ミルクシスル（和名：マリアアザミ、学名：Silybum marianum）はキク科の顕花植物で、その種子のような果実にはフラボノリグナン類の混合物であるシリマリンが含まれています。シリビン（シリビニンとも表記される）はその主成分です。シリマリンは慢性肝疾患に対して最も広く使われているハーブ製品とされており（Freedman et al., Aliment Pharmacol Ther 2011）、経口アナボリックステロイドを摂取する人向けの「肝臓サポート」としてもよく販売されています。

しかし、臨床的エビデンスはその評判よりもはるかに弱いものです。ランダム化試験18件を対象としたコクラン・レビューでは、アルコール性またはウイルス性肝疾患における死亡、肝合併症、または肝組織像に対して有意な効果は認められませんでした。C型肝炎および脂肪性肝疾患を対象としたNIH（米国国立衛生研究所）資金提供による米国の試験二件でも、主要評価項目における有益性は認められませんでした。医療用途として最も根拠があるのはタマゴテングタケ（Amanita）によるキノコ中毒に対するシリビニンの静脈内投与ですが、これは対照群のない症例集積研究に基づくものです。アナボリックステロイドを使用している人を対象にミルクシスルを検証したヒト研究はありません。

このページでは、臨床試験、システマティックレビュー、および規制当局の報告を要約しています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目	詳細
由来	キク科（Asteraceae）マリアアザミ（Silybum marianum）の果実（「種子」）
有効画分	シリマリン：シリビンAおよびB、イソシリビンAおよびB、シリクリスチン、シリジアニン
形態	経口標準化エキス; シリビン-ホスファチジルコリン複合体; 欧州における静注用シリビニン（Legalon SIL）
試験で用いられた経口用量	シリマリンとして140 mgを一日三回から最大700 mgを一日三回（2.1 g/日）まで
静注用シリビニン用量（アマトキシン中毒）	初回負荷量5 mg/kg、その後持続点滴により20 mg/kg/日
半減期	600 mg経口投与後、遊離フラボノリグナンで約1〜3時間、抱合体で3〜8時間
主なエビデンスの限界	大規模または質の高い肝疾患試験において死亡率や主要評価項目に対する有益性なし
米国での位置づけ	サプリメント（栄養補助食品）として販売; 医薬品としてはFDA未承認; 静注用シリビニンはFDAの治験プロトコルの下でのみ使用
WADAの位置づけ	2026年禁止表に記載なし

関連ページ：TUDCA、UDCA、ウルソジオール（UDCA）、およびNAC（N-アセチルシステイン）。これらは肝保護目的でよく推奨される他の化合物であり、それぞれ独自のエビデンス基盤を持っています。

概要

ミルクシスルは紫色の花をつける背の高い植物で、ヨーロッパ原産であり、初期の入植者によって北米に持ち込まれました（NCCIH）。その果実から抽出されたエキスはシリマリンと呼ばれます。単一の化合物ではなくフラボノリグナン類（フラボノイドにリグナン様の単位が結合した植物ポリフェノール）の混合物であり、シリビンを主成分としています（Abenavoli et al., Phytother Res 2018）。

名称	指すもの
ミルクシスル	植物そのもの（Silybum marianum）
シリマリン	果実の標準化フラボノリグナン抽出物
シリビン／シリビニン	シリマリンの主成分であり、それ自体がシリビンAとシリビンBという異性体のペアからなる
Legalon	米国のSyNCH試験で用いられた経口標準化シリマリンの製品名（Legalon 140）
Legalon SIL	水溶性の注射用シリビニン製剤（シリビニン二水素コハク酸エステル二ナトリウム塩）

ヒト血漿研究で測定される主要な六つのフラボノリグナンは、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンA、シリビンB、イソシリビンA、およびイソシリビンBです（Wen et al., Drug Metab Dispos 2008）。レビューでは主に基礎研究や動物実験に基づく抗酸化作用、抗炎症作用、および抗線維化作用が記述されていますが（Abenavoli et al., Phytother Res 2018）、以下に示すように、そうした非臨床での作用はほとんどのヒト臨床試験において明確な臨床的有益性には結びついていません。

薬物動態とバイオアベイラビリティ

シリマリンは吸収が悪く、体内で速やかに抱合体（グルクロン酸抱合体および硫酸抱合体）へと変換されます。ヒト研究からの主な所見は以下の通りです。

研究	デザイン	所見
Wen et al., Drug Metab Dispos 2008	標準化エキス600 mgの単回投与、健康なボランティア3人	半減期は遊離型で1〜3時間、抱合体で3〜8時間。抱合体の曝露量（AUC）は遊離型化合物の4〜30倍高かった。ピーク付近（1〜3時間）の血漿中シリマリンは ≈17%が遊離型、28%が硫酸抱合体、55%がグルクロン酸抱合体であった。
Hawke et al., J Clin Pharmacol 2010	140、280、560、または700 mgを8時間ごとに7日間投与、C型肝炎患者32人	用量を5倍に増やすと定常状態における曝露量はシリビンAで11倍、シリビンBで38倍に上昇し、非線形動態を示した。最大2.1 g/日までの用量は良好な忍容性を示した。
Barzaghi et al., Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1990	シリビン-ホスファチジルコリン複合体（IdB 1016）対シリマリン（いずれもシリビン360 mg相当）、健康なボランティア9人	複合体の方がすべての時点で血漿シリビン濃度が高かった。終末相半減期はおおむね4時間未満であった。尿中に回収された投与量は3%未満であり、多くは胆汁中に排泄されると考えられる。

ここから二つの実務的なポイントが導かれます。第一に、血漿濃度は用量に比例する以上に上昇するため、SyNCH試験の研究者らは後の試験において「通常より高い」用量（420 mgおよび700 mgを一日三回）を検証しました（Hawke et al., J Clin Pharmacol 2010）。第二に、吸収を高めるためにホスファチジルコリン複合体（「フィトソーム」製品としてよく販売される）が開発され、イタリアの脂肪肝試験ではそのような製品の一つが使用されました（Loguercio et al., Free Radic Biol Med 2012）。

規制上の位置づけ

米国。 ミルクシスルはサプリメントとして販売されています。サプリメントは販売前にFDAの承認を受けるものではありません（NCCIH）。SyNCH C型肝炎試験はFDAの新薬臨床試験開始届（IND）の下で実施されました（Fried et al., JAMA 2012）。
欧州およびアジア（経口）。 SyNCH試験の研究者らは、試験で使用した標準化シリマリンであるLegalon 140について、欧州およびアジアの複数の国で肝障害に対する処方箋医薬品として承認されていると述べています（Fried et al., JAMA 2012）。
欧州（静注）。 製造業者の研究スタッフによって執筆された2012年のレビューでは、Legalon SILがタマゴテングタケ（Amanita phalloides）中毒に特化した治療薬として欧州の十数か国以上で登録または認可されていると記されています（Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012）。
米国（静注）。 静注用シリビニンはFDA未承認です。緊急IND申請を通じて提供されてきたほか（Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012）、後述する米国の非盲検第2相試験（NCT00915681）でも使用されました（ClinicalTrials.gov）。
スポーツ。 ミルクシスル、シリマリン、およびシリビニンはWADAの2026年禁止表には記載されていません。

研究でわかっていること

米国国立補完統合衛生センター（NCCIH）は、アルコール関連肝疾患、B型およびC型肝炎、脂肪性肝疾患、ならびに化学療法や毒素に関連する肝障害におけるミルクシスルの試験結果は「相反しているか限定的すぎる」ため、結論を裏づけるには至っていないと要約しています（NCCIH）。その結論の背景にある試験は以下の通りです。

アルコール性およびウイルス性肝疾患：コクラン・レビュー

2007年のコクラン・レビューでは、アルコール性肝疾患および／またはB型・C型肝炎を有する患者1,088人を対象としたランダム化試験18件が統合解析されました（Rambaldi et al., Cochrane 2007）。方法論的な質は低く、質の高い特徴を備えていたのは全体の28.6%の試験のみでした。

評価項目（ミルクシスル対プラセボまたは無治療）	相対リスク（95% CI）
全死因死亡率	0.78（0.53〜1.15）、有意差なし
肝疾患の合併症	0.95（0.83〜1.09）、有意差なし
肝関連死亡率（全試験）	0.50（0.29〜0.88）、有意
肝関連死亡率（質の高い試験のみ）	0.57（0.28〜1.19）、有意差なし
有害事象	0.83（0.46〜1.50）、有意差なし

肝組織像に対しても有意な効果はありませんでした。著者らは、この結果はミルクシスルの「有益な効果に疑問を投げかける」ものであり、質の高いエビデンスが不足していると結論づけました。

肝硬変における比較的大規模な個別試験の二つは、正反対の結果を示しています。

試験	患者数	用量および期間	結果
Ferenci et al., J Hepatol 1989	肝硬変170人（うちアルコール性91人）	シリマリン140 mgを一日三回; 平均追跡期間41か月	4年生存率は58% vs プラセボ39%（p = 0.036）; サブグループ解析ではアルコール性肝硬変およびChild A患者で有益性がみられた
Parés et al., J Hepatol 1998	アルコール性肝硬変200人	シリマリン150 mgを一日三回; 2年間	死亡はシリマリン群15人 vs プラセボ群14人; 生存率や疾患経過に対する効果なし

C型肝炎：SyNCHおよびHALT-C

SyNCH試験（Silymarin in NASH and C Hepatitis）は、米国の4施設で実施されたNIH資金提供による二重盲検プラセボ対照試験です（Fried et al., JAMA 2012）。インターフェロン治療が無効であり、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ、肝酵素）が65 U/L以上であった慢性C型肝炎患者154人が登録されました。被験者はシリマリン420 mg、700 mg、またはプラセボを一日三回、24週間服用しました。

24週時点の評価項目	プラセボ	シリマリン420 mg TID	シリマリン700 mg TID
主要ALT評価項目の達成	3.8%（2人）	4.0%（2人）	3.8%（2人）
平均ALT変化量、U/L（95% CI）	−4.3（−17.3〜8.7）	−14.4（−41.6〜12.7）	−11.3（−27.9〜5.4）
平均HCV RNA変化量、log10 IU/mL	0.07	−0.03	0.04

いずれの差も統計学的に有意ではなく（主要評価項目 p ≥ 0.99; ALT p = 0.75; HCV RNA p = 0.54）、生活の質（QOL）にも差はありませんでした。著者らは、通常より高い用量を用いてもプラセボ以上にALTを低下させることはなかったと結論づけました。

HALT-Cの知見は異なる種類の研究から得られたものです。HALT-C自体は長期ペグインターフェロン療法の試験であり、シリマリンの試験ではありません。研究者らが後に進行した線維化または肝硬変を持つ参加者1,049人を解析したところ、34%がベースライン時にシリマリンを使用していたと報告していました（Freedman et al., Aliment Pharmacol Ther 2011）。使用者では肝生検での進行が少なかったものの（HR 0.57、95% CI 0.33〜1.00）、最大8.65年間の追跡において臨床アウトカムに対する効果はありませんでした。シリマリンを摂取するかどうかは参加者自身が選択していたため、これは観察研究のエビデンスであり因果関係を示すことはできません。また、使用者はベースライン時点で非使用者と異なっていました（例えば男性が多く、ALTとアルブミンが高値でした）。

脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）およびその炎症型である脂肪肝炎（NASH）における結果は一貫していません。単味のシリマリンを用いた肝生検ベースの試験二件はいずれも主要評価項目を達成できませんでした。

試験	患者数	用量および期間	主要評価項目	その他の所見
Wah Kheong et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2017	生検で証明されたNASH患者99人、マレーシア	700 mgを一日三回、48週間	NAFLD活動性スコアの30%以上の低下：32.7% vs プラセボ26.0%（p = 0.467）	線維化が1ステージ以上改善した割合は22.4% vs 6.0%（p = 0.023）; 肝硬度が30%以上低下した割合は24.2% vs 2.3%（p = 0.002）
Navarro et al., PLoS One 2019（SyNCH NASH）	非肝硬変NASH患者78人、米国	420 mgまたは700 mgを一日三回 vs プラセボ、48週間	NAFLD活動性スコアの2ポイント以上の改善：15%（700 mg）、19%（420 mg）、12%（プラセボ）; p = 0.79	中央判定により63%が組織学的な登録基準を満たしていなかったことが判明; 線維化はプラセボ群で最も改善した（有意差なし）

マレーシアの試験の著者らは、線維化に対する有益性については「より大規模な試験で確認される必要がある」と記しています。

イタリアの第3相試験では、生検で確認されたNAFLD患者179人を対象に、シリビン-ホスファチジルコリン複合体にビタミンEを配合したRealsilを一日二回、12か月間投与して検証しました（Loguercio et al., Free Radic Biol Med 2012）。四十一人が脱落し、138人（各群69人）が治験実施計画書に適合した対象集団（per protocol）として解析されました。プラセボ群では改善がみられなかったのに対し、実薬群では肝酵素、インスリン抵抗性（HOMA）、および肝組織像に改善がみられました。ただし製品にビタミンEが含まれていたため、シリビン単独の効果を切り分けることはできません。

2024年のメタアナリシスでは、患者2,375人を含むランダム化試験26件が統合解析されました（Li et al., Ann Hepatol 2024）。シリマリンによるALT、AST、血中脂質の低下、および組織像における脂肪化の改善（OR 3.25、95% CI 1.80〜5.87）が報告されました。著者らはこれらの効果にはさらなる確認が必要であると述べており、含まれた試験のほとんどは上記の生検試験二件よりも小規模なものでした。

薬物性肝障害

アナボリックステロイドとは無関係な二つの状況においてヒトデータが存在します。

結核治療薬。 ランダム化試験5件（患者1,198人）のメタアナリシスでは、抗結核薬とともにシリマリンを投与することで4週時点の薬物性肝障害が減少したことが示され（RR 0.33、95% CI 0.15〜0.75）、有害事象はプラセボと同程度でした（OR 1.09、95% CI 0.86〜1.39）（Tao et al., Can J Gastroenterol Hepatol 2019）。
小児白血病の化学療法。 二重盲検パイロット試験において、急性リンパ性白血病で肝毒性を呈した小児50人にミルクシスルまたはプラセボが28日間投与されました（Ladas et al., Cancer 2010）。28日目時点ではALT、AST、ビリルビンに有意な変化はありませんでした。56日目時点ではミルクシスル群でASTが低く（p = 0.05）、ALTにも低下傾向がみられました（p = 0.07）。

アナボリックステロイド：ヒトでのエビデンスなし

主張とエビデンスの乖離。 ミルクシスルは経口ステロイドを摂取する人向けの肝保護剤として広く宣伝されていますが、これを検証したヒト対照研究はありません。この目的での使用はデータではなく外挿に基づいています。

直接的なデータは動物実験からのものしかありません。

あるラット試験では、メタンジエノンの経口投与（2 mg/kg/日）と強制水泳を8週間行ったラットと、それにシリマリン（20 mg/kg/日）を追加したラットが比較されました。シリマリン群では肝組織染色において違いがみられ、著者らはこれを保護作用と解釈しました（Radovanović et al., Med Pregl 2003）。ヒトにおける肝酵素や臨床アウトカムは測定されていません。
ナンドロロンデカン酸エステルを用いた2023年のラット試験は、肝臓ではなく心臓と骨格筋を調べたものでした（Hassan et al., BMC Pharmacol Toxicol 2023）。

こうした動物での所見は、ヒトにおいてミルクシスルがオキサンドロロン（アナバー）などのステロイドによる肝障害を予防することを示すものではありません。同じくこの目的で販売されている胆汁酸のTUDCAおよびウルソジオール（UDCA）については、それぞれのページで独自の（同様に限定的な）エビデンスを解説しています。

タマゴテングタケ（Amanita）中毒に対する静注用シリビニン

タマゴテングタケ（Amanita phalloides）や近縁のキノコに含まれるアマトキシン類は、細胞がタンパク質を作るために必要な酵素であるRNAポリメラーゼIIに不可逆的に結合することで、肝臓と腎臓を障害します（Enjalbert et al., J Toxicol Clin Toxicol 2002）。静注用シリビニンは、肝輸送タンパク質を介した肝細胞へのアマトキシンの取り込みを遮断し、毒素の再循環を断つことが提唱されています（Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012）。

製剤と用量

Legalon SILは点滴用の凍結乾燥粉末です。各バイアルにはシリビニン-C-2’,3-二水素コハク酸エステル二ナトリウム塩が528.5 mg含まれており、これはある定量法ではシリビニン350 mg、HPLC法では315 mgに相当します。製造業者のレビューおよび米国の治験プロトコルに記載されている用量は、初回負荷量5 mg/kgに続き、持続点滴により20 mg/kg/日を投与するというものです（Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012; ClinicalTrials.gov）。

エビデンスが示すこと

ランダム化比較試験はありません。エビデンスは症例集積研究および後ろ向きレビューから得られたものです。

出典	データ	所見
Enjalbert et al., J Toxicol Clin Toxicol 2002	北米および欧州における20年間の入院症例2,108例	シリビン（単独または併用）およびNAC単独が最も良好な生存率と関連していた; ペニシリンはほとんど有効性を示さず; チオクト酸やステロイドには有益性なし
Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012（製造業者の著者ら）	記録された症例約1,500例	Legalon SILでの死亡率は10%未満であったのに対し、ペニシリンまたはペニシリン＋シリビニンでは20%超
Tan et al., Clin Toxicol 2022	40年間の公表症例877例	生存率は支持療法のみの59%に対しシリビニンでは90%（OR 6.40、95% CI 3.14〜13.04）; ただし検査でアマニチンが証明された症例に限ると統計学的有意差なし
De Olano et al., Clin Toxicol 2021	米国中毒データシステムにおける疑い症例148例、2008〜2018年	全体の死亡率は8.8%; シリビニン／シリマリン投与例では9.5%（4/42）、非投与例では8.5%（9/106）

米国のデータは重要な検証材料となります。比較対象としてよく引用される非投与時の死亡率「20%超」という数値は、古い症例集積研究から得られたものです。De Olanoらは、近年の米国における死亡率が8.8%であることを見いだし、これは支持療法の向上を反映したものであると示唆して、今後の比較におけるベンチマークとして提唱しました。

Legalon SILの米国における非盲検第2相試験（NCT00915681）は2009年に開始され、148人をスクリーニングして102人に投与を行いました。同試験は2020年に治験依頼者の決定により中止され、公開された結果には、ほとんどの患者でデータが得られなかったため主要解析は実施されなかったと記載されています（ClinicalTrials.gov）。なお、アマトキシン中毒にはNACも使用されます（NACのページを参照）。

副作用とリスク

忍容性

経口ミルクシスルはおおむね良好な忍容性を示します。コクラン・レビューでは、有害事象はプラセボより多くありませんでした（RR 0.83、95% CI 0.46〜1.50）（Rambaldi et al., Cochrane 2007）。最大2.1 g/日を用いたSyNCH C型肝炎試験でも、有害事象プロファイルはプラセボと同程度でした。最も多かったのは消化器症状で、シリマリン群の12%に対しプラセボ群では5%でした（Fried et al., JAMA 2012）。NCCIHは最も一般的な副作用として腹部膨満感、悪心、およびガス（鼓腸）を挙げています（NCCIH）。

アレルギー

ミルクシスルはアレルギー反応を引き起こすことがあり、特にブタクサ、キク、マリーゴールド、デイジー（ヒナギク）などの近縁植物にアレルギーがある人で起こりやすくなります（NCCIH）。

妊娠および授乳

妊娠中または授乳中の安全性についてはほとんどわかっていません（NCCIH）。ある安全性レビューでは、一件の臨床試験で妊娠中の異常が報告されなかったことに触れつつも、慎重を期すこととさらなるヒト研究が必要であることを助言しています（Soleimani et al., Phytother Res 2019）。

薬物相互作用

基礎研究ではミルクシスルの成分が薬物代謝酵素を阻害する可能性が示唆されましたが、ヒト研究ではほとんど確認されていません。

研究	デザイン	所見
Kawaguchi-Suzuki et al., Drug Metab Dispos 2014	健康なボランティア9人、標準化エキスを一日三回14日間投与、四種類のプローブ薬を使用	CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、またはCYP3A4/5に対する有意な影響なし
Han et al., Eur J Clin Pharmacol 2009	健康な男性12人、シリマリン140 mgを一日三回14日間投与後にロサルタンを投与	一般的なCYP2C91/1遺伝子型を持つ人でロサルタンの曝露量が上昇し、検証された両方の遺伝子型で活性代謝物が低下した

2019年の安全性レビューでは、シリマリンには薬物相互作用がほとんどなくシトクロムP450酵素に対する大きな影響もないと結論づけられていますが、治療域の狭い薬剤（有効量と中毒量の差が小さい薬剤）との併用には注意するよう助言しています（Soleimani et al., Phytother Res 2019）。NCCIHは、何らかの医薬品を服用している人はミルクシスルを使用する前に医療従事者に相談するよう助言しています（NCCIH）。

品質と混入物

サプリメント製品には大きなばらつきがあります。2016〜2017年に米国とチェコ共和国で購入されたミルクシスルサプリメント26製品を調べた研究では、シリマリン含有量に大きな差があり、ラベル表示と一致しないことも多く、同一製品のロット間でもかなりの差があることがわかりました（Fenclova et al., Sci Rep 2019）。検査されたすべての製品にマイコトキシン（カビが産生する毒素）が含まれており、残留農薬や微生物汚染も検出されました。著者らは、こうしたばらつきが臨床試験結果の不一致を説明する一因となりうること、またそれ自体がサプリメント関連の肝障害に寄与する可能性があることを示唆しました。NCCIHも、ラベル表示と異なる量のシリマリンを含む製品や、農薬、微生物、マイコトキシンによる汚染の報告があることを指摘しています（NCCIH）。

要点

単一の薬物ではなく植物エキス。 シリマリンはシリビンを主とするフラボノリグナン類の混合物であり、吸収が悪く、速やかに抱合され、数時間という短い半減期を持ちます。
肝疾患の試験はほとんどが陰性。 コクラン・レビューでは死亡率や合併症に対する効果は認められず、C型肝炎とNASHを対象とした米国のSyNCH試験でも2.1 g/日という高用量でさえ主要評価項目を達成できませんでした。
いくつかのシグナルはあるが証明には至っていない。 マレーシアのNASH試験一件で線維化の改善がみられ、メタアナリシスでは抗結核薬による薬物性肝障害の減少が示されましたが、これらの所見にはさらなる確認が必要です。
ステロイド使用者におけるエビデンスはなし。 アナボリックステロイド使用時の肝保護を目的としてミルクシスルを検証したヒト研究はなく、データはラットのものしかありません。
静注用シリビニンは特殊な解毒剤。 2012年の製造業者レビューではタマゴテングタケ中毒に対して欧州の十数か国以上で認可されていると報告されていますが、エビデンスは対照群のないものであり、近年の米国データでは投与の有無にかかわらず同程度の死亡率が示されています。
おおむね忍容性は良好だが製品の品質にはばらつきがある。 軽度の消化器症状が最も一般的ですが、キク科植物に過敏な人ではアレルギーの可能性があり、検査された製品ではラベル表示との不一致やマイコトキシンの混入が多くみられました。

出典

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ミルクシスル（マリアアザミ）

概要