他の検査値の変化

添付文書には、早期乳がんで次のことが報告されています。

  • ビリルビンの上昇：エキセメスタン群で5%、タモキシフェン群で0.8%（IES）、プラセボ群の0%に対して7%（試験027）。
  • アルカリホスファターゼの上昇：15%対2.6%（IES）。
  • クレアチニンの上昇：6%対4.3%（IES）。

承認後には、胆汁うっ滞性肝炎を含む肝炎が報告されています。進行乳がんでは、患者の約20%にGrade 3または4のリンパ球減少症（白血球の一種であるリンパ球の数が少ない状態）がありましたが、そのうち89%は開始前から数が低値でした。

相互作用

  • 強力なCYP3A4誘導薬（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ）は、エキセメスタンの濃度を下げます。リファンピシンはエキセメスタンのピーク濃度を41%、AUCを54%低下させたため、添付文書では用量を50 mg/日に増やします。
  • エストロゲンを含む薬は、エキセメスタンの作用を打ち消すため、併用すべきではありません。
  • **CYP3A4阻害薬：**ケトコナゾールは有意な影響を与えませんでした。
  • エキセメスタンは主要なCYP酵素を阻害しないため、ほかの薬の濃度を上げる可能性は低いです。

使用すべきでない人

  • エキセメスタンまたは錠剤の成分に対する過敏症が知られている人（唯一の正式な禁忌）。
  • 妊娠中の女性：エキセメスタンは胎児に害を及ぼす可能性があります。添付文書では、開始前7日以内の妊娠検査と、治療中および最終投与後1か月間の避妊が助言されています。
  • 授乳中の女性（治療中および治療後1か月間）。
  • 閉経前の女性（専門的なレジメンの一環として卵巣機能が抑制されている場合を除く）。

添付文書にはまた、動物試験に基づき、エキセメスタンは男性と女性の妊孕性を損なう可能性があると記載されています。

過量投与

添付文書には、健康な女性への単回投与で最大800 mg、進行乳がんの女性への12週間にわたる600 mg/日が、忍容性は良好だったと報告されています。特異的な解毒薬はありません。

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国では、エキセメスタンは処方箋薬です（FDA添付文書）。FDAは、PfizerのNDA 020753と複数のジェネリックのANDAを掲載しています（openFDA Drugs@FDA）。

スポーツでは、2026年のWADA禁止表国際基準（Prohibited List）は、エキセメスタンをS4区分（ホルモン及び代謝調節薬）のアロマターゼ阻害薬の一つとして名指ししています。私たちが参照したのは、WADA認定検査機関を擁するケルン・ドイツスポーツ大学による転載です（DSHS Köln）。

要点

  • **ステロイド性で不可逆的なアロマターゼ阻害薬です。**エキセメスタンはアロマターゼ酵素を恒久的に不活性化し、添付文書上の25 mg/日でエストロゲンを85–95%低下させます。
  • **承認されているのは閉経後女性の乳がんのみです。**男性に対して承認された用途はなく、男性での主な用量検討試験は、若い志願者12人を対象とした10日間でした。
  • **乳がんではほかの選択肢と同等に有効です。**タモキシフェンを継続した場合と比べて、無病生存期間のイベント（再発、対側のがん、または死亡）を約三分の一減らし（IES）、アナストロゾールと同等でした（MA.27）。
  • **骨量の減少が主な長期的リスクです。**カルシウムとビタミンDを補っても、骨密度はプラセボより速く低下しました。
  • **「骨に優しい」「リバウンドがない」という主張は証明されていません。**弱いアンドロゲン作用を持つ代謝物が、男性で骨や脂質を守ることは示されていません。
  • **スポーツでは禁止されています。**WADAはエキセメスタンをS4で名指しで掲載しています。

出典

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