トリメタジジンは経口の抗狭心症薬で、Vastarelなどの商品名で販売されています。多くの心臓病薬とは働き方が異なり、心拍数や血圧を下げるのではなく、心筋細胞がエネルギーをつくる方法を、脂肪を燃やす方向からブドウ糖を燃やす方向へ切り替えます。1978年にフランスで初めて承認され、ヨーロッパをはじめ多くの国で使われていますが、FDA（米国食品医薬品局）には一度も承認されたことがありません（Brie et al., Pharmaceuticals 2026）。
2012年に欧州医薬品庁（EMA）は、その使用を一つの適応に絞り込みました。第一選択薬でコントロールできない安定狭心症に対する追加療法です。この審査では、薬剤性パーキンソニズムに関する警告も追加されました。トリメタジジンは、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止表国際基準（Prohibited List）に代謝調節薬として掲載されており、常に禁止されていて、ドーピング検査の検体でよく検出されてきました。
このページは、EMAの審査、臨床試験、アンチ・ドーピング研究で報告されている内容をまとめたものです。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。
| 項目 | 詳細 |
|---|---|
| 薬剤分類 | 抗狭心症の「代謝改善薬」。ピペラジン誘導体 |
| 商品名 | Vastarelなど。1978年にフランスで初めて承認された |
| 投与経路と剤形（EU） | 経口：20 mg錠、20 mg/mL経口液滴、35 mg徐放性（MR）錠 |
| 表示されている用量（EU） | 35 mg MRを一日二回、または20 mgを一日三回、食事とともに |
| 半減期 | 健康な成人でMRを単回投与した後に≈6.4–7.8 h。高齢者ではより長い |
| 作用機序 | 脂肪酸酸化の最終段階である長鎖3-ケトアシルCoAチオラーゼを阻害する |
| EUでの位置づけ | 安定狭心症に対する追加療法のみ（EMAの審査、2012年） |
| 米国での位置づけ | FDAに承認されたことはない |
| WADAでの扱い | 常に禁止。S4.4.4 代謝調節薬。非特定物質 |
概要
トリメタジジンは小さな合成分子で、化学名は1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine、化学式はC₁₄H₂₂N₂O₃、分子量は266.34 g/molです（PubChem）。ホルモンではなく、アナボリック作用もアンドロゲン作用もありません。ピペラジン骨格は、フルナリジンやシンナリジンと共通しており、これらの薬も運動障害を起こすことが知られています（Masmoudi et al., Fundam Clin Pharmacol 2012）。
心臓は通常、エネルギーの大部分を脂肪酸の燃焼から得ています。ブドウ糖の燃焼は、酸素あたりで得られるエネルギーが多く、血流が制限される状態（虚血）では重要になります。トリメタジジンは、脂肪酸のベータ酸化の最後の酵素である3-ケトアシルCoAチオラーゼの長鎖型を阻害します。これにより、心臓はブドウ糖の酸化へと切り替わります（EMA Annex III）。
作用機序に関する重要な研究では、単離したラットの作動心が用いられました（Kantor et al., Circ Res 2000）。
| 所見（ラット心） | 結果 |
|---|---|
| 長鎖3-ケトアシルCoAチオラーゼの阻害 | IC50 75 nmol/L |
| この酵素の中鎖型と短鎖型 | それぞれ10 µmol/L超と100 µmol/L超が必要だった |
| パルミチン酸（脂肪）の酸化 | 488から408 nmol/g乾燥重量/minへ低下 |
| ブドウ糖の酸化 | 1,889から2,378 nmol/g乾燥重量/minへ上昇 |
| 低流量虚血中のブドウ糖の酸化 | 210%増加 |
| 酸素使用量と心仕事量 | 変化なし |
EMAは、トリメタジジンは血圧や心拍数に影響しないとしています（EMA Annex II）。このため、ベータ遮断薬などの薬の代わりではなく、それらに上乗せして使われます。
薬物動態
単回漸増投与試験では、健康な成人18人が35 mg、70 mg、105 mgのいずれかのMR錠を一錠服用しました（Körnicke et al., Drug Res 2020）。
| MR単回投与量 | 最高濃度（Cmax） | 最高濃度到達時間 | 半減期 |
|---|---|---|---|
| 35 mg | 79.3 ng/mL | 5.4 h | 7.75 h |
| 70 mg | 153.2 ng/mL | 4.5 h | 6.40 h |
| 105 mg | 199.7 ng/mL | 4.6 h | 6.50 h |
総曝露量の増加は用量に比例した増加より小さく、そのためこの薬の動態は高用量では線形ではありません。
トリメタジジンは、主に未変化体のまま腎臓から排泄されます（Brie et al., Pharmaceuticals 2026）。そのため、腎機能と年齢が重要になります。
- 35 mg MRを一日二回服用した健康な高齢者では、若い成人に比べて半減期が有意に長く、腎クリアランスが低くなっていました（Barré et al., Biopharm Drug Dispos 2003）。
- 中等度および重度の腎不全では、曝露量が有意に増加しました。クレアチニンクリアランスは薬の曝露量と強く相関していました（r = −0.94）。
- EMAは、血漿中濃度が高い高齢患者で重篤な有害事象が多かったことを指摘し、これらの集団に対する減量を追加しました（EMA Annex II）。
承認されている医療用途
トリメタジジンは、かつてヨーロッパで三つの用途で承認されていました。狭心症発作の予防、そしてめまいと耳鳴り、血管性の視覚障害に対する補助療法です。EMAが引用したフランスの処方調査では、処方の30%が耳鼻咽喉科の疾患に対するもので、24.3%は適応が不明でした（EMA Annex II）。
フランスは2011年4月、有益性の根拠が乏しいことやパーキンソニズムの報告を理由に、EMAにこの薬の審査を求めました。2012年6月、EMAの医薬品委員会（CHMP）は次のように結論づけました（EMA referral page; EMA press release, 2012）。
- 狭心症： 有益性は依然としてリスクを上回るが、第一選択の抗狭心症薬でコントロールできない、またはそれらに耐えられない患者への追加療法に限る。
- 耳鳴り、めまい、視覚障害： 有益性はもはやリスクを上回らないため、これらの用途は削除された。
- 新たな安全対策： 運動障害と重度の腎機能障害を禁忌とし、パーキンソニズムに関する警告を追加。
これに基づくEUの製品情報では、用量が次のように定められています（EMA Annex III）。
| 患者群 | 35 mg MR錠 | 20 mg錠または20 mg/mL液滴 |
|---|---|---|
| 成人 | 1錠を一日二回、食事とともに | 20 mgを一日三回、食事とともに |
| 中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス 30–60 mL/min） | 1錠を朝、朝食とともに | 20 mgを一日二回 |
| 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス 30 mL/min未満） | 禁忌 | 禁忌 |
| 18歳未満の小児 | 安全性と有効性は確立されていない | 安全性と有効性は確立されていない |
添付文書には、75歳を超える患者への注意も記載されています。慢性冠症候群に関する2024年の欧州心臓病学会ガイドラインは、トリメタジジンをクラスIIaからクラスIIb（「考慮してもよい」）に引き下げました。2023年のAHA/ACCガイドラインには、主に米国で承認されたことがないため、記載されていません（Brie et al., Pharmaceuticals 2026）。
研究でわかっていること
安定狭心症の症状
2005年のCochraneレビューは、患者1,378人を対象とした23件のランダム化試験を統合しました（Ciapponi et al., Cochrane 2005）。プラセボと比べて、トリメタジジンは次の効果を示しました。
- 週あたりの狭心症発作を平均1.44回減らした（95% CI 0.79–2.10回の減少）。
- ニトログリセリン錠の週あたりの使用を減らした。
- 1 mmのST低下（虚血を示す心電図の所見）が現れるまでの運動時間を延長した。
このレビューでは、死亡率、心血管イベント、生活の質に関するデータはほとんどみつからず、大規模な長期試験が必要だとされました。その後、Cochraneはこのレビューを撤回しました（Cochrane 2017）。
EMAが追加療法の適応の根拠としたのは、主にすでにベータ遮断薬を服用中の患者を対象とした三つの試験です（EMA Annex II）。
| 試験 | デザインとn | プラセボと比べた主な結果 |
|---|---|---|
| TRIMPOL-II | 426人。メトプロロールに60 mg/日を12週間追加 | 総運動時間+20.1 s、狭心症発現までの時間+33.9 s、狭心症発作が週あたり0.73回減少 |
| Sellier | 223人。アテノロールに35 mg MRを一日二回、8週間追加 | 1 mmのST低下までの時間+34.4 s（n=173のサブグループ）。総運動時間に差なし |
| VASCO | 1,962人。アテノロールに70 mg/日または140 mg/日を3か月間追加 | 全体では有益性なし。事後解析で、140 mg/日の症状のある患者でのみ改善 |
これらの改善は、トレッドミル試験での秒単位の差です。Sellierの試験で公表された主要な結果は、ST低下までの時間が44秒余分に延長したというものでした（p = 0.005）（Sellier and Broustet, Am J Cardiovasc Drugs 2003）。
ステント留置後の長期転帰：ATPCI
ATPCIは、EMAが求めた長期試験でした。直近30日以内に経皮的冠動脈インターベンション（PCI、ステントやバルーンによる処置）に成功した患者6,007人を、27か国の365施設でランダムに割り付けました。患者は標準治療に加えて、35 mg MRを一日二回、またはプラセボを服用しました（Ferrari et al., Lancet 2020）。
| 転帰（中央値47.5か月） | トリメタジジン（n=2,998） | プラセボ（n=3,009） |
|---|---|---|
| 主要複合評価項目：心臓死、心臓による入院、または追加の薬剤や血管造影を要する狭心症 | 23.3% | 23.7% |
| ハザード比 | 0.98（95% CI 0.88–1.09）；p = 0.73 | — |
| 重篤な治療下発現有害事象 | 40.9% | 41.1% |
個々の構成要素のいずれも、群間で差はありませんでした。著者らは、PCI後の定期的な長期使用は狭心症の再発や転帰に影響せず、この集団では重大な安全性の懸念はみられなかったと結論づけました。
心不全
トリメタジジンは、EUでは心不全に対して承認されていません。慢性心不全患者884人を対象とした16件の小規模なランダム化試験の2012年のメタ解析では、次のことが報告されました（Zhang et al., JACC 2012）。
| 転帰 | トリメタジジンの効果 |
|---|---|
| 心臓が原因の入院 | RR 0.43（p = 0.03） |
| 全死亡 | RR 0.47（有意ではない、p = 0.27） |
| 左室駆出率 | +6.46パーセントポイント |
| 総運動時間 | +63.75 s |
駆出率が保たれた心不全（HFpEF）では、患者25人を対象としたランダム化クロスオーバー試験で、運動時の充満圧、MRスペクトロスコピーで測定した心臓のエネルギー状態、6分間歩行距離のいずれにも影響はみられませんでした（van de Bovenkamp et al., ESC Heart Fail 2023）。
健康な人とアスリート
トリメタジジンが健康な人のパフォーマンスを向上させるという十分な証拠はありません。2023年の系統的レビューでは2,673件の文献をスクリーニングし、基準を満たした健康な人対象の試験は二つしかみつかりませんでした（Bezuglov et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2023）。レビューは、身体パフォーマンスや回復への有益性を示すデータはなく、使用には比較的よくみられる副作用が伴うと結論づけました。
そのうちの一つは、急速に高地へ移動した健康な若年成人39人を対象としたランダム化試験でした（Yang et al., Biomed Pharmacother 2019）。出発の14日前から20 mgを一日三回服用すると、プラセボと比べて高地での疲労が軽減し（p = 0.038）、乳酸が低下しました。これは高山病の研究であり、スポーツパフォーマンスの研究ではありません。
「持久力」に関する主張について。 トリメタジジンは、病んだ心臓における抗虚血作用になぞらえて、回復や持久力の補助薬として語られることがよくあります。その作用が示されたのは、冠動脈が詰まった患者においてです。健康なアスリートでパフォーマンスや回復が向上することを示した対照試験はありません。
副作用とリスク
パーキンソニズムなどの運動障害
これが主な安全性上の懸念であり、EMAがこの薬を制限した理由です。トリメタジジンは、パーキンソン症状（振戦、動作の緩慢、筋肉のこわばり）、歩行の不安定さ、レストレスレッグス症候群（むずむず脚症候群）を引き起こしたり悪化させたりすることがあります（EMA Annex III）。EUの添付文書には次のように記載されています。
- パーキンソン病、パーキンソン症状、振戦、レストレスレッグス症候群、および関連する運動障害では禁忌である。
- このような障害が現れた場合は、薬を完全に中止する。
- 中止後4か月以内に回復する患者がほとんどで、それ以降も症状が続く場合は神経内科医に相談する。
EMAは、自発報告にもとづく錐体外路症状の報告発生率を100,000人年あたり0.36と推定しました。また、一部の患者は部分的にしか回復しなかったことも指摘しました（EMA Annex II）。自発報告では発生数が過少になり、集団データはより大きな影響を示唆しています。
| 研究 | デザイン | 所見 |
|---|---|---|
| Kim et al., IJERPH 2020 | 韓国の診療報酬請求データ。使用者9,712人と、マッチさせた非使用者29,116人 | パーキンソニズムは1,000人年あたり9.34対6.71。調整ハザード比（HR）1.38（95% CI 1.26–1.51）。累積用量とともにリスクが上昇 |
| Masmoudi et al., Fundam Clin Pharmacol 2012 | フランスの症例集積、患者21人、平均年齢74歳 | 中止後に16人で症状が消失し、残り5人で改善 |
| Pintér et al., Parkinsonism Relat Disord 2019 | 新たにパーキンソニズムを発症した連続33人の使用者 | 中止後に11人で完全に消失。画像検査を受けた人のうち、症状が持続した例ではドパミントランスポーターのスキャンに異常があり、背景にパーキンソン病があることを示唆 |
その他の有害作用
EUの添付文書には、次のものが挙げられています（EMA Annex III）。
| 頻度 | 作用 |
|---|---|
| よくみられる | めまい、頭痛、腹痛、下痢、消化不良、吐き気、嘔吐、発疹、かゆみ、じんましん、脱力感 |
| まれ | 動悸、期外収縮、頻脈、立ち上がったときの血圧低下（転倒の可能性あり）、顔面紅潮 |
| 頻度不明 | 睡眠障害、便秘、急性汎発性発疹性膿疱症（重い皮膚反応）、血管性浮腫、無顆粒球症（白血球の著しい減少）、血小板減少、肝炎 |
転倒は、歩行の不安定さや血圧低下によって起こることがあり、とくに降圧薬を服用している人で起こりやすくなります。めまいや眠気は、運転に影響する可能性があります。
服用してはいけない人
EUの添付文書によれば、トリメタジジンは次の場合に禁忌です。
- パーキンソン病、または上記のその他の運動障害がある人
- 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス 30 mL/min未満）
- 薬に対する過敏症
中等度の腎機能障害では減量が必要で、75歳を超える人では注意が必要です。18歳未満には推奨されません。
法的位置づけとスポーツでの使用
トリメタジジンはEUでは処方薬であり、米国では一度も承認されたことがありません。
WADAがトリメタジジンを初めて禁止したのは2014年1月です（Sigmund et al., Drug Test Anal 2014）。この研究は、1999年から2013年にケルンのアンチ・ドーピング検査機関で検査された検体を振り返り、とくに持久系とパワー系の競技でよくみられ、年間最大39件の検出があったと報告しました。2026年の禁止表では、S4.4.4 代謝調節薬に掲載されており、S4.4.3にはメルドニウムがあります。競技会（時）・競技会外ともに禁止されており、非特定物質です（WADA 2026 Prohibited List）。
検査上の複雑な点が一つあります。禁止されていない薬であるロメリジンは、体内でトリメタジジンに代謝されます。そのため、検査機関は、検出されたものをトリメタジジンそのものによるとする前に、ロメリジンのマーカーを調べます（Okano et al., Drug Test Anal 2024）。
要点
- アナボリックではなく、代謝を改善する抗狭心症薬です。 脂肪酸酸化の最後の段階を阻害することで、心拍数や血圧を変えずに、心臓がより多くのブドウ糖を燃やすようにします。
- 承認されている用途は限られています。 2012年以降、EUでは、第一選択薬でコントロールできない安定狭心症への追加療法にのみ認められています。FDAに承認されたことはありません。
- 効果はわずかです。 患者の運動時間を数秒延ばし、狭心症発作を減らしますが、患者6,007人を対象としたATPCI試験では、ステント留置後の転帰を改善しませんでした。
- 運動障害が主なリスクです。 とくに高齢者では、可逆的なパーキンソニズムを起こすことがあります。あるコホートでは、使用者の調整リスクが38%高いことがわかりました。
- パフォーマンスへの有益性は証明されていません。 系統的レビューでは、健康な人のパフォーマンスや回復を高めるという証拠はみつかりませんでした。
- スポーツでは禁止されています。 WADAはS4.4.4 代謝調節薬に掲載しており、常に禁止されています。
出典
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- European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends restricting use of trimetazidine-containing medicines. Press release, June 22, 2012. EMA.
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