ARA-290は、現在はシビネチド（cibinetide）という名称で知られる、11個のアミノ酸からなる小さな合成ペプチドです。研究者らは、赤血球の産生を促す腎臓のホルモンであるエリスロポエチン（EPO）の3D構造をもとに設計しました。EPOの組織保護作用と抗炎症のシグナル伝達を保ちつつ、赤血球への作用をなくすことが狙いでした。
少数の小規模な第2相試験で検討されており、その多くは、サルコイドーシスと2型糖尿病に伴う痛みのある小径神経線維ニューロパチーが対象でした。承認された医薬品ではなく、最大の試験でも64人が28日間参加したにすぎず、筋肉、トレーニングからの回復、運動パフォーマンスに関するヒト研究はありません。
このページは、発表された試験と前臨床研究が報告している内容をまとめたものです。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | 非造血性ペプチド。自然修復受容体（innate repair receptor）作動薬 |
| 別名 | シビネチド。ピログルタミン酸ヘリックスB表面ペプチド（pHBSP）。ARA 290 |
| 開発元 | Warren Pharmaceuticals社、のちにAraim Pharmaceuticals社 |
| 構造 | 11個のアミノ酸、C51H84N16O21、約1,257 g/mol |
| 試験での投与経路 | 静脈内（2 mgを週三回）または皮下（1〜8 mgを毎日） |
| 半減期 | 健康なボランティアで4 mgを皮下投与後の終末相半減期は約20分。ラットとウサギでの血漿中半減期は約2分 |
| 開発段階 | 第2相のみ。Drugs@FDAに承認された製品はなし |
| WADA | 名指しはされていないが、S2.1.5の自然修復受容体作動薬に該当し、常時禁止 |
概要
EPOは二つの異なる受容体を介して作用します（Brines et al., PNAS 2008）。
- 一対のEPO受容体（ホモ二量体）：赤血球の産生を促します。
- EPO受容体とCD131（β共通受容体）の複合体：組織の保護を媒介します。
開発者らは、二つ目の複合体を**自然修復受容体（innate repair receptor）**と呼んでいます。開発者らによるレビューによると、この受容体は健康な組織ではふつう少なく、傷害や炎症によって活性化されます（Collino et al., Pharmacol Ther 2015）。組織の保護にEPOそのものを用いることは、ヘマトクリット（血液に占める赤血球の割合）の上昇、血小板の活性化、血栓の高いリスクによって制限されます。
二つの作用を切り離すため、Brinesらは、EPOが赤血球の受容体に結合するときに外側を向くEPOの部分、ヘリックスBと呼ばれる領域を調べました。このヘリックスの表面の残基から、11個のアミノ酸からなるペプチド、ヘリックスB表面ペプチド（HBSP）を作りました。配列はQEQLERALNSSです。最初のグルタミンは自然に閉環してピログルタミン酸となり、その環状になった型（pHBSP）がARA-290になりました。彼らの実験では、このペプチドは試験管内でも動物でも赤血球の産生を刺激しませんでした（Brines et al., PNAS 2008）。
| 項目 | 値 |
|---|---|
| 分子式 | C51H84N16O21 |
| 分子量 | 1,257.3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| 配列 | ピログルタミン酸-EQLERALNSS（ヘリックスB表面ペプチド） |
出典：PubChem CID 91810664、Brines et al., PNAS 2008。
薬物動態
ARA-290は血中から非常に速く消失します。小さく、保護されていないペプチドであるため、開発者らは、ラットとウサギで約2分という血漿中半減期を見いだしました（Brines et al., PNAS 2008）。
ヒトのデータは、試験論文にまとめられた健康なボランティアでの研究によるものです。
| 指標 | 結果 | 出典 |
|---|---|---|
| 4 mgを皮下投与後の最高血漿中濃度 | 約3 ng/mL（約2.4 nmol/L） | Brines et al., Mol Med 2015 |
| 4 mgを皮下投与後の終末相半減期 | 約20分 | Brines et al., Mol Med 2015 |
| 1.3 ng/mLを超える曝露、2 mg静脈内 | AUC中央値 65 ng/mL × 分 | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| 1.3 ng/mLを超える曝露、2 / 4 / 6 mg皮下 | AUC中央値 23 / 59 / 249 ng/mL × 分 | Dahan et al., Mol Med 2013 |
AUCの数値の元になったクロスオーバー試験は、健康なボランティア10人で行われました。研究者らは、その後の試験で毎日4 mgの皮下投与を選びました。曝露量が、以前に使われた2 mgの静脈内投与と同程度だったためです。
開発者らは、数分間しか存在しないペプチドでも、下流の修復と抗炎症のシグナル伝達を活性化するため、持続的な作用を示しうると主張しています（Collino et al., Pharmacol Ther 2015）。これは同社自身のレビューによる作用機序の仮説であり、独立したヒト研究で確立されたものではありません。
規制上の位置づけ
- 承認された医薬品ではありません。 シビネチドの製品はDrugs@FDAに掲載されておらず、登録されているヒト試験は最大でも第2相です（ClinicalTrials.gov）。
- 名指しされたアナボリックステロイドではありません。 ペプチドであり、アナボリックステロイドの米国のスケジュールIII（Schedule III）の一覧には載っていません（21 CFR 1308.13）。
- スポーツでは禁止されています。 世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止表（Prohibited List）は、S2.1.5で「innate repair receptor agonists（自然修復受容体作動薬）」を常時禁止しており、例としてアシアロEPOとカルバミル化EPOを挙げています。S2は、同様の生物学的作用を持つ物質も対象としています（WADA 2026 Prohibited List）。ARA-290は一覧に名指しされていませんが、自然修復受容体作動薬として設計され、試験でもそのように記述されています。
研究でわかっていること
ヒトを対象としたすべての試験は小規模で短期間であり、その多くは開発元によって、または開発元とともに実施されました（複数の著者がAraim Pharmaceuticals社の役員で、同社の株式を保有していました）。主な評価項目は、症状の質問票と神経線維の画像検査であり、確かな臨床エンドポイントではありませんでした。
| 試験 | デザインとn | 用量 | 主な所見 |
|---|---|---|---|
| Heij 2012、サルコイドーシス | ランダム化二重盲検パイロット試験。患者22人 | 2 mg静脈内を週三回、4週間 | 小径線維ニューロパチーの症状スコアがプラセボより良好 |
| Dahan 2013、サルコイドーシス | ランダム化二重盲検。患者38人 | 4 mg皮下を毎日、28日間 | 症状スコアと角膜神経線維面積が良好。痛みの強さはプラセボと差なし |
| Brines 2015、2型糖尿病 | ランダム化二重盲検第2相。49人が登録 | 4 mg皮下を毎日、28日間 | HbA1cが小幅に低下。PainDetectスコアが良好 |
| Culver 2017、サルコイドーシス | ランダム化第2b相。患者64人 | 1、4、8 mg皮下を毎日、28日間 | 角膜神経線維面積の増加は4 mgのみ |
| Lois 2020、糖尿病黄斑浮腫 | 単群第2相。患者9人 | 4 mg皮下を毎日、12週間 | 視力や網膜の厚みの改善なし |
サルコイドーシスに伴う小径線維ニューロパチー
サルコイドーシスは炎症性の疾患で、細い感覚神経線維や自律神経線維を傷つけ、灼熱痛や自律神経症状を引き起こすことがあります。
パイロット試験。 患者22人で、ARA-290の2 mgを週三回、4週間静脈内に投与したところ、小径線維ニューロパチーのスクリーニングリスト（SFNSL）のスコアが、プラセボより大きく改善しました（変化は−11.5点対−2.9点、p 0.05未満）。Brief Pain Inventoryと疲労のスコアは、両群で同程度に改善しました（Heij et al., Mol Med 2012）。
皮下投与の試験。 患者38人（ARA-290が21人、プラセボが17人）に4 mgを毎日28日間皮下投与しました（Dahan et al., Mol Med 2013）。
| 結果 | ARA-290 | プラセボ | p |
|---|---|---|---|
| SFNSLスコアの変化、投与終了1週間後 | −12.2点（約28%） | −3.8点（約9%） | 0.005 |
| SFNSLスコアの変化、投与終了12週間後 | −9.7点 | −4.1点 | 0.037 |
| 角膜神経線維面積、28日目の中央値の変化 | +14.5% | −5.3% | ARA-290群内で0.022 |
| 皮膚の神経線維密度、下腿 | +7.2% | −1.3% | 有意差なし |
| 6分間歩行距離 | +18.7 m | −15.1 m | 0.049 |
| Brief Pain Inventoryの痛みの強さ | 約9%低下 | 約9%低下 | 群間差なし |
痛みによる生活への支障のスコアは、投与中はARA-290でより大きく改善しましたが、最後の投与から9か月後には、ベースラインと差がなくなっていました。
第2b相の用量設定試験。 この試験では、患者64人を、毎日1、4、8 mgまたはプラセボにランダムに割り付け、28日間投与しました。主要評価項目は、角膜神経線維面積の変化でした（Culver et al., IOVS 2017）。
| 一日あたりの用量 | プラセボ補正後の角膜神経線維面積の変化（95% CI） |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm²（−429〜647） |
| 4 mg | +697 μm²（159〜1,236）、p = 0.012 |
| 8 mg | +431 μm²（−130〜992） |
有意差に達したのは4 mgの用量のみで、8 mgの用量はそれより良い結果になりませんでした。痛みは、プラセボを含むすべての群で改善しました。中等度から重度の痛みのあるサブグループでは、4 mgでのプラセボ補正後の痛みの軽減は、臨床的に意味があると記述されましたが、統計学的に有意ではありませんでした（p = 0.157）。
2型糖尿病と痛みを伴うニューロパチー
第2相試験で、2型糖尿病と痛みを伴うニューロパチーのある49人が、4 mgのARA-290またはプラセボを毎日28日間自己注射し、さらに28日間追跡されました。一人が早期に中止したため、48人が解析されました（Brines et al., Mol Med 2015）。
| 結果 | ARA-290 | プラセボ |
|---|---|---|
| 28日目のHbA1cの変化 | −0.16% | −0.01% |
| 56日目のHbA1cの変化 | −0.21% | +0.21% |
| 28日目のPainDetectスコアの変化 | −3.3点 | −1.1点 |
| 56日目のPainDetectスコアの変化 | −4.2点 | −0.74点 |
HbA1cの経時的な差は有意で（p = 0.002）、PainDetectの差も有意でした（p = 0.037）。トリグリセリドと、総コレステロール対HDLコレステロールの比も、わずかに改善しました。SFNSLスコアはどちらの群でも変わらず、Neuropathic Pain Symptom Inventoryは両群で約20%改善しました。HbA1cの解析には42人が含まれていました。
このペプチドが食事誘発性のインスリン抵抗性を改善したと報告したマウスの研究は、2024年に学術誌によって撤回されました（Collino et al., Br J Pharmacol 2014、撤回済み）。
糖尿病黄斑浮腫
4 mgを毎日投与する12週間の単群試験に、糖尿病黄斑浮腫（網膜の中心部に液体がたまって腫れる状態）の患者9人が登録されました。視力、網膜の厚み、網膜感度、涙液の分泌は平均して改善せず、視覚に関する生活の質のスコアはわずかに上昇しました。登録情報では、この試験は中止とされています（Lois et al., J Clin Med 2020、ClinicalTrials.gov NCT06626971）。
気分と認知
ライブラリーはARA-290を認知機能の項目に分類していますが、それは主に動物実験によるものです。元になったげっ歯類の研究で、認知機能の改善が報告されました（Brines et al., PNAS 2008）。唯一のヒトでの検証は、健康なボランティア36人に2 mgまたはプラセボを投与したランダム化二重盲検の研究でした。一週間後、ARA-290は感情処理の一部の指標を変化させましたが、気分には影響せず、著者らは、結果は抗うつ薬に似た特性を明確には支持しないと結論づけました（Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015）。
動物実験
ARA-290について発表されている研究の大半は前臨床のものです。神経損傷のあるラットでは、30 μg/kgを五回注射すると、触覚や冷刺激で誘発される痛みが最長15週間和らぎました。この効果は、β共通受容体を欠くマウスにはみられませんでした（Swartjes et al., Anesthesiology 2011）。元の論文は、脳卒中、腎障害、創傷治癒のげっ歯類モデルでの保護作用を報告しました（Brines et al., PNAS 2008）。これらの結果は、ヒトでの何らかの効果を立証するものではありません。
筋肉の成長、損傷の修復、腱や関節の治癒、運動後の回復について、ARA-290をヒトで検証した対照研究はありません。
副作用とリスク
試験で報告されたこと
発表された試験は、ARA-290の忍容性が良好だったと記述していますが、試験の数は少なく規模も小さく、12週間を超えて投与された人はいません。
- サルコイドーシスの試験。 血液生化学や血液学的検査に薬剤に関連する安全性上の兆候はなく、注射部位の痛みや刺激もなく、38人の試験で重篤な有害事象はありませんでした（Dahan et al., Mol Med 2013）。
- 2型糖尿病の試験。 有害事象の件数は群間で同程度でした。ARA-290では四件の重篤な有害事象が発生しました。そのうち二件は関連の可能性があると判断され、利尿薬の増量後に境界域の腎機能が悪化し（クレアチニン119から159 μmol/L）、薬の中止に至った例が含まれます。一人は、最後の投与から二週間後に蜂窩織炎で入院したあと心臓発作で死亡しましたが、安全性委員会は無関係と判断しました（Brines et al., Mol Med 2015）。
- 抗体。 サルコイドーシス、糖尿病、黄斑浮腫の試験では、抗ARA-290抗体は検出されませんでした。
赤血球
このペプチドは、赤血球の産生を増やさないように設計されました。静脈内投与のパイロット試験では、ヘモグロビンは、ベースラインで8.9対8.6 mmol/L（ARA-290対プラセボ）、4週間後で8.7対8.7 mmol/Lでした（Heij et al., Mol Med 2012）。12週間を超える使用での赤血球への影響を測定した発表済みの試験はありません。
不明な点と製品の品質
- 長期の安全性は不明です。 12週間を超えて投与した発表済みの試験はなく、見つかった健康なボランティアでの研究は単回投与でした。
- 規制されていない製品。 承認された製品がないため、ARA-290として売られているものは医薬品の製造管理のもとで作られておらず、同一性、純度、用量、無菌性を当てにすることはできません。
- 相互作用。 正式な薬物相互作用の研究は発表されていません。
要点
- 赤血球を作らない、EPO由来のペプチド。 ARA-290は、エリスロポエチンのヘリックスBをモデルにした11個のアミノ酸からなるペプチドです。赤血球の受容体ではなく、EPO受容体/CD131という「自然修復受容体」を標的とします。
- 半減期は非常に短い。 ヒトでは4 mgの注射後に約20分、ラットとウサギでは約2分です。
- 小規模で短期間、開発元と関係のある試験。 サルコイドーシスと2型糖尿病のニューロパチーを対象とした第2相研究では、症状スコアの改善と角膜神経線維の増加がみられましたが、痛みの強さはプラセボでも同じくらい改善することが多くありました。
- 筋肉や回復に関するヒトでのエビデンスはありません。 治癒、回復、認知に関する主張は動物実験に基づいており、唯一のヒトでの気分の研究では、気分への影響はみられませんでした。
- 未承認で、スポーツでは禁止。 FDA（米国食品医薬品局）の承認はなく、ヒトでの試験は第2相で止まっています。WADAは自然修復受容体作動薬を常時禁止しています。
出典
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Retracted in: Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Registered studies of cibinetide (ARA 290), including NCT02039687 and NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. Effective January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.