PE-22-28（ミニスパジン［mini-spadin］とも呼ばれる）は、7つのアミノ酸からなる合成ペプチドです。フランス国立科学研究センター（CNRS）分子細胞薬理学研究所の研究者らが2010年に実験的抗うつ薬として報告したペプチドであるスパジン（spadin）の短縮版にあたります。いずれのペプチドも、うつ病の標的として研究されてきた神経細胞のカリウムチャネルであるTREK-1を阻害します。
最も重要な事実は、PE-22-28は一度もヒトで検証されたことがないという点です。これまでに公表されたすべての結果はマウスまたは実験室で培養された細胞から得られたものであり、そのほぼすべてが本ペプチドを作製した単一の研究グループによるものです。いかなる国でも医薬品として承認されておらず、臨床試験も登録されていません。しばしば「ヌートロピック」（認知機能増強薬とされるもの）に分類されますが、健康な動物やヒトにおいて記憶や学習を検証した公表研究は一つもありません。
本ページでは、実験室および動物での研究の報告内容を要約しています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 分類 | 合成ペプチド、7アミノ酸；実験的研究用化合物 |
| 別名 | ミニスパジン（Mini-spadin）；PE 22-28 |
| 由来 | ソルチリンというタンパク質から切り離される44アミノ酸のプロペプチドの22–28番目の残基 |
| 標的 | TREK-1カリウムチャネルを阻害（細胞研究） |
| 細胞での効力 | IC50 ≈0.1 nM、対してスパジンは40–60 nM（半数阻害濃度） |
| 研究された用量 | マウスのみ：ほとんどの試験で腹腔内注射により3.0–4.0 μg/kg；脳卒中モデルで0.03 μg/kg；経口（強制経口投与）で1 mg/kg |
| 半減期 | 公表された薬物動態試験なし；二つの修飾版の抗うつ様作用はマウスで約14–23時間持続 |
| ヒトでのデータ | なし；ClinicalTrials.govに登録された臨床試験なし |
| 承認状況 | いかなる国でも医薬品として承認されていない |
| WADA | 個別の収載はないが、S0（未承認物質）に該当し常時禁止 |
概要
タンパク質ソルチリン（ニューロテンシン受容体3とも呼ばれる）は、より長い前駆体として作られます。成熟する際に、プロペプチドまたは「PE」と呼ばれる44アミノ酸の断片が切り離されて血中に放出されます。2010年にValbonneの研究グループは、その12–28番目の残基にあたる17アミノ酸の断片がTREK-1を阻害し、マウスにおいて抗うつ様作用を示すことを明らかにしました。同グループはこれをスパジンと名づけました（Mazella et al., PLoS Biol 2010）。
スパジンには実用上の問題があり、マウスでの作用は約7時間以内に消失してしまいました。より安定な形態を見つけるため、研究者らはスパジンをマウス血清中でインキュベートして分解産物の断片を特定し、培養細胞に発現させたヒトTREK-1チャネルに対してより短い断片を検証しました。チャネル阻害活性を保っていた最も短い断片が22–28番目の残基であり、PE 22-28と名づけられました（Djillani et al., Front Pharmacol 2017）。同じグループによる後のレビューでは、ミニスパジンと呼ばれています（Mazella et al., Front Pharmacol 2018）。
2017年の論文ではまた、PE 22-28の両端に化学基を付加したり、最初のアミノ酸（グリシン）をアラニンに置き換えたりすることで、16種類の修飾版が作製されました。そのうち三つのペプチドがさらなる検証へと進められました。
| ペプチド | PE 22-28からの変更点 | 細胞におけるTREK-1のIC50 |
|---|---|---|
| スパジン (PE 12-28) | より長い母ペプチド、17アミノ酸 | 40–60 nM |
| PE 22-28 | なし | ≈0.1 nM |
| G/A-PE 22-28 | 最初のグリシンをアラニンに置換 | ≈0.1 nM |
| ビオチン化G/A-PE 22-28 | アラニン置換に加え、前端にビオチンタグを付加 | 1.2 nM |
論文中ではPE 22-28およびG/A-PE 22-28のIC50が箇所によって0.10または0.12 nMと記載されているため、ここでは≈0.1 nMと表記しています。脂肪酸基やアセチル基を含む他のいくつかの修飾は、阻害作用を弱めるか消失させました。
なぜTREK-1なのか
TREK-1は「背景」カリウムチャネルです。このチャネルが開くと、神経細胞の興奮性が低下します。2006年に同じ研究所は、TREK-1遺伝子を欠損したマウスが抗うつ薬を投与されたマウスのように振る舞うことを報告しました。これらのマウスは五つの異なる試験においてうつ様行動に抵抗性を示し、より強いセロトニンシグナル伝達を示し、ストレス下でのコルチコステロン（ストレスホルモン）の上昇が小さく抑えられました（Heurteaux et al., Nat Neurosci 2006）。この知見が、スパジンやPE 22-28のようなTREK-1阻害薬の理論的根拠となっています。
体内での作用
いかなる動物種においても、PE 22-28の公表された薬物動態試験は存在しません。吸収、最高血中濃度、半減期、および排泄経路のいずれも報告されていません。
入手可能なのは、マウスにおける間接的な指標のみです（Djillani et al., Front Pharmacol 2017）。
- 血清中での安定性。 著者らは試験管内での血清中半減期を具体的な数値は挙げずに「比較的短い」と記述しています。
- 作用の持続時間。 単回注射後、二つの修飾版の抗うつ様作用が半減するまでの時間は、3.2–4.0 μg/kgで約14–17時間、32–40 μg/kgで約21–23時間でした。未修飾のPE 22-28については測定されておらず、スパジンの対応する数値は約6時間でした。
- 経口活性。 1 mg/kgを4日間経口投与（強制経口投与）した場合でも、アナログは強制水泳試験における無動時間を短縮しました。経口投与後に未変化体のペプチドが血中や脳内に到達するかどうかは測定されていません。
これらは行動試験から得られた「作用半減時間」であって血中半減期ではなく、また修飾アナログから得られた数値です。ヒトにおけるPE 22-28の半減期として読むべきではありません。
規制上の位置づけ
PE-22-28はいかなる地域でも医薬品として承認されていません。ClinicalTrials.govで「PE-22-28」、「mini-spadin」、および「spadin」を検索しても、登録された試験は見つかりませんでした（ClinicalTrials.gov）。
スポーツにおいては、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の2026年禁止表国際基準（Prohibited List）のセクションS0により、ヒトの治療用途として政府の保健当局から現在承認を受けておらず、リストの他の箇所に含まれていないあらゆる薬理学的物質が常時禁止されています。PE-22-28は個別には記載されていませんが、未承認の実験薬としてこの定義に該当します。
研究でわかっていること
以下の研究はすべてマウスまたは培養細胞で行われたものです。ヒトでPE-22-28を検証したものはなく、筋肉、成長ホルモン、体組成、または身体的回復を調べたものもありません。
マウスにおけるうつ様行動
主要な研究は、本ペプチドを作製した2017年の論文です（Djillani et al., Front Pharmacol 2017）。雄のC57Bl/6Jマウスが使用され、行動試験では各群10匹のマウスが用いられました。抗うつ薬の標準的なスクリーニング法である強制水泳試験では、動かずに浮いている時間が短いほど抗うつ様作用があると解釈されます。
| 試験（マウス） | 処置内容 | 生理食塩水に対する結果 |
|---|---|---|
| 強制水泳、単回投与、健康なマウス | PE 22-28、3.0–4.0 μg/kg、注射 | 無動時間 92秒 対 162秒（p値は0.0001未満） |
| 強制水泳、単回投与、コルチコステロンモデル | PE 22-28 3.0 μg/kg 対 スパジン 100 μg/kg | 98秒（PE 22-28）および117秒（スパジン） 対 165秒 |
| 強制水泳、4日間、コルチコステロンモデル | PE 22-28 対 スパジン | 90秒（PE 22-28）および108秒（スパジン） 対 158秒 |
| 新奇環境摂食抑制試験、4日間、コルチコステロンモデル | PE 22-28 3 μg/kg 対 スパジン 100 μg/kg | 摂食までの潜時 153秒（PE 22-28）および129秒（スパジン） 対 226秒（p値は0.05未満） |
コルチコステロンモデルでは、うつ様行動を引き起こすためにマウスに7週間にわたりストレスホルモン処置を行います。アナログの4日間投与は、別のげっ歯類うつ病モデルである学習性無力感試験における逃避時間も短縮しました。
脳細胞の増殖
マウスへの4日間の注射後、PE 22-28は気分や記憶に関与する脳領域である海馬において、新たに分裂する細胞の数をほぼ二倍に増やしました（海馬あたりの標識細胞数が1,736個 対 899個、各群n = 5）。培養マウス大脳皮質神経細胞では、0.1 μMの本ペプチドにより、新しいシナプスのタンパク質マーカーであるPSD-95のレベルが36時間にわたり上昇しました（Djillani et al., Front Pharmacol 2017）。従来の抗うつ薬がげっ歯類で同様の変化をもたらすには通常数週間の投与を要するため、同グループはスパジン型ペプチドを速効性の可能性があるものとして記述しています。
マウスにおける脳卒中
マウスの脳卒中モデルにおいて、ミニスパジンが脳卒中後の7日間は低用量（0.03 μg/kg）で一日一回、その後は高用量（3 μg/kg）で週4日注射されました（Pietri et al., Neuropharmacology 2019）。著者らは以下の結果を報告しています。
- 体重減少および黒質におけるドパミン神経細胞の遅発性脱落を防いだ
- 脳卒中に関連する運動障害および認知機能障害を改善した
- 強制水泳試験および新奇環境摂食抑制試験において、脳卒中後のうつ様行動を防いだ
電気的記録において、本ペプチドは低用量ではTREK-1を活性化し、高用量では阻害しました。この双方向の作用は、「TREK-1阻害薬」という説明が不完全であり、作用が用量に強く依存する可能性があることを意味します。ここでみられた認知機能の改善はマウスにおける脳卒中損傷からの回復であり、健康な動物における機能増強ではありませんでした。
膵β細胞
細胞培養実験において、天然のプロペプチド、スパジン、およびミニスパジンは、炎症性シグナルであるインターロイキン-1βによって引き起こされる細胞死からインスリン産生β細胞を保護しました。ミニスパジンはβ細胞の増殖も増加させました（Daziano et al., Pharmacol Res 2021）。これは糖尿病の動物やヒトでは検証されていません。
母体となるプロペプチドに関するヒトでのデータ
公表された研究においてPE 22-28を投与されたヒトはいません。唯一のヒトでのデータは、治療薬としてではなく、うつ病のマーカー候補として血中で測定された体内の内因性ソルチリンプロペプチドに関するものです。
- 血清プロペプチド濃度は健康な対照群よりも大うつ病患者で低く（p = 0.035）、抗うつ薬治療により正常値へと近づきました（Devader et al., J Affect Disord 2017）。
- 治療抵抗性うつ病患者45名において、電気けいれん療法の約一か月後に濃度が上昇しましたが、それは治療に反応した患者においてのみでした（Roulot et al., Neuropsychiatr Dis Treat 2018）。
これらは小規模な観察研究であり、合成断片を摂取することが安全か有効かについては何も示していません。
副作用とリスク
ヒトでの安全性データなし
公表された研究においてPE-22-28がヒトに投与されたことは一度もないため、ヒトにおける副作用は不明です。安全な用量、他の薬物との相互作用、妊娠中への影響、または長期使用に関する情報はありません。
動物および細胞研究で調べられた項目
- 他のカリウムチャネル。 細胞において100 nMの濃度で、PE 22-28は四つの関連チャネル（TREK-2、TRAAK、TRESK、およびTASK-1）に影響を与えませんでした（Djillani et al., Front Pharmacol 2017）。
- 心拍リズムに関わるチャネル。 10 μMの濃度で、アナログは多くの薬剤誘発性不整脈の原因となるhERGチャネルを流れる電流を変化させませんでした。これは細胞試験のみであり、生きた動物におけるPE 22-28の心機能モニタリングは報告されていません。
- TREK-1に関連するリスク。 TREK-1を欠損したマウスは、痛み、けいれん発作、および血流遮断による脳損傷に対してより高い感受性を示します。マウスにおいて、母ペプチドであるスパジンは痛み、カイニン酸誘発性けいれん発作、脳卒中サイズ、血圧、または心機能を悪化させず、血糖値も変化させませんでした（Moha Ou Maati et al., Neuropharmacology 2012）。これらの確認はスパジンに対して行われたものであり、PE 22-28自体に対しては行われていません。
TREK-1は脳以外でも機能しており、例えば不整脈において研究されています（Djillani et al., Front Pharmacol 2017）。ヒトにおいてこれを長期間阻害することが安全かどうかは研究されていません。
製品の品質
「研究用」としてオンラインで販売されているペプチドは、医薬品製造基準の下で製造・検査されていません。市販のPE-22-28製品の成分の真正性、純度、または無菌性を検査した公表研究は確認できなかったため、特定のバイアルに何が含まれているかは不明です。
要点
- 短縮されたスパジン断片。 PE-22-28は、タンパク質ソルチリンから切り出される天然ペプチドの7アミノ酸断片であり、実験的抗うつ薬スパジンのより強力で長時間作用する形態として2017年に設計されました。
- 細胞で強い活性を示し、マウスでのみ検証。 細胞研究では約0.1 nMでTREK-1チャネルを阻害し、マウスでは体重一キログラムあたりマイクログラム単位の用量でうつ様行動を軽減しました。
- ヒトでの研究は皆無。 公表または登録された臨床試験はなく、ヒトでの薬物動態、有効性、および安全性のデータはありません。
- 実測された半減期はない。 約14–23時間という数値は、マウスにおいて修飾アナログの行動上の作用が持続した時間を表すものであり、PE-22-28の血中半減期ではありません。
- 「ヌートロピック」という主張には裏づけがない。 認知機能に関する知見はマウスの脳卒中後の回復から得られたものであり、健康な動物やヒトにおいて記憶や学習を検証した研究はありません。
- スポーツでは禁止。 未承認物質としてWADAのカテゴリS0に該当し、常時禁止されています。
出典
- Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. Shortened spadin analogs display better TREK-1 inhibition, in vivo stability and antidepressant activity. Front Pharmacol. 2017;8:643. PubMed; PMC.
- Mazella J, Pétrault O, Lucas G, et al. Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug design. PLoS Biol. 2010;8(4):e1000355. PubMed.
- Mazella J, Borsotto M, Heurteaux C. The involvement of sortilin/NTSR3 in depression as the progenitor of spadin and its role in the membrane expression of TREK-1. Front Pharmacol. 2018;9:1541. PubMed.
- Heurteaux C, Lucas G, Guy N, et al. Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. Nat Neurosci. 2006;9(9):1134–1141. PubMed.
- Pietri M, Djillani A, Mazella J, Borsotto M, Heurteaux C. First evidence of protective effects on stroke recovery and post-stroke depression induced by sortilin-derived peptides. Neuropharmacology. 2019;158:107715. PubMed.
- Daziano G, Blondeau N, Béraud-Dufour S, et al. Sortilin-derived peptides promote pancreatic beta-cell survival through CREB signaling pathway. Pharmacol Res. 2021;167:105539. PubMed.
- Moha Ou Maati H, Veyssiere J, Labbal F, et al. Spadin as a new antidepressant: absence of TREK-1-related side effects. Neuropharmacology. 2012;62(1):278–288. PubMed.
- Devader C, Roulot M, Moréno S, et al. Serum sortilin-derived propeptides concentrations are decreased in major depressive disorder patients. J Affect Disord. 2017;208:443–447. PubMed.
- Roulot M, Minelli A, Bortolomasi M, et al. Increased serum levels of sortilin-derived propeptide after electroconvulsive therapy in treatment-resistant depressed patients. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:2307–2312. PubMed.
- U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov search for “spadin,” “mini-spadin” and “PE-22-28” (no registered studies; accessed October 2026). ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. In effect January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.