経口剤

ダナゾール

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ダナゾールは、エチステロン（17α-エチニルテストステロン）から誘導された経口合成ステロイドです。弱いアンドロゲン作用を持ち、同時に下垂体ホルモンであるLHおよびFSHを抑制します。FDA（米国食品医薬品局）は1976年にこの薬剤をDanocrineとして承認しました。現在も米国では、子宮内膜症および遺伝性血管性浮腫（HAE）の発作予防という二つの承認適応に対してジェネリックのカプセル剤が販売されています。

適応外使用では、免疫性血小板減少症、短いテロメアに起因する骨髄不全、および男性の乳房肥大（女性化乳房）において研究されています。「エストロゲン調整」薬に分類されることがありますが、ダナゾールはアロマターゼ阻害薬でもSERMでもありません。主に卵巣でのホルモン産生を抑えることでエストロゲンを低下させ、エストロゲン受容体には結合しません。

このページでは、添付文書（FDAラベル）、臨床試験、およびガイドラインが報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬剤の分類 合成ステロイド（エチステロン誘導体）；弱いアンドロゲンおよび抗ゴナドトロピン薬
製品名 / 承認 Danocrine（Sanofi）、NDA 017557、1976年承認、現在は販売中止；ジェネリックのカプセル剤が存続
投与経路 経口カプセル
規格 50 mg、100 mg、200 mg
表示用量 子宮内膜症：200–800 mg/日を2回に分割；HAE：200 mgを一日2〜3回、その後漸減
半減期（添付文書） 男性への400 mg単回投与後は9.7時間；200 mgの一日三回投与を6か月継続後は23.7時間
食事の影響 高脂肪食により曝露量が約3〜4倍に増加
エストロゲン受容体 結合しない
米国での位置づけ 処方箋医薬品；21 CFR 1308.13のスケジュールIII（Schedule III）アナボリックステロイドには指定されていない
WADAでの位置づけ 常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）

概要

添付文書では、ダナゾールは17α-pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]isoxazol-17-ol、化学式C₂₂H₂₇NO₂、分子量337.46 g/molと記載されています（FDA label、PubChem）。テストステロンとは二つの構造的特徴が異なります。

特徴 意味すること
A環に縮合したイソキサゾール環 テストステロンで3-ケト基がある位置に、窒素と酸素を含む小さな環が存在します。
17α-エチニル基 母化合物であるエチステロンから受け継がれた構造です。ダナゾールは経口で服用されます。

初期の記述では、ダナゾールは「選択的抗ゴナドトロピン薬」と呼ばれていました。しかし1981年の薬理学レビューでは、この薬には多くの独立した作用があるため、その呼称は誤りであると論じられました（Barbieri and Ryan, Am J Obstet Gynecol 1981）。ダナゾールには以下の作用があります。

  • 月経周期中期のLHおよびFSHサージを遮断する
  • アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびグルココルチコイド受容体に結合するが、エストロゲン受容体には結合しない
  • 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）およびコルチコステロイド結合グロブリンに結合する
  • ステロイドホルモン産生に関わる複数の酵素を阻害する
  • ホルモン活性を持つ代謝物を有する

SHBGおよび遊離テストステロンへの影響

ダナゾールは血中でテストステロンを運搬するタンパク質であるSHBGを低下させ、さらにSHBGからテストステロンを遊離させます。子宮内膜症の女性25名に50–600 mg/日を6か月間投与した研究では、SHBGの低下と遊離テストステロン比率の上昇は用量依存的でした（Forbes et al., Clin Endocrinol 1986）。遊離テストステロンは最初の週に二倍になり、その後は治療前より25–50%高い水準で推移しました。総テストステロンは低下しました。この遊離アンドロゲン作用は、ダナゾール自体の受容体活性が弱いにもかかわらず、アンドロゲン性の副作用を引き起こす理由の説明となります。

薬物動態

現行のジェネリック医薬品の添付文書によると、健康な男性15名に400 mgを単回投与した後の結果は以下の通りです（FDA label）。

パラメータ 平均値 ± SD
最高血中濃度（Cmax） 69.6 ± 29.9 ng/mL
最高血中濃度到達時間（Tmax） 2.47 ± 1.62 h
総曝露量（AUC） 601 ± 181 ng·h/mL
消失半減期 9.70 ± 3.29 h

添付文書からの主なポイントは以下の通りです。

  • 半減期は変動する。 男性への一回投与後は9.7時間でしたが、子宮内膜症の女性に200 mgの一日三回投与を6か月間行った後は23.7時間でした。一日二回投与では約6日後に定常状態に達します。
  • 吸収は用量に比例しない。 空腹時の女性では、用量を4倍にしても曝露量は1.6倍にしか増加しませんでした（食後投与では2.5倍）。
  • 食事の影響が大きい。 脂質を30 g超含む食事により、曝露量と最高血中濃度は約3〜4倍に上昇しました。通常の食事であっても、食後投与と空腹時投与の間には2〜2.5倍の差が残りました。
  • 代謝。 主な二つの尿中代謝物は2-ヒドロキシメチルダナゾールとエチステロンです。糞便中には少なくとも十種類の他の代謝物が現れます。

また、ダナゾールはテストステロン、アンドロステンジオン、およびDHEAの臨床検査値に干渉することがあり、TSHを変化させずに甲状腺ホルモン結合グロブリンおよび総T4を低下させます。

承認されている医療用途

現行の米国ジェネリック医薬品の添付文書には二つの適応が記載されています（FDA label）。

適応 表示用量
子宮内膜症（中等度〜重度、または不妊を伴うもの） 800 mg/日を2回に分割投与し、その後漸減；3〜6か月間、最長9か月間
子宮内膜症（軽度） 200–400 mg/日を2回に分割投与
遺伝性血管性浮腫（発作の予防） 200 mgを一日2〜3回、その後1〜3か月ごとに50%以下の幅で減量し最小有効量へ調整

子宮内膜症では、月経中または妊娠検査の陰性を確認した後に治療を開始します。排卵と月経は通常、中止後60–90日で再開します。

旧製品のDanocrineの添付文書には、100–400 mg/日での乳腺線維嚢胞症も記載されていました（Danocrine label, 2011）。その添付文書では、約50%の患者で一年以内に症状が再発する可能性があると指摘されていました。この適応は現行のジェネリック医薬品の添付文書には記載されていません。

研究でわかっていること

子宮内膜症

Cochraneレビューでは、五つのプラセボ対照ランダム化試験が確認されました（Selak et al., Cochrane 2007）。ダナゾールは単独または手術後の投与において、プラセボよりも子宮内膜症の疼痛を緩和し、腹腔鏡スコアを改善しました。その効果は投与中止から六か月後も持続していました。レビューアらは、アンドロゲン性の副作用がその使用を制限していると結論づけました。

遺伝性血管性浮腫

HAEはC1エステラーゼ阻害因子（C1-INH）の遺伝的欠損症であり、気道を含む部位に腫れの発作を引き起こします。ダナゾールはこの不足しているタンパク質を増加させます。

患者9名を対象とした二重盲検クロスオーバー試験の結果は以下の通りです（Gelfand et al., NEJM 1976）。

評価項目 プラセボ ダナゾール
発作で終了したコース数 47コース中44コース 46コース中1コース
C1エステラーゼ阻害因子濃度 — 3〜4倍に上昇
補体C4濃度 — 約15倍に上昇

生化学的な変化は1日目に始まり、1〜2週間以内にピークに達し、投与中止後は速やかに低下しました。

2か月〜30年間治療を受けたドイツおよびデンマークの患者118名を対象とした長期調査では、以下の結果が報告されました（Bork et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2008）。

  • 118名中111名の患者で効果が見られた
  • 54名（45.8%）が無症状となるか、年間の発作が最大1回以下となった
  • 発作頻度は治療前の16.2%に低下した
  • 118名中93名に有害作用が生じ、30名が投与を中止するに至った

報告された有害作用には、体重増加、男性化徴候、月経の変化、頭痛、抑うつ、および肝腺腫が含まれていました。2021年のWAO/EAACIガイドラインでは、有害作用、薬物相互作用、および禁忌を理由に、ダナゾールなどのアンドロゲン薬を長期予防の第二選択薬としてのみ推奨しています（Maurer et al., WAO J 2022）。同ガイドラインは、長期間にわたる200 mg/日超のダナゾール投与、思春期完了（Tanner段階V）前の小児への使用、およびすでに始まった発作の治療目的での使用を避けるよう勧告しています。

免疫性血小板減少症（適応外使用）

免疫性血小板減少症（ITP）では、抗体によって血小板が破壊されます。初期の症例集積研究では、全員がグルココルチコイドを使用中で、15名が脾臓摘出後であった患者22名が治療を受けました（Ahn et al., NEJM 1983）。十五名に効果が見られ、11名で正常な血小板数が持続し、寛解は2–13か月間続きました。

その後、ステロイド抵抗性または再発性のITPを有する成人93名を対象としたランダム化非盲検第2相試験では、ダナゾール200 mgの一日二回・16週間投与を、オールトランスレチノイン酸（ATRA）の併用あり・なしで比較しました（Feng et al., Lancet Haematol 2017）。

投与群 12か月時点での持続的奏効
ダナゾール単独 48名中12名（25%）
ダナゾール + ATRA 45名中28名（62%）

オッズ比は4.94（95% CI 2.03–12.02）でした。ダナゾール単独群の一名の患者にグレード3の肝障害が生じました。

テロメア疾患（適応外使用）

テロメア修復の遺伝的欠陥は、骨髄不全、肺線維症、および肝疾患を引き起こします。米国国立衛生研究所（NIH）の第1–2相試験では、患者27名にダナゾール800 mg/日が24か月間投与されました（Townsley et al., NEJM 2016）。薬剤の効果が認められたため、試験は早期に終了しました。

評価項目 結果
テロメア短縮の抑制（主要評価項目、ITT解析） 27名中12名（44%；95% CI 26–64）
24か月時点でのテロメア伸長 評価可能な12名中11名；平均+386塩基対（95% CI 178–593）
3か月時点での血球数改善 24名中19名（79%）
24か月時点での血球数改善 12名中10名（83%）

最も多く見られた有害事象は、肝酵素上昇（41%）、筋けいれん（33%）、浮腫（26%）、および脂質異常（26%）でした。これはプラセボ群を置かない単群試験でした。

女性化乳房（適応外使用）

男性の乳房肥大におけるダナゾールのエビデンスは、二つの小規模な研究に限られています。

  • ランダム化試験。 特発性女性化乳房の男性55名が、ダナゾール200 mgの一日二回投与またはプラセボを3か月間受けました（Jones et al., Ann R Coll Surg Engl 1990）。ダナゾールはプラセボよりも圧痛および測定された乳房サイズを改善しました。それでも手術が予定された割合は、プラセボ群の50%に対しダナゾール群では27%でした。有意な体重増加はダナゾール群でのみ生じました。
  • 後ろ向き比較研究。 香港の乳腺クリニックにおいて、完全消失が見られたのはダナゾール400 mg/日群で20名中8名（40%）であったのに対し、タモキシフェン20 mg/日群では23名中18名（78%）でした（Ting et al., Am Surg 2000）。再発はタモキシフェン群でのみ生じました（男性5名）。

いずれの研究も大規模または長期間のものではありませんでした。主な代替薬に関する背景については、タモキシフェンのページをご覧ください。

競技パフォーマンス

筋肉量、筋力、または持久力に対するダナゾールのヒト対照研究は確認されていません。添付文書には、ダナゾールが赤血球数を増加させ、可逆的な赤血球増加症（赤血球が過剰になる状態）を引き起こす可能性があると記載されていますが、これがパフォーマンス向上作用として研究されたことはありません。

副作用とリスク

現行の添付文書には枠囲み警告（boxed warning）はありませんが、警告欄の内容は重大です（FDA label）。

妊娠

ダナゾールは妊婦には禁忌です。胎内での曝露により、陰核肥大、陰唇癒合、性器判別困難など、女児胎児の男性化が引き起こされています。添付文書では、投与開始前の高感度妊娠検査と、治療中の非ホルモン性避妊法の実施が推奨されています。

血栓および脳卒中

添付文書では、矢状静脈洞血栓症（脳の太い静脈に生じる血栓）や、生命を脅かす、あるいは致死的な脳卒中を含む血栓性事象が報告されています。活動性または既往の血栓塞栓性疾患は禁忌です。少なくとも2年間ダナゾールを服用しているHAE患者17名では、背景を一致させた対照群よりも凝固活性化マーカーが高値を示しました（プロトロンビンフラグメント：286 vs 164 pmol/L、p = 0.002）（Birjmohun et al., Clin Ther 2008）。

肝臓

ダナゾールは複数の種類の肝障害と関連しています。

  • 肝酵素の上昇および黄疸：400 mg/日以上で報告されており、通常は可逆的です。
  • 肝紫斑病（ペリオーシス）（血液で満たされた嚢胞）および良性肝腺腫：長期使用に伴って生じます。いずれも腹腔内に出血するまで無症状のまま経過することがあります。
  • まれな重篤な障害：胆汁うっ滞性黄疸、肝不全、および長期使用後の悪性肝腫瘍。

症例報告では、HAEのためにダナゾールを服用していた人に生じた肝細胞癌が記述されており、その中には肝硬変のない肝臓に発生した例も含まれています（Berkel et al., Neth J Med 2014）。一方で、低用量ダナゾールを服用中のHAE患者46名と非服用患者46名を比較した5年間の追跡調査では、肝機能検査に臨床的に意味のある差は見られず、超音波検査でも腫瘍は認められませんでした（Farkas et al., Eur J Clin Pharmacol 2010）。用量と投与期間が重要と考えられており、添付文書では定期的な肝機能検査が求められています。

頭蓋内圧亢進

ダナゾールは良性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）、すなわち脳周囲の圧力が上昇する状態と関連づけられています。初期徴候には頭痛、悪心、嘔吐、視覚障害、および視神経乳頭浮腫が含まれます。添付文書では、これらが現れた場合は服用を中止するよう記載されています。

脂質

添付文書では、HDL（「善玉」コレステロール）が低下し、LDLが時に著しく上昇する可能性があると警告しています。健康な男性15名を対象としたランダム化クロスオーバー試験では、200 mg/日を4週間投与した結果、HDLが23%、アポリポタンパクA-Iが21%低下しました（Birjmohun et al., Clin Ther 2008）。同じ論文において、約170 mg/日を長期服用しているHAE患者では、HDLや頸動脈壁厚に関して対照群との差は見られませんでした。

アンドロゲン作用およびその他の作用

添付文書より：

  • アンドロゲン作用： 体重増加、ざ瘡（にきび）、脂性肌、軽度の多毛症、脱毛、および声の変化。声の低音化は服用中止後も持続することがあります。陰核肥大はまれです。
  • 低エストロゲン作用： ほてり、発汗、腟乾燥、および乳房サイズの縮小。
  • 月経関連： 不正出血（スポッティング）、月経周期不順、および無月経；服用中止後の長期にわたる無月経もまれに報告されています。
  • 男性： 精子産生の軽度の低下；長期使用により精液量、精子数、および精子運動率が影響を受ける可能性があります。
  • 代謝系： インスリン抵抗性、体液貯留、および血圧上昇。

相互作用

添付文書には以下の相互作用が記載されています。

薬剤 ダナゾールとの併用による影響
ワルファリン プロトロンビン時間の延長
カルバマゼピン カルバマゼピン血中濃度の上昇
シクロスポリン、タクロリムス 血中濃度の上昇および腎毒性の増強
シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスク上昇
インスリンおよび他の糖尿病治療薬 インスリン抵抗性；インスリン必要量の増加
ビタミンD誘導体（副甲状腺機能低下症） カルシウム上昇作用の増強

服用すべきでない人

添付文書に記載された禁忌：

  • 妊娠中または授乳中
  • 原因不明の異常性器出血
  • 肝機能、腎機能、または心機能の著しい障害
  • ポルフィリン症
  • アンドロゲン依存性腫瘍
  • 活動性または既往の血栓症もしくは血栓塞栓性疾患
  • ダナゾールに対する過敏症

法的位置づけと医療目的以外の使用

米国において、ダナゾールは処方箋医薬品です。DEA（米国麻薬取締局）のスケジュールIIIリストに挙げられているアナボリックステロイドには含まれていません（21 CFR 1308.13）。先発品のDanocrineは販売中止と記載されていますが、複数の製造業者によるジェネリックのカプセル剤が引き続き承認されています（Drugs@FDA, NDA 017557）。

スポーツにおいては、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）がクラスS1.1のアナボリック・アンドロゲン性ステロイドの中にダナゾールを挙げています。競技会時および競技会外を問わず、常時禁止されています（WADA 2026 Prohibited List）。

要点

  • 多彩な作用を持つ弱いアンドロゲン。 ダナゾールはLHとFSHを抑制し、卵巣でのホルモン産生を遮断し、アンドロゲン受容体およびプロゲステロン受容体に結合し、SHBGを低下させることで遊離テストステロンを増加させます。
  • 一般的な意味でのエストロゲン遮断薬ではない。 エストロゲン受容体には結合せず、アロマターゼ阻害薬でもありません。主に卵巣を抑制することでエストロゲンを低下させます。
  • 現在も二つの承認適応がある。 子宮内膜症（最大800 mg/日）およびHAEの発作予防（200 mgを一日2〜3回から開始）です。現在のガイドラインではHAEに対しては第二選択薬と位置づけられています。
  • 注目される適応外使用のデータ。 小規模な試験において、ITPやテロメア関連の骨髄不全に対する有効性が示されています。女性化乳房におけるエビデンスは、小規模なランダム化比較試験（RCT）一件と後ろ向き研究一件に限られています。
  • 重大なリスク。 妊婦には禁忌であり、血栓および脳卒中、肝腫瘍および肝紫斑病、頭蓋内圧亢進、ならびにHDL低下に関する警告があります。
  • スポーツでは禁止。 WADAはアナボリックステロイドとして常時禁止しています。

出典

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