経口剤

経口テストステロンウンデカン酸エステル

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経口テストステロンウンデカン酸エステル（TU）は、炭素数11の脂肪酸エステルが結合したテストステロンで、消化管からの吸収を助ける油とともにソフトカプセルに充填されています。メチルテストステロンのような従来の経口アンドロゲンとは異なり、17α-アルキル化されていません。通常のテストステロンを放出し、その種類の薬剤にみられる肝障害との関連は報告されていません。

1970年代半ばにAndriolとして初めて発売され、米国以外では数十年にわたって販売されてきました（Gooren, J Androl 1994）。米国では、より新しい三つのカプセル製剤が、テストステロン補充療法としてFDAに承認されています。Jatenzo（2019年）、Tlando（2022年）、Kyzatrex（2022年）です。実用上の重要な点は、カプセルを食事とともに一日二回服用する必要があること、そして米国の三つの添付文書がいずれも、血圧を上昇させる可能性があると警告していることです。

同じエステルは長時間作用型の注射剤（Aveed、Nebido）としても使われていますが、体内での挙動は大きく異なります。そちらは独立したページ、テストステロンウンデカン酸エステル注射剤で扱っています。このページでは、経口カプセルについて、FDAと欧州の添付文書、臨床試験、規制当局が報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤クラス アンドロゲン、テストステロンエステル（17α-アルキル化されていない）
米国のブランド / 承認 Jatenzo（NDA 206089、2019年3月27日）、Tlando（NDA 208088、2022年3月28日）、Kyzatrex（NDA 213953、2022年7月27日）
従来のブランド Andriol / Restandol Testocaps 40 mg（Organon、のちにMSD）、FDA未承認、アイルランドの承認は2020年12月31日に撤回
投与経路 経口ソフトカプセル、食事とともに、通常は一日二回
米国の添付文書上の用量 Jatenzo：158–396 mg を一日二回、Tlando：225 mg を一日二回、Kyzatrex：100 mg を一日一回から 400 mg を一日二回
半減期 テストステロンウンデカン酸エステルは約 2時間（Tlandoの添付文書）、濃度は服用後約 4–5時間でピーク
テストステロン含有量 エステル重量の約 63%（TU 40 mg = テストステロン 25.3 mg）
吸収 主に腸のリンパ系を介し、一部は肝臓を迂回、食事への依存が強い
米国での規制区分 スケジュールIIIの規制物質
WADAでの位置づけ 常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）

概要

FDAの添付文書では、化学名は 17β-hydroxyandrost-4-en-3-one undecanoate、化学式は C₃₀H₄₈O₃、分子量は 456.7 とされています（Jatenzo label）。欧州の添付文書には、TU 40 mg の各カプセルはテストステロン 25.3 mg に相当すると記載されています（Restandol Testocaps SmPC）。

エステル自体にはホルモン活性はありません。非特異的なエステラーゼによって切り離され、テストステロンとウンデカン酸が生じ、ウンデカン酸は他の脂肪酸と同様に分解されます。テストステロンはその後、アンドロゲン受容体に直接作用し、ジヒドロテストステロン（DHT）とエストラジオールに変換されます。

経口TUが他のテストステロン製品と異なる点は、血液に入る経路です。消化管から吸収された薬物は通常、門脈を通って肝臓に入り、体のほかの部分に届く前に分解されることがあります（初回通過代謝）。TUは非常に脂溶性が高いため、各用量の一部は食事由来の脂肪粒子に取り込まれ、消化管のリンパ管に吸収されます。リンパは胸管を通って血流に合流するため、肝臓へ向かう門脈を回避します（Tlando label）。欧州の添付文書は、これを初回通過による分解の部分的な回避と説明しています。胸管にカテーテルを留置した手術患者4人では、放射性標識した経口TUが、投与後2.5–5時間にリンパと血漿に同時に現れました（Horst et al., Klin Wochenschr 1976）。リンパ中の主な化合物はTUと5α-ジヒドロテストステロンウンデカン酸エステル（DHTU）で、用量の一部は腸壁で代謝されました。

製品間の違いは、主にカプセルに含まれる油と乳化剤です。

製品 規格（カプセルあたりのTU） 充填物の添加剤（添付文書） 添付文書上の用法
Jatenzo (Tolmar) 158、198、237 mg オレイン酸、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ボラージ種子油、ペパーミント油 237 mg を一日二回で開始、158–396 mg を一日二回の範囲で調整
Tlando (Verity) 112.5 mg モノリノール酸グリセリル、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール8000、パルミチン酸アスコルビル 225 mg（カプセル2個）を一日二回、用量調整なし
Kyzatrex (Marius) 50、100、150、200 mg モノラウリン酸プロピレングリコール、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ビタミンE 200 mg を一日二回で開始、100 mg を一日一回から 400 mg を一日二回の範囲で調整
Andriol / Restandol Testocaps (Organon/MSD) 40 mg ヒマシ油、モノラウリン酸プロピレングリコール 2–3週間は 120–160 mg/日、その後は 40–120 mg/日、朝と夕に分割

TlandoとKyzatrexの添付文書はどちらも、この製品は他の経口TU製品と置き換えられないと述べています。ミリグラム単位の用量は、ブランド間で互換性がありません。

当初のAndriolはTUをオレイン酸に溶かしていたため、保管が不便でした。Organonはこれを、ヒマシ油を用いた「Testocaps」製剤に置き換えました。この製剤は室温で約3年間安定で、従来の製剤と生物学的に同等であることが示されました（Köhn and Schill, World J Urol 2003）。

薬物動態

吸収とタイミング

パラメータ 値 出典
経口バイオアベイラビリティ（Testocaps） 約 7% Restandol SmPC
テストステロンのピークまでの時間 約 4–5時間（Testocaps）、中央値で約 5時間（Tlando） Restandol SmPC、Tlandoの添付文書
Testocaps 80–160 mg 後のテストステロンのピーク 約 40 nmol/L（≈ 1,150 ng/dL）、少なくとも8時間は高い状態が続く Restandol SmPC
TUの消失半減期 約 2時間 Tlandoの添付文書
放出された後のテストステロンの半減期 文献では10–100分 Tlandoの添付文書
用量線形性（Testocaps） 40–240 mg/日で確認 Restandol SmPC

半減期が短いため、どの製品も一日二回服用します。血中テストステロンは一定に保たれるのではなく、12時間の間隔ごとに上昇と低下を繰り返します。

米国の製品の定常状態における、主要試験での24時間平均（Cavg）と総テストステロンのピーク（Cmax）は次のとおりでした（Jatenzo label; Tlando label; Kyzatrex label）。

製品 検体の種類 平均Cavg 平均Cmax
Jatenzo (n = 151) NaF-EDTA血漿 403 ng/dL 1,008 ng/dL
Tlando (n = 95) 血清 476 ng/dL 979 ng/dL（朝）、989 ng/dL（夕）
Kyzatrex (n = 127–130) NaF-EDTA血漿 393 ng/dL 852 ng/dL

検体の種類は重要です。血液中のエステラーゼは、採血後の試験管の中でもTUをテストステロンに変換し続けるため、結果が過大になります。エステラーゼ阻害薬であるフッ化ナトリウム（NaF）を含む採血管では、この過大評価が30–85%減少したことが、検査室での研究で示されています（Ceponis et al., Andrology 2019）。そのため、Jatenzoの試験では、血清換算のCavgが約 489 ng/dL と、血漿の値より高く報告されました（Swerdloff et al., JCEM 2020）。添付文書の用量調整表は、通常の血清テストステロンに基づいています。

食事が必要です

吸収は食事に含まれる脂肪に依存するため、どの添付文書でも、カプセルは食事とともに服用するよう指示されています。影響の大きさは製剤によって異なります。

製品 食事に関する試験の結果
Andriol Testocaps、80 mg（閉経後の女性16人） テストステロンのピークは、絶食時 0.67 ng/mL に対し朝食後 10.7 ng/mL、AUCは 5.37 対 56.4 ng·h/mL
Andriol Testocaps、80 mg（閉経後の女性24人） 脂肪0.6、5、19、44 gを含む食事で、テストステロンAUCは 30.7、43.5、146、154 nmol·h/L
Jatenzo 脂肪15 gの朝食では、30 gの場合より曝露が 25%低く、30 g、45 g、高脂肪食は同程度
Tlando 絶食では、高脂肪食と比べてCmaxが≈ 65%、AUCが 38%低く、低脂肪、中等度、高脂肪は同程度
Kyzatrex 脂肪が16%、33%、45%の朝食では、絶食と比べてAUCがそれぞれ 37%、87%、94%上昇

出典：Bagchus et al., Pharmacotherapy 2003; Schnabel et al., Clin Endocrinol 2007; 米国の添付文書。

Andriolの研究は、薬剤によるテストステロンが本人のテストステロンに隠れないよう、閉経後の女性で行われました。二つ目の研究からわかる実用上の点は、毎食およそ19 gの脂肪で十分であり、それ以上脂肪を増やしてもほとんど変わらなかったことです。

他の経路よりDHTが高くなります

TUの一部は腸壁でDHTUに変換されるため、経口TUは他の剤形のテストステロンよりもDHTを上昇させやすい傾向があります。Tlandoでは、24時間のDHT平均は 108 ng/dL で、エステル自体の血中濃度も高く、TUは 11,100 ng/dL、DHTUは 4,700 ng/dL でした（Tlando label）。

薬剤性の性腺機能低下状態にした若年男性11人を対象としたクロスオーバー試験では、経口TUによってテストステロンとDHTの両方が基準範囲内およびそれを上回る値まで上昇しました。フィナステリド 0.5 mg または 1 mg を一日二回追加しても、他の経口テストステロン製剤とは異なり、DHTは低下しませんでした。著者らは、リンパ経路がこの違いを説明すると示唆しています（Roth et al., Int J Androl 2011）。

承認されている医療用途

米国の三つの添付文書はいずれも、次のいずれかが原因で、自身のテストステロンが不足している、またはない成人男性に対するテストステロン補充療法を対象としています。

  • 原発性性腺機能低下症（精巣機能不全）、先天性または後天性
  • 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（下垂体または視床下部の機能不全）、先天性または後天性

診断は、少なくとも二日間の別々の日に、早朝のテストステロン値が基準範囲を下回ることで確認する必要があります。添付文書には、「加齢に伴う性腺機能低下症」の男性や18歳未満の男性における安全性と有効性は確立されていないと記載されています。

製品ごとに、モニタリングの規則があります。

製品 血清テストステロンを確認する時期 目標または対応
Jatenzo 朝の服用の6時間後、開始または用量変更の少なくとも7日後 425–970 ng/dL：変更なし、この範囲外では増減して調整
Tlando 朝の服用の8–9時間後、開始の3–4週間後 300–1,080 ng/dL：継続、それより低い、または高い場合：中止
Kyzatrex 朝の服用の3–5時間後、開始または用量変更の7日後 460–971 ng/dL：変更なし、この範囲外では増減して調整

欧州のTestocapsの添付文書は、確認された男性の性腺機能低下症に対するテストステロン補充と、男性のアンドロゲン欠乏による骨粗しょう症を対象としていました（Restandol Testocaps SmPC）。アイルランドでは承認は1978年にさかのぼり、HPRAは2020年12月31日付で撤回されたと掲載しています。

研究でわかっていること

性腺機能低下症の男性におけるテストステロンの回復

テストステロン製品に対するFDAの承認は、薬物動態の評価項目、すなわち24時間平均のテストステロンが基準範囲に入る男性の割合に基づいています。すべて企業の資金提供による主要試験の報告は次のとおりです。

試験 製品 デザインとn 期間 Cavgが基準範囲内の男性
Swerdloff et al., JCEM 2020 Jatenzo ランダム化、オープンラベル、経口TU 166人 対 外用ゲル 56人 3–4か月 87%（ゲルと同じ）
DelConte et al., Andrology 2022 Tlando、225 mg を一日二回で固定 単群、男性95人 24日間 80%（95% CI 72–88%）
Miner et al., Andrology 2025 Tlando、用量調整レジメン AndroGel 1.62%と2:1でランダム化、男性315人 4週目と8週目に調整 87.4%
Bernstein and Dhingra, Ther Adv Urol 2024 Kyzatrex 単群、男性155人 6か月（有効性は90日目） 87.8%

Jatenzoの試験では、性欲、満足感、性行為、勃起の指標、気分がいずれの群でもベースラインから改善し、経口TUとゲルの間に差はありませんでした。別の一年間のJatenzo試験の12か月間の延長試験では、男性69人が24か月間治療を続けました。二年間の血清テストステロンの平均は 617 ± 427 ng/dL で、性機能のスコアは改善したまま維持されました（Honig et al., J Sex Med 2022）。

これらの試験はオープンラベルまたは症状については非対照であり、筋肉、骨、長期の臨床転帰を測定するように設計されたものはありませんでした。

テストステロンが境界域で低い高齢男性（Andriol）

従来の製剤は、高齢男性を対象としたプラセボ対照試験で検証されました。これは現在の米国の適応の対象外の集団です。

  • 体組成： テストステロンが正常下限付近の健康な60歳以上の男性76人が、80 mg を一日二回、またはプラセボを1年間服用しました。プラセボと比べて除脂肪量は増加し体脂肪量は減少しましたが、筋力は変化しませんでした（Wittert et al., J Gerontol 2003）。
  • 症状： 症状があり、計算遊離テストステロンが低い50歳以上の男性322人が、80、160、240 mg/日またはプラセボを12か月間服用しました。6か月時点の加齢男性症状（AMS）の合計スコアは、プラセボより改善しませんでした。改善したのは性的症状のサブスコアのみで、160 mg/日の場合に限られました（Legros et al., Eur J Endocrinol 2009）。

従来の製剤の長期使用

Andriolを使用していた男性33人の10年間の追跡では、肝機能検査値に変化はありませんでした（Gooren, J Androl 1994）。この研究は、従来の製品の限界も示しました。服用の7–9時間後に測定したテストステロンは平均 5.4–6.5 nmol/L で、基準範囲の8–24を下回り、DHTは平均 3.2–3.5 nmol/L で、基準範囲の0.8–2.5を上回っていました。

副作用とリスク

血圧

米国の三つの添付文書はいずれも、カプセルが血圧を上昇させる可能性があり、時間とともに心血管リスクを高めうると述べています。それぞれ、24時間自由行動下血圧測定（ABPM）で検証されました。

製品 試験 24時間収縮期血圧の変化（95% CI） 24時間拡張期血圧の変化（95% CI） 高血圧のある男性での収縮期血圧の変化
Jatenzo 4か月、n = 135 +4.9 mm Hg (3.5–6.4) +2.5 mm Hg (1.5–3.6) +5.4 mm Hg（治療中、n = 67）
Tlando 約16週間、n = 123 +4.3 mm Hg (2.1–6.5) +1.4 mm Hg (0.5–2.3) +4.8 mm Hg（高血圧の既往、n = 60）
Kyzatrex 4か月、n = 151 +1.7 mm Hg (0.3–3.1) +0.6 mm Hg (−0.3〜1.6) +3.4 mm Hg（治療中、n = 49）

出典：米国の添付文書。これらは異なる集団での別々の非対照試験であるため、この表から製品の優劣をつけることはできません。

Jatenzoでは、試験中に男性の7.2%が降圧薬を開始または増量し、添付文書には、終了時点でも平均血圧は頭打ちになっていなかったと記されています。公表されたTlandoのABPM研究では、ヘマトクリットの上昇幅が上位四分の一（6–14パーセントポイント）の男性で収縮期血圧の上昇が最も大きく、平均 8.3 mm Hg でした（White et al., J Cardiovasc Pharmacol Ther 2021）。

2025年までは、このリスクは三つの添付文書すべてで枠囲み警告（boxed warning）でした。添付文書の「最近の主な変更」（Recent Major Changes）の項には、枠囲み警告が2025年に削除されたことが示されています。血圧は、テストステロンゲル（経口TUではない）の心血管アウトカム試験であるTRAVERSEの結果とともに、「警告および使用上の注意」（Warnings and Precautions）に移されました。TRAVERSEでは、主要心血管イベントはゲル群で 7.0%、プラセボ群で 7.3%にみられました。添付文書は引き続き、コントロール不良の高血圧の男性にはカプセルを推奨しないとしています。

ヘマトクリットと脂質

指標 結果
プラセボと比較したヘマトクリット（ネットワークメタアナリシス、29試験、男性3,393人） 経口TUで +4.3%（95% CI 0.7–8.0）、筋肉内エナント酸エステル/シピオン酸エステルで +4.0%、ゲルで +3.0%
ヘマトクリット（Jatenzoの試験） 相対的な上昇は +6.0%、ゲルでは +4.7%、3%が正常から正常超えに移行
HDLコレステロール（Jatenzoの試験） −13.9%、ゲルでは −3.4%
LDLコレステロール（Jatenzoの試験） +6.0%、ゲルでは −2.1%
トリグリセリド（Jatenzoの試験） +13.0%、ゲルでは +8.1%
HDLコレステロール（Jatenzo、2年間） −9.8 mg/dL、ヘマトクリットは 48%未満にとどまった
SHBG（Jatenzoの試験） −36%、遊離テストステロンが上昇

出典：Nackeeran et al., J Urol 2022; Swerdloff et al., JCEM 2020; Honig et al., J Sex Med 2022。

メタアナリシスにおける経口TUの信頼区間が広いのは、これを用いたプラセボ対照試験が少ないためです。添付文書は、開始前と約3か月ごとにヘマトクリットを確認し、高値になった場合は中止するよう勧めています。

肝臓

「経口テストステロンは肝臓に有毒である」。 これは、メチルテストステロンのような17α-アルキル化アンドロゲンには当てはまり、添付文書はこれを肝紫斑病、肝腫瘍、胆汁うっ滞性黄疸と関連づけています。テストステロンウンデカン酸エステルは17α-アルキル化されていません。JatenzoとKyzatrexの添付文書は、これらの製品がそうした作用を引き起こすことは知られていないと述べており、Jatenzoの試験では肝酵素に臨床的に意味のある変化は認められず、Andriolの10年間のコホートでも肝機能に変化はありませんでした。それでも添付文書は、黄疸や肝臓の問題を示す他の徴候が現れた場合は、投与を中止して確認するよう勧めています。

その他の添付文書記載の作用

4か月間のJatenzoの試験（n = 166）で、男性の2%以上にみられた副作用は次のとおりです（Jatenzo label）。

副作用 発現率
頭痛 4.8%
ヘマトクリット上昇 4.8%
高血圧 3.6%
HDL低下 3.0%
悪心 2.4%

Jatenzoの第2相および第3相試験の男性569人全体では、添付文書は下痢、消化不良、げっぷ、末梢性浮腫も2%を超えて記載しています。消化器症状は、油性のカプセル充填物から予想されるものであり、欧州の添付文書には、そのために高用量で起こりうると記されています。男性166人のうち二人が、うつ病の新規発現または悪化を報告し、添付文書にはうつ病と自殺念慮に関する警告があります。

他のテストステロン製品と共通のクラス警告には、次のものがあります。

  • 静脈血栓塞栓症： テストステロン製品では、深部静脈血栓症と肺塞栓症が報告されています。
  • 前立腺： 前立腺肥大症の悪化の可能性と、前立腺がんのリスクの可能性。Jatenzoの試験では、PSAの平均が 0.2 ng/mL 上昇しました。
  • 妊孕性： 外因性のテストステロンはLHとFSHを抑制し、精子形成を低下させる可能性があり、ゼロになることもあります。Jatenzoの添付文書は、妊孕性への影響が不可逆的である可能性があると警告しています。
  • 浮腫、女性化乳房、睡眠時無呼吸： 特に、心臓、腎臓、肝臓の病気のある男性、睡眠時無呼吸では肥満や肺疾患のある男性で注意が必要です。

Jatenzoを3か月間および9か月間投与したイヌでは、添付文書は副腎の萎縮とコルチゾールの低下を報告しています。これは動物のデータであり、添付文書はその臨床的意義は不明であると述べています。

相互作用

米国の添付文書には、次の相互作用が記載されています。

  • インスリンと糖尿病治療薬： アンドロゲンは血糖値を下げることがあるため、用量を減らす必要が生じる場合があります。
  • ワルファリン： アンドロゲンはその作用を変化させることがあり、特にテストステロンの開始時や中止時には、INRをより頻繁に確認する必要があります。
  • コルチコステロイド： 併用すると体液貯留が増えることがあります。
  • 血圧を上げる薬： 市販の風邪薬や鎮痛薬の一部を含みます。

237 mg の用量では、Jatenzoはミダゾラム、ジゴキシン、ロスバスタチンの濃度に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。欧州の添付文書には、バルビツール酸系薬のような酵素誘導薬がテストステロン濃度を下げることがあると追記されています。

使用すべきでない人

米国の添付文書では、経口TUは次の場合に禁忌とされています。

  • 乳がん、または前立腺がんが判明している、もしくは疑われる男性
  • 妊娠中の女性（テストステロンが女性の胎児を男性化させるおそれがあるため）
  • 製品またはその成分に対する過敏症のある人

カプセルは女性には適応がありません。欧州のTestocapsの添付文書では、高カルシウム血症、ネフローゼ症候群、虚血性心疾患、未治療の心不全、ピーナッツや大豆のアレルギーも挙げられていました（カプセルには大豆レシチンが微量含まれる場合があります）。

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国では、テストステロンとそのエステルは21 CFR 1308.13に基づくスケジュールIII（Schedule III）のアナボリックステロイドであり、三つのカプセルブランドはいずれもCIIIの表示があります。AndriolはFDAに承認されたことがなく、Drugs@FDAに掲載されている経口TU製品はJatenzo、Tlando、Kyzatrexのみです。

WADA 2026年禁止表国際基準は、テストステロンとそのエステルを、競技会の期間中も期間外も常に、S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイドとして禁止しています。米国の添付文書には、テストステロンは、通常は承認された範囲をはるかに超える用量で、他のアナボリックステロイドとともに乱用されてきたと記されています。

要点

  • 飲み込んでも残るテストステロンです。 ウンデカン酸エステルにより、各用量の一部が消化管のリンパ系を通って血液に入り、一部は肝臓を迂回します。それでもAndriolのバイオアベイラビリティは約 7%にとどまります。
  • 食事と一日二回の服用が不可欠です。 TUの半減期は約 2時間で、脂肪なしに服用するとテストステロンの曝露が半分以上減ることがあります。
  • ブランドは互換性がありません。 Jatenzo、Tlando、Kyzatrexは剤形、用量、検査のタイミングの規則が異なり、添付文書は、mgを同じにして置き換えることはできないと述べています。
  • 血圧が特徴的なリスクです。 米国の試験では、自由行動下の収縮期血圧が約 2–5 mm Hg 上昇し、すでに高血圧の治療を受けている男性ではより大きく上昇しました。
  • 17α-アルキル化による肝毒性はありません。 試験では肝酵素に意味のある変化はありませんでしたが、ヘマトクリット、HDL、PSA、妊孕性への影響は他の剤形のテストステロンと同じです。
  • 濃度は正常化しますが、転帰のデータは限られています。 主要試験では約 80–88%の男性で平均テストステロンが正常に達しましたが、これらの試験は短期間であり、長期の心血管や骨の転帰は検証されていません。

出典

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