メトホルミンはビグアナイド系に属する経口血糖降下薬です。米国では2型糖尿病に対する食事療法および運動療法の補助として承認されており、世界で最も多く処方されている血糖降下薬です（Bailey, Diabetologia 2017）。医療以外の場では、ボディビル、長寿、および「インスリン感受性」に関心をもつ人々の間で話題にのぼります。
この二つ目の層にとって最も重要な事実は、メトホルミンには乳酸アシドーシスに関する枠囲み警告（boxed warning）が付されていること、そして高齢者を対象とした二つのランダム化試験において、レジスタンストレーニングによる筋肉量の増加を含め、運動トレーニングによる効果を減弱させたことです。アナボリックステロイドを使用している人を対象にメトホルミンを検討した対照試験はありません。
このページでは、FDA（米国食品医薬品局）の添付文書、主要な臨床試験、および世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止表が報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬剤クラス | ビグアナイド系薬、経口血糖降下薬 |
| ブランド／承認 | Glucophage（米国で1995年承認、NDA 020357）、Glucophage XR、Glumetza、多数のジェネリック |
| 投与経路と剤形 | 経口速放錠（IR）500、850、1,000 mg。徐放錠（ER）500および750 mg |
| 添付文書に記載の成人用量 | IR：500 mgを一日二回または850 mgを一日一回から開始、最大2,550 mg/日。ER：夕食とともに500 mgから開始、最大2,000 mg/日 |
| 半減期（添付文書） | 血漿中で約6.2時間、全血中で約17.6時間 |
| 排泄 | 未変化体として尿中に排泄、肝代謝なし |
| 枠囲み警告 | 乳酸アシドーシス |
| 米国での位置づけ | 処方薬。規制物質ではない |
| WADAでの位置づけ | 2026年禁止表には明記されていない |
概要
メトホルミンはジメチルビグアナイドであり、化学式はC₄H₁₁N₅、分子量は129.16 g/molです（PubChem）。錠剤には塩酸塩が含まれています。メトホルミン塩酸塩500 mg錠には、メトホルミン塩基として約390 mgが含まれています（現行のジェネリック添付文書）。
その歴史は、グアニジンを豊富に含むヨーロッパの薬草であるフレンチライラック（Galega officinalis、ガレガソウ）にさかのぼり、1918年に血糖値を下げることが示されました（Bailey, Diabetologia 2017）。このレビューによる主な経緯は以下のとおりです。
- 1957年： フランスの医師Jean Sterneが糖尿病に対するメトホルミンを初めて報告しました。
- 1970年代後半： 近縁のビグアナイド系薬であるフェンホルミンとブホルミンが、乳酸アシドーシスの高いリスクのため大部分で市場から撤退しました。メトホルミンの評判もその連想から損なわれました。
- 1995年： メトホルミンが米国に導入されました。Drugs@FDAには、Glucophage（NDA 020357）が1995年3月3日に承認された新規分子実体として掲載されています（Drugs@FDA）。現在、Glucophageブランドの錠剤は販売中止として掲載されていますが、ジェネリック医薬品が広く入手可能です。
作用の仕組み
添付文書（FDAラベル）では、メトホルミンは三つの仕組みで血糖値を下げると記載されています（Glucophage添付文書）。
- 肝臓でのグルコース産生を減少させる。
- 腸管からのグルコース吸収を減少させる。
- 末梢組織でのグルコース取り込みを増やすことでインスリン感受性を改善する。
インスリンやスルホニル尿素薬とは異なり、インスリン分泌を増加させません。空腹時インスリン値は実際に低下することもあります。メトホルミン単独では低血糖がまれにしか起こらないのはこのためです。
分子レベルでの作用機序については今も議論が続いています。2023年のレビューでは、肝ミトコンドリアへの作用、低濃度で働くリソソーム表面の新たな標的、ならびに腸管および腸内細菌叢での作用が説明されています（Foretz et al., Nat Rev Endocrinol 2023）。同じレビューでは、がん、加齢関連疾患、炎症性疾患に対するドラッグリポジショニング（適応拡大）の提案も取り上げられていますが、いずれも承認された用途ではありません。レジスタンストレーニング試験の筋生検では、メトホルミンはAMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ、細胞のエネルギーセンサー）を介したシグナル伝達を増加させました（Walton et al., Aging Cell 2019）。
薬物動態
Glucophageの添付文書および現行のジェネリック添付文書からのデータは以下のとおりです。
| パラメータ | 値 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティ（500 mg、空腹時） | 約50–60% |
| 食事の影響（IR、850 mg） | 最高血中濃度が約40%低下、AUCが約25%低下、ピーク到達が約35分遅延 |
| 最高血中濃度到達時間（ER錠） | 中央値7時間（範囲4–8時間） |
| タンパク結合率 | ほとんどなし |
| 代謝 | ヒトでは確認されていない |
| 排泄 | 吸収された薬物の約90%が24時間以内に、主に尿細管分泌によって腎臓から排泄される |
| 血漿中半減期 | 約6.2時間 |
| 全血中半減期 | 約17.6時間（赤血球が貯蔵コンパートメントとして働く） |
高用量では、吸収は用量比例性を下回ります。薬物のほぼすべてが腎臓から排泄されるため、腎機能が低下すると半減期が長くなり、曝露量が上昇します。添付文書の表では、850 mg単回投与後の最高血中濃度は健康な成人で約1.6 µg/mLであったのに対し、中等度または重度の腎機能障害がある成人では約4 µg/mLでした。添付文書における安全上の規則の大半は、この腎臓への依存性に基づいています。
承認されている医療用途
現行の米国の添付文書では、2型糖尿病における血糖コントロールを改善するための食事療法および運動療法の補助としてメトホルミンが承認されています（現行のジェネリック添付文書）。
- 成人および10歳以上の小児に対するIR錠。
- 成人のみに対するER錠。
| 対象集団 | 添付文書に記載の用法・用量 |
|---|---|
| 成人、IR | 食事とともに500 mgを一日二回または850 mgを一日一回から開始。週に500 mgずつ、または2週間ごとに850 mgずつ増量。最大2,550 mg/日を分割投与 |
| 成人、ER | 夕食とともに500 mgを一日一回から開始。週に500 mgずつ増量。最大2,000 mg/日 |
| 10歳以上の小児、IR | 500 mgを一日二回から開始。最大2,000 mg/日 |
| eGFR 30–45 mL/min/1.73 m² | メトホルミンの開始は推奨されない |
| eGFR 30 mL/min/1.73 m²未満 | 禁忌 |
以前のGlucophageの添付文書には、1,500 mg/日未満では臨床的に意義のある反応は一般にみられないと記されています。緩やかな段階的な増量（漸増）が行われる主な理由は、胃腸の副作用を抑えるためです。ER錠は噛まずにそのまま飲み込む必要があります。
糖尿病の予防、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、体重管理、老化防止、および運動パフォーマンス向上は、米国で承認された適応ではありません。なお添付文書は、メトホルミンが無排卵の閉経前女性の一部で排卵を回復させ、意図しない妊娠につながる可能性があると警告しています。
研究でわかっていること
血糖コントロール
添付文書に記載された29週間のプラセボ対照試験では、2型糖尿病のある肥満の成人286人が、Glucophage（最大2,550 mg/日）またはプラセボの投与を受けました（Glucophage添付文書）。
| アウトカム（プラセボとの差） | 結果 |
|---|---|
| 空腹時血漿グルコース | −59 mg/dL |
| 食後血漿グルコース | −83 mg/dL |
| HbA1c | −1.8パーセントポイント |
| 体重 | 有意差なし（−1.4 lb vs −2.4 lb） |
2型糖尿病における長期アウトカム（UKPDS 34）
UK Prospective Diabetes Study（英国前向き糖尿病研究）では、新たに2型糖尿病と診断された過体重の成人753人が、メトホルミン群または食事療法を基本とする従来治療群にランダムに割り付けられ、中央値10.7年間追跡されました（UKPDS Group, Lancet 1998）。HbA1cの中央値はメトホルミン群で7.4%、従来治療群で8.0%でした。
| アウトカム（メトホルミン vs 従来治療） | リスク減少率（95% CI） |
|---|---|
| 糖尿病関連のあらゆるエンドポイント | 32%（13–47） |
| 糖尿病関連死 | 42%（9–63） |
| 全死因死亡 | 36%（9–55） |
同じ論文に含まれる補足的な試験では、安心しにくい結果も示されました。スルホニル尿素薬による治療の早い段階でメトホルミンを追加することは、糖尿病関連死のリスクが96%高まることと関連していました（95% CI 2–275）。ただし、患者4,416人を対象としたより広範な疫学的解析では、そのシグナルは確認されませんでした。これらの結果により、メトホルミンは2型糖尿病の通常の第一選択薬として定着することになりました。
糖尿病の予防（DPP）
Diabetes Prevention Program（糖尿病予防プログラム）では、糖尿病予備群（前糖尿病）で平均BMIが34の成人3,234人が、プラセボ群、メトホルミン850 mg一日二回投与群、または集中的な生活習慣介入プログラム群にランダムに割り付けられ、平均2.8年間追跡されました（Knowler et al., NEJM 2002）。
| 群 | 100人年あたりの新規糖尿病発症数 | プラセボに対する減少率（95% CI） | 平均体重減少量 |
|---|---|---|---|
| プラセボ | 11.0 | — | 0.1 kg |
| メトホルミン | 7.8 | 31%（17–43） | 2.1 kg |
| 生活習慣介入 | 4.8 | 58%（48–66） | 5.6 kg |
生活習慣介入プログラムはメトホルミンよりも有意に高い効果を示しました。糖尿病の発症を一例防ぐためには、約14人が三年間メトホルミンを服用する必要がありました。
運動トレーニングと筋肉の成長
メトホルミンと運動はどちらもインスリン感受性を改善するため、両者の効果は相加的になるだろうと考えられていました。しかし、三つの対照試験は、これらがむしろ互いの効果を部分的に打ち消し合うことを示唆しています。
| 試験 | 対象集団 | メトホルミン用量 | 主な結果 |
|---|---|---|---|
| Malin et al., Diabetes Care 2012 | 糖尿病予備群の成人32人、12週間、各群n = 8 | 2,000 mg/日 | インスリン感受性は、運動＋メトホルミン群よりも運動＋プラセボ群で25–30%大きく上昇した（差は統計的に有意ではない） |
| Konopka et al., Aging Cell 2019 | 高齢者53人（平均年齢62歳）、12週間の有酸素トレーニング | 最大2,000 mg/日 | メトホルミンはトレーニングによるVO₂maxおよび全身インスリン感受性の向上を減弱させ、骨格筋ミトコンドリア呼吸能の上昇を消失させた |
| Walton et al., Aging Cell 2019（MASTERS） | 65歳以上の健康な成人94人、14週間のレジスタンストレーニング | 1,700 mg/日 | メトホルミンは除脂肪量および大腿筋量の増加を減弱させた |
MASTERS試験は、筋肉増強に関する研究に最も近いものです。監視下での14週間のレジスタンストレーニング後の体組成の結果は以下のとおりでした。
| アウトカム | プラセボ | メトホルミン | 群間比較 |
|---|---|---|---|
| 総除脂肪量 | +1.95% | +0.41%（有意差なし） | p = 0.003 |
| 大腿筋量 | +3.90% | +0.45%（有意差なし） | p 0.001未満 |
| 膝伸展ピークパワー | +29.4% | +14.3% | p = 0.064（傾向） |
メトホルミンは筋肉内のAMPKシグナル伝達を増加させ、mTORC1（筋肉の成長を担う主要なシグナル伝達経路）の活性化を減弱させる傾向を示しました。これらの試験は糖尿病のない高齢者を対象としたものでした。若年のトレーニング経験者やステロイド使用者でも同様の減弱が生じるかどうかは検証されていません。
ボディビルおよびアナボリック薬との併用
体型改善を目的としてアナボリック・アンドロゲン性ステロイド（AAS）、成長ホルモン、またはインスリンを使用している人を対象に、メトホルミンを検証した対照ヒト試験はありません。そのような使用中にメトホルミンがインスリン感受性を「保護する」、あるいは体脂肪の少ないアスリートの体組成を改善するという主張は、臨床試験データによって裏づけられていません。入手可能な最良のエビデンスであるMASTERS試験は、筋肉量の増加に関して逆の方向を示しています。
副作用とリスク
枠囲み警告：乳酸アシドーシス
米国のすべてのメトホルミン添付文書には、血中に乳酸が危険なレベルまで蓄積する乳酸アシドーシスに関する枠囲み警告（boxed warning）が記載されています（現行のジェネリック添付文書）。市販後症例では、死亡、低体温、低血圧、および治療抵抗性の徐脈性不整脈が報告されています。初期症状は倦怠感、筋肉痛、呼吸困難、傾眠、腹痛など非特異的です。
枠囲み警告に挙げられているリスク因子は以下のとおりです。
- 腎機能障害（市販後症例の大半）。
- トピラマートなどの炭酸脱水酵素阻害薬。
- 65歳以上。
- ヨード造影剤を用いた画像検査。
- 食事や水分の制限を伴う手術およびその他の処置。
- 急性心不全などの低酸素状態。
- 過度のアルコール摂取。
- 肝機能障害。
- MELASやMIDDなどのミトコンドリア病（2017年のGlucophage添付文書にはなく、現行の添付文書の枠囲み警告に記載）。
過量投与では、約32%の症例で乳酸アシドーシスが報告されました。メトホルミンは血液透析によって除去可能です。
適格な患者において添付文書の用量で使用される場合、この事象はまれです。Cochraneレビューが347件の臨床試験およびコホート研究を統合したところ、メトホルミン使用の70,490人年、および他の薬剤使用の55,451人年において、乳酸アシドーシスの症例は一件も認められませんでした（Salpeter et al., Cochrane 2010）。100,000人年あたりの推定上限値は、メトホルミンありで4.3件、なしで5.4件でした。乳酸値にも群間差はありませんでした。
消化器系の影響
胃腸症状は最もよくみられる副作用であり、ER製剤では頻度が低くなります（Glucophage添付文書）。
| 副作用 | IRメトホルミン（n = 141） | プラセボ（n = 145） | ERメトホルミン（n = 781） | プラセボ（n = 195） |
|---|---|---|---|---|
| 下痢 | 53.2% | 11.7% | 9.6% | 2.6% |
| 悪心／嘔吐 | 25.5% | 8.3% | 6.5% | 1.5% |
| 鼓腸 | 12.1% | 5.5% | — | — |
| 下痢による服薬中止 | 6% | — | 0.6% | — |
ビタミンB12欠乏
添付文書の29週間の試験では、ビタミンB12値が正常であった患者の約7%が正常範囲を下回りました。添付文書はこれをB12吸収の低下と関連づけており、血液検査を年一回、B12を2–3年ごとに確認するよう推奨しています。
より長期のデータは、最長約13年間の追跡を行ったDPP Outcomes Studyから得られています（Aroda et al., JCEM 2016）。
| B12の状態 | メトホルミン | プラセボ |
|---|---|---|
| B12低値（≤203 pg/mL）、5年目 | 4.3% | 2.3% |
| B12低値または境界域（≤298 pg/mL）、5年目 | 19.1% | 9.5% |
| B12低値または境界域（≤298 pg/mL）、13年目 | 20.3% | 15.6% |
メトホルミンの使用が一年増えるごとに、B12欠乏のオッズが13%上昇しました（OR 1.13、95% CI 1.06–1.20）。貧血はメトホルミン群でより多くみられ、ニューロパチー（末梢神経障害）はB12低値のメトホルミン使用者でより多くみられました。
低血糖
メトホルミン単独では通常、低血糖を引き起こしません。添付文書では、食事摂取量の不足、追加のカロリー補給を伴わない激しい運動、アルコール、またはスルホニル尿素薬やインスリンなどの他の血糖降下薬との併用時に起こりうると記されています。インスリンと併用する場合は、インスリンの減量が必要になることがあります。
相互作用
Glucophageおよび現行のジェネリック添付文書からの情報は以下のとおりです。
| 薬剤または要因 | 影響 |
|---|---|
| 炭酸脱水酵素阻害薬（トピラマート、ゾニサミド、アセタゾラミド） | 代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシスのリスク上昇 |
| OCT2/MATEトランスポーター阻害薬（ラノラジン、ドルテグラビル、シメチジンなど） | メトホルミン曝露量の上昇。シメチジンは最高血中濃度を60%、AUCを40%上昇させた |
| ヨード造影剤 | 急性腎障害を引き起こす可能性がある。一部の処置前にメトホルミンを休薬し、48時間後にeGFRを再確認する |
| アルコール | 乳酸に対するメトホルミンの作用を増強する |
| インスリンおよびインスリン分泌促進薬 | 低血糖のリスク上昇 |
| コルチコステロイド、チアジド系薬、甲状腺ホルモン、エストロゲン、交感神経刺激薬など | 血糖値を上昇させ、血糖コントロールを弱める可能性がある |
使用すべきでない人
添付文書では、以下の人におけるメトホルミンの使用を禁忌としています。
- eGFRが30 mL/min/1.73 m²未満の人。
- メトホルミンに対する過敏症がある人。
- 糖尿病ケトアシドーシスを含む、急性または慢性の代謝性アシドーシスがある人。
また添付文書は、臨床的または検査上で肝疾患の所見がある人では使用を避けることとしており、MELASやMIDDなどのミトコンドリア病でも使用を推奨していません。食事や水分が制限される手術やその他の処置の前後には一時的に休薬します。
製品の品質：NDMAによる自主回収
2020年、複数の製造元が、許容摂取限度を超えるニトロソアミン不純物であるN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）を含む可能性があるとして、**徐放性（ER）**メトホルミンのロットを自主回収しました（FDA）。FDAは、同局の検査では速放性（IR）製剤からNDMAは検出されなかったと発表しました。また患者に対し、医師などの医療専門家に相談することなく回収対象製品の服用を自己判断で中止しないよう助言しました。
法的位置づけと医療目的以外の使用
米国において、メトホルミンは処方薬です。21 CFR 1308.13における規制物質としては記載されていません。
メトホルミンはWADA 2026年禁止表には明記されていません。禁止表の代謝調節薬クラス（S4.4.1）にはAMPK活性化薬の例としてAICAR、BAM15、MOTS-cが挙げられており、S4.4.2はインスリンおよびインスリン模倣物質を対象としています。AMPKシグナル伝達を増加させるメトホルミンは、これらの例の中には含まれていません。明記されている化合物についてはAICARのページを参照してください。
関連するライブラリのページ：メトホルミンとよく比較されるサプリメントであるベルベリン、および他の糖尿病治療薬クラスであるセマグルチド、チルゼパチド、SGLT2阻害薬。
要点
- 第一選択の糖尿病治療薬であり、パフォーマンス向上薬ではない。 メトホルミンは2型糖尿病にのみ承認されています。DPPでは糖尿病予備群における新規糖尿病発症を31%減少させましたが、これは生活習慣の改善による58%より低い結果でした。
- トレーニング効果を減弱させる可能性がある。 MASTERS試験では、1,700 mg/日を服用した高齢者がレジスタンストレーニングで得た除脂肪量の増加は、プラセボ群の約五分の一にとどまりました。別の試験では有酸素運動能力の向上も減弱しました。
- ステロイド使用者でのエビデンスはない。 体型改善を目的としてアナボリックステロイド、成長ホルモン、またはインスリンとメトホルミンを併用した対照試験はありません。
- 腎機能が安全上の限界を決める。 メトホルミンは未変化体のまま腎臓から排泄されます。eGFRが30未満では禁忌であり、乳酸アシドーシスに関する枠囲み警告が付されていますが、適格な患者で添付文書の用量を守ればまれです。
- よくみられる副作用は消化器症状。 添付文書の試験では、下痢がIR錠で53%、ER錠で約10%にみられました。
- 長期使用でビタミンB12が低下する。 DPP Outcomes Studyでは、長期使用者の5人に約1人でB12値が低値または境界域となりました。
出典
- Laurus Labs. Metformin hydrochloride tablets and metformin hydrochloride extended-release tablets, prescribing information, revised July 2026. DailyMed.
- Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin hydrochloride) tablets and Glucophage XR (metformin hydrochloride) extended-release tablets, prescribing information, NDA 020357/021202, 2017. FDA.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020357, Glucophage (metformin hydrochloride). Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Metformin, PubChem CID 4091. PubChem.
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- Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. PubMed.
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